Infection par les virus des hépatites B, (Delta), C

L3 - Université Paris 7

Dr Felix Agbalika

1- Généralités Hépatites = lésions inflammatoires du foie

de causes multiples

Infectieuses Médicamenteuses Auto-immunes

Les hépatites aigües infectieuses virales sont fréquentes,souvent asymptomatiquesLes atteintes hépatiques sont liées à :

• action cytopathique directe de l’agent causal ( virus )• action immunitaire contre les cellules hépatiques, le plus souvent

2- Tableau clinico-biologique ,s’il existe, associe

Ictère fébrile, prurigineux Sensation de fatigue, dimunition de l’appétit Décoloration des selles Brunissement des urines Douleurs abdominales Augmentation +/- importante des transaminases, témoignant de la cytolyse

et de l’altération du fonctionnement hépatique

3- Quels sont les virus capables d’entraîner des lésions hépatiques ?

hCMV, EBV, HSV1, HSV2, Virus de la fièvre jaune , Mais principalement les 5 virus des hépatites A, B, C ,D (delta) et E.

Ces 5 virus dits des hépatites ont véritablement un tropisme hépatique quasi-exclusif, bien qu’ils appartiennent à des familles bien différentes et qu’ils s’individualisent par leur mode de transmission, leur évolution et l’existence ou non d’un vaccin.

4- Ces virus s’attaquent au foie qui est l’un des organes les plus volumineux et l’un des plus importants du corps humain.

Cet organe joue un rôle essentiel dans l’organisme

Groupe Transmission Génome Chronicité Vaccin

VHA Picornavirus Orale ARN-sb - +VHB Hepadnavirus Sang ADN-dbp + +VHC Flavivirus Sang ARN-sb ++ -VHD Viroïde Sang ARN-sb + -VHE Calicivirus? Orale ARN-sb - -VHG Flavivirus Sang ARN-sb ? -

A quels groupes appartiennent les virus dits des hépatites

VIRUS de L’HEPATITE B (VHB ou HBV)

1- Infection à VHB = Infection à 4 risques+++

Hépatite fulminante Hépatite chronique active Cirrhose Hépatocarcinome

- Hépatite B : la plus fréquente cause de maladies hépatiques et du cancer du foie- Hépatite B : 100 fois plus contagieux que le VIH :In British Liver Trust Hepatitis, 2008- Hépatite B : 10ème cause de mortalité dans le monde : In J. Viral hepatitis 2004, 11 : 97-107- Hépatite B : Mortalité > 10^6 personnes/an dans le monde

Hépatite virale B : Problème de santé publique mondiale majeur

Prévalence de l’AgHBs≥ 8% (Forte) = 2-7% (Moyenne)

< 2% (Faible)

2 milliards2 milliards personnes infectées ; 360 millions360 millions porteurs chroniques520.000520.000 morts par an

Hépatites FulminantesHépatites Fulminantes (50.000)(50.000)

Cirrhose et Carcinome Hépato-CellulaireCirrhose et Carcinome Hépato-Cellulaire (470.000)(470.000)

• Prévalence variable selon les régions– Zones de forte prévalence

• > 50% de la population infectée, • > 8% de porteurs chroniques de l’Ag HBs• Asie du sud-est, Chine, Afrique subsaharienne• Transmission néonatale

– Zones de faible prévalence• 0,1-0,5% de porteurs chroniques• Europe de l’Ouest, Amérique du Nord, Australie• Transmission à l’âge adulte (sexuelle ou

parentérale)

– Zones de moyenne prévalence• 2-7% de porteurs chroniques• Bassin méditerranéen, Moyen-Orient, Amérique

du Sud, Europe de l’Est

Hépatite virale B : Un virus ubiquitaire

Hépatite virale B : Et la France?

• Enquête de prévalence 2004 (InVs/CNAM)

– Données provenant de 14 416 personnes (18-80 ans)

– Prévalence de l’Ag HBs: 0,65% (IC95 0,45-0,93), soit 280 000 personnes

Hépatite virale B : Modes de transmission (1)

Transmission parentérale108-1010 virions/ml de sérumForte contagiositéPopulations exposées: toxicomanes intra-

veineux, patients transfusés avant 1991, personnel médical et paramédical (personnel d’hémodialyse ou LAM)

Transmission sexuelle et salivairePrésent dans le sperme et les sécrétions

cervico- vaginales(Patients présentant des partenaires

multiples)

Transmission mère-enfantRisque très élevé de chronicité (80-90%)Fonction du niveau de réplication viraleDépistage obligatoire en France (6ème mois)Une prévention possible: la séro-vaccination du nouveau-né (efficacité > 90%) Pas de contre-indication à l’allaitement

Transmission intra-familialeContact étroit, salive… Virus relativement stable dans environnement

Hépatite virale B : Modes de transmission (2)

Surtout dans les pays en développement

Hépatite virale B : Transmission verticale : particularités

• Taux de transmission varie avec le statut sérologique de la mère– AgHbs+, AgHbe+, ADN+ = 95 à 100%– AgHbs+, Anticorps antiHbe+, ADN- = 10 à

20%

• Risque d'évolution chronique de l'enfant variable en fonction de l'âge d'infection

• PREVENTION +++ : urgence néonataleglobulines dans les 72 heures

Vaccination 1°dose

Virus à ADN de 3,2Kb partiellement double brin (brin + court)

4 ORF Chevauchantes Enveloppe AgHBc, AgHBe Polymérase, HBX

(Transactivateur oncogène cellulaire)

Rétro Transcription: RT

Organisation génomique du VHB

CapsideCapside (C)(C) sAgHBssAgHBs (S)(S)

MAgHBsMAgHBs (S+préS2)(S+préS2)

LAgHBsLAgHBs

(S+préS2+préS1)(S+préS2+préS1)

ADN ADN

PolymérasePolymérase (P)(P)

Morphologie du VHB

sAgHBs (S)sAgHBs (S)MAgHBs MAgHBs (S+préS2)(S+préS2)LAgHBsLAgHBs

(S+préS2+préS1)(S+préS2+préS1)

« AgHBs » : permet l’attachement à la

cellule cible

Les protéines d’enveloppe ou de surface

COOHCOOHAdapté de Torresi J., 2005

sG145RsG145R

sP120TsP120T

sD144H/sD144H/A/EA/E

131377 1414

99107107

9999

NH2NH2

S - SS - S

S - SS - S S - SS - S

S-SS-S

S-SS-S

1313881313

99

141477

Déterminant « a »

Ac. Anti-HBs

Ac. Anti-HBs

L’AgHBs situé à la surface du virus

induit la synthèse d’anticorps anti-HBs

neutralisants et protecteursprotecteurs

Rôle de la capside ou d’enveloppe

Protège le génome codant

aussi

AgHBc, non retrouvé dans sérum des

patients

Cible de la réponse immunitaire +++ Cytotoxique +++; anticorps anti-HbsCytotoxique +++; anticorps anti-Hbs NB:anti-HBc sont la trace sérologique

systématique de l’infection par le VHB

Promoteur basal du Core

Précore Core

1814 1901

AgHBc (22 kDA)AgHBc (22 kDA)

Peptide SignalPeptide Signal

Protéine Pré C (25 kDA)

AgHBe (18 kDA)AgHBe (18 kDA)

La prot.du core: système HBe / HBc

A1762T / G1764A G1896A

Délétion 1764 / 1771 expression AgHBeexpression AgHBe

S. Brichler, 2007

Mutations pré-Mutations pré-corecore

• AgHBeAgHBe : – Marqueur de la Réplication du virus sauvage– Tolérance Immunologique (infection materno-

fœtale)

• La Séroconversion Ac anti-HBeAc anti-HBe– Est le résultat de l’élimination immune– Premier verrou immunologique qui clôt la

réplication active du VHB sauvageVHB sauvage

Bon pronostic +++Bon pronostic +++

Le système HBe / HBc : suite

Morphologie du VHB

1 10 1000

101099 – 10 – 1011 11 particules/ml de particules/ml de sangsang

Particule de Dane (42nm) : virus complet infectieux

Sphérule ou tubule (22nm) : excès AgHBs

Proportion:

Cycle de réplication du VHB : Existence d’une phase de transcription inverse

Contage

Guérison

90-95%90-95%

Infection chronique

Portage sain

30%30%

5-10%5-10%

70%70%Hépatite chronique

Cirrhose

20%20%

CHC

20% (3-5%/an)20% (3-5%/an)

Hépatite aiguë

Ag HBs-Ag HBs-AntiHBs+ & HBc+AntiHBs+ & HBc+

Ag HBs+Ag HBs+

Incubation : 6 sem à 6 mois 70% asymptomatique70% asymptomatique30% symptomatique30% symptomatique1% fulminante 1% fulminante THTH

Hépatite virale B : Histoire naturelle de la maladie

Physiopathologie de l’hépatite B

• Virus à tropisme hépatocytaire mais peu cytotoxique

• Intensité du conflit virus-réponse immunitaire détermine la gravité de l'infection et le polymorphisme de l'hépatite B– lymphocytes T : destruction des cellules infectées– lymphocytes B : production Ac neutralisant les virus

circulant

• Risque d’infection chronique dépend de l’état du système immunitaire (et de l’âge)

90% en cas d’infection périnatale 20-30% dans l’enfance 1% à l’âge adulte

Différentes phases Immunotolérance

2-4 semaines chez l’adulte, plusieurs décennies si contamination néonatale Charge virale très élevée Transaminases normales, histologie normale ou activité minime

Réponse immunologique Période d’hépatite symptomatique Baisse de la charge virale Cytolyse et activité Plusieurs (dizaines) années en cas d’hépatite chronique

Phase de portage inactif Baisse importante de la charge virale Transaminases normales, pas d’activité histologique

Phase de réactivation Charge à nouveau élevée Cytolyse et activité histologique Favorisée par l’immunodépression

Physiopathologie de l’hépatite B

Hépatite virale B : Hépatite aiguë

• Très polymorphe• Incubation 4-10 semaines• Asymptomatique dans 90% des cas (+++)• Forme symptomatique

– Phase pré-ictérique (1 semaine)– Phase ictérique– Biologie

• Cytolyse hépatique• TP (+++)• Sérologie• Virémie très importante (109-1010 virions/ml)

Hépatite virale B : Hépatite fulminante

• Hépatite fulminante (1%)– Le VHB: 70% des cas d’hépatite fulminante

d’origine virale dans le monde– Forme commune initialement– Signes évocateurs

• Encéphalopathie, coma • TP < 30%

– Syndrome hémorragique, hypoglycémie– Décès dans 80% des cas– Transplantation (+++)

• Portage de l’Ag HBs > 6 mois– 5% chez l’immunocompétent adulte– 50% chez l’immunodéprimé

• Portage asymptomatique– 30% des porteurs chroniques– Transaminases normales– Réplication virale faible– Histologie normale ou sub-normale– Evolution

• Disparition de l’Ag HBs (3% par an)• Risque de réactivation (ex: facteur

d’immunosuppression)

Hépatite virale B : Hépatite chronique (1)

• Hépatite chronique– Peu symptomatique– Différentes phases

• Réplication virale +/- importante• Activité biologique et histologique variable

– Lésions histologiques • Evaluation

– PBH– Marqueurs non invasifs (sanguins, élastométrie)

• Nécrose, infiltrat inflammatoire, fibrose

• Cirrhose (survenue 20 à 30 ans après le contage)

Hépatite virale B : Hépatite chronique (2)

Hépatite virale B : Cancer primitif du foie

• Nombreux facteurs prédictifs d’évolution :– Age lors de la contamination– Sexe masculin – Intensité de la réplication virale– Co-infections virales (VIH, VHD, VHC)– Alcool– Diabète et obésité– Tabac– Infections par certains génotypes de VHB– …

Hépatite virale B : Diagnostic indirect

Réaction immunologique de l’organisme Réaction immunologique de l’organisme

++++++

Ac anti-HBc IgManti-HBc IgM : infection aiguë (+/- réplication) Ac anti-HBc Totauxanti-HBc Totaux (IgG) : marqueur le plus fidèle

de l’infection +++ Ac anti-HBeanti-HBe : premier verrou immunologique Ac anti-HBsanti-HBs : marqueur de résolution et de

protection

Hépatite virale B : Diagnostic direct

– Détection de Détection de protéines viralesprotéines virales (ELISA +++ )(ELISA +++ )

• AgHBsAgHBs :: marqueur de l’infection VHB marqueur de l’infection VHB

• AgHBeAgHBe : marqueur de la réplication du : marqueur de la réplication du virus virus

sauvagesauvage

– Détection du Détection du génomegénome viralviral +++ +++ (PCR, TMA, (PCR, TMA,

hybridation)hybridation)

marqueur de réplication des marqueur de réplication des virus sauvages et virus sauvages et

mutésmutés

Mise en évidence du virus ou ses Mise en évidence du virus ou ses

constituants constituants

101066

101099

ADN VHBADN VHBSeuil de

détection

Anti-HBsAnti-HBs

AgHBsAgHBs

Anti-HBc IgMAnti-HBc IgM

Anti-HBc TotauxAnti-HBc Totaux

AgHBeAgHBe

Con

cen

trati

on

Rela

tive

Durée d’infection (mois)1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 10

Anti-HBeAnti-HBe

Hépatite virale B : Histoire naturelle de l’infection résolue

Hépatite virale B : Histoire naturelle de l’infection résolue

Seuil de détection

Anti-HBeAnti-HBe

AgHBsAgHBs Anti-HBc Anti-HBc IgMIgM

Anti-HBc TotauxAnti-HBc Totaux

AgHBeAgHBe

Con

cen

trati

on

Rela

tive

Durée d’infection (Années)

1 2 3 4 5 6 7 (Mois) Années1 2 3 4 5 6 7 (Mois) Années

Anti-HBsAnti-HBs

Hépatite virale B : Les Anticorps anti-HBc « isolés »

Infection Chronique A Mutants Ag HBs VHB :

Infection Occulte (rare)

(PCR Ultra sensible +++)

Immunité Ancienne Perte des Anti-HBs

Fenêtre Sérologique Après Disparition AgHBs Avant Apparition anti-HBs

Seuil de détection

Anti-HBeAnti-HBe

AgHBsAgHBs

Anti-H

Bc Ig

M

Anti-H

Bc Ig

M

Anti-HBc TotauxAnti-HBc Totaux

AgHBeAgHBe

Conce

ntr

ati

on R

ela

tive

Durée d’exposition (Années)

1 2 3 4 5 6 7 (Mois) 1 2 3 4 5 6 7 (Mois) AnnéesAnnées

Anti-HBsAnti-HBs

Hépatite virale B : Algorithme diagnostic (1)

AgHBsAgHBs Ac anti HBc (IgG)Ac anti HBc (IgG)

D’emblée 22 marqueursmarqueurs (techniques ELISA)

Neg

Neg

NégatifNégatifAbsence de marqueur d’infectionAbsence de marqueur d’infection

par le VHBpar le VHB

Hépatite virale B : Algorithme diagnostic (2)

AgHBsAgHBs Ac anti HBc (IgG)Ac anti HBc (IgG)

Neg PoPoss

Ac anti Ac anti HBsHBs

Pos > 10 mUI/mlPos > 10 mUI/mlInfection RésolueInfection Résolue

Immunité Immunité assuréeassurée

NégatifNégatifAc HBc IsoléAc HBc Isolé

Hépatite virale B : Algorithme diagnostic (3)

AgHBs etAgHBs etAc anti HBc (IgG) :Ac anti HBc (IgG) : PosPos

HBV DNA HBV DNA > 2 > 2 10 1055 UI/ml UI/ml

IgM anti HBc IgM anti HBc AgHBeAgHBe / anti-HBe / anti-HBe

PosPosHépatite AiguHépatite Aiguëë

NegNegHépatite ChroniqueHépatite Chronique

NegPosPos

Virus sauvageVirus sauvage

Charge Virale VHB ++Charge Virale VHB ++++

Hépatite virale B : Algorithme diagnostic (4)

AgHBs etAgHBs etAc anti HBc (IgG) :Ac anti HBc (IgG) : PosPos

AgHBe / AgHBe / anti-HBeanti-HBe

Neg PosPos

Charge Virale VHB ++Charge Virale VHB ++++

HBV DNA HBV DNA

≤ ≤ 2 2 10 1022 UI/ml UI/ml

« Portage inactif »« Portage inactif »

HBV DNA HBV DNA

> 2 > 2 10 1044 UI/ml* UI/ml*

«« Mutant Pré C Mutant Pré C »»

• Incapacité à sécréter l’AgHBe du fait d’une mutation dans la région pré-C

• 40 à 80% des hépatites chroniques dans le Bassin Méditerranéen sont dûes à des virus mutants pré-C

• Le mode de transmission est similaire à celui de la souche sauvage (sexuelle, toxicomanie, TMF…)

• Fréquence plus élevée des hépatites aiguës sévères et fulminantes ???

• France : apparition après plusieurs années d’évolution d’une hépatite B chronique par accumulation de mutations aléatoires

• Attention : profil sérologique particulier sans AgHbe

Hépatite virale B :Mutants pré-core du VHB

Hépatite virale B :Résumé des Différents Tableaux cliniques

Porteur Inactif1. AgHBs > 6 mois

2. AgHBe (-) et Ac anti HBe (+)

3. HBV DNA < 2.102/3 UI/ml

4. ALAT / ASAT normales

5. Anapath : signes modérés < F2

Hépatite Chronique(Virus sauvage)

1. AgHBs > 6 mois

2. AgHBe (+) et Ac anti HBe (-)

3. HBV DNA > 2.105 UI/ml

4. ALAT / ASAT ou Nale

5. Anapath : > F2 ou <F2

Hépatite Résolue1. ATCD hépatite aiguë ou

Chronique

2. AgHBs Négatif

3. Présence AcHBc et AcHBs 10U/L

4. HBV DNA indétectable (PCR us ?)

5. ALAT / ASAT normalesHépatite Chronique

1. AgHBs > 6 mois

2.AgHBe (-) et Ac anti HBe (+)

3.HBV DNA 2.104 copies/ml

4. ALAT / ASAT ou Nale

5. Anapath : > F2

(Mutant pré C-C)

Ag HBs Anti-HBs IgM HBcAnti- HBc

AgHBe

Anti-HBe ADN-VHB

Aiguë + + + +/- +/- +

Guérie + + - +/-

Vaccination

+ (>10UI/L)

Chronique

+6 mois

+

Active + + + - ++

Inactive + + - +Indétect.

ou faible

Mutant pré-core + + - + ++

Hépatite virale B :Profils et marqueurs clés de l’infection

Hépatite virale B :Les différentes techniques de quantification ADN

Cop

ies/m

L

10

102

103

104

105

106

107

108

109

1010

TMATMADigene IIDigene IIStd uSStd uS

bDNAbDNA1.0 3.01.0 3.0

Hybridation Hybridation MoléculaireMoléculaire

HBV HBV CobasCobas PCRPCR

Temps Temps réelréel

AffigeneAffigene

Amplification Amplification GénomiqueGénomique

TMATMA

Copies Digene Copies bDNA s Copies TMA Copies PCR

D’où : Unités Internationales /ml (UI/ml) ou log(UI/ml)

Hépatite virale B :Indications de la quantification ADN

• Distinction entre porteurs inactifs d'Ag HBs et porteurs chroniques

• Détermination des patients porteurs chroniques candidats à un traitement antiviral

• Détection des virus mutants pré-C : Ag HBe négatif

• Réactivation du VHB en particulier chez les immuno-déprimés

• Marqueur d’efficacité thérapeutique

• Dépistage, détection précoce de l’infection

Hépatite virale B :Variabilité naturelle

2. Erreurs de la polymérase au cours de la réplicationTaux d’erreurs : 10-5 par nucléotide copié

(Pas de correction possible : pas d’activité 3’-5’ exonucléase correctrice)

1. Production virale > 109 virions / jour

Accumulation des mutations sur le génomeAccumulation des mutations sur le génome

Compétition entre populations viralesCompétition entre populations virales

Sélection de nouveaux ‘variants’Sélection de nouveaux ‘variants’

(VIH : 10(VIH : 10-3-3))

3. Pression Immunitaire et des

traitements

World J Gastroenterol 2007 January 7; 13(1): 14-21

AA1 1

DD33

DD4 4

FF22

FF44

D/E

J. Virol..2008; 82: 5657-5663

I ?I ?

Hépatite virale B :Variabilité naturelle et Épidémiologie moléculaire

Hépatite virale B :Traitements

• ImmunomodulateursImmunomodulateurs– InterféronInterféron (recombinant; pégylé)

– Thymosin 1

– Vaccins Thérapeutiques

• Agents antiviraux (Analogues nucléos(t)ides)– LamivudineLamivudine– Adéfovir dipivoxyl Adéfovir dipivoxyl – EntécavirEntécavir– TénofovirTénofovir– Telbivudine*Telbivudine*– Emtricitabine– Famciclovir– Autres …

• CombinaisonsCombinaisons

MutantsMutants

rtV84MrtS85A

rtA181T/VrtA181T/V rtN236TrtN236T rtV214ArtQ215S

Résistance Résistance ADVADV(Adéfovir)(Adéfovir)

rtI169TrtT184G

rtS202I rtM250VrtM250VRésistance Résistance ETVETV (+LMVr) (+LMVr)(Entécavir)(Entécavir)

rtL80V/I rtL180MrtL180MrtA181VrtA181VrtT128NrtV173L

rtM204V/I/SrtM204V/I/SRésistance LMV(Lamivudine)

Protéine Terminale Espaceur

PolyméraseTranscriptase Inverse RNase H

1 183 349 692 845 aa

I(G) II(F) A B C D E

(rt1) (rt344)

rtA194TrtA194T ?Résistance Résistance TDFTDF

Hépatite virale B :Mutants de la polymerase

1 log1 log

1. Mutation(s)

2. Rebond virologique

3. Rebond biochimique

4. 4. Aggravation des lésions Aggravation des lésions hépatiqueshépatiques

NadirNadir

Pression Immunitaire /MédicamentsPression Immunitaire /Médicaments

Temps

ADN ADN VHB logVHB log

UI/ml ALAALATT

Hépatite virale B :Dynamique de sélection des mutants de résistance

AnnéeAnnéess

AnaloguesAnalogues

Nucléos(t)idesNucléos(t)ides

1122

3344

55

Hépatite virale B :Dynamique d’apparition des Mutants

Hépatite virale B :Prévention de l’hépatite B

• Transfusion et donneurs d’organes : recherche Ac anti-HBc et Ag HBs

• Mesures prophylactiques– hygiène : porteurs chroniques– éducation personnels de santé (hémodialyse....)

– VACCINATION / VACCINATION / VACCINATION

• Vaccins obtenus par génie génétique (Ag HBs)• Protection efficace • 4-10% de non répondeurs

– Age > 40 ans– Immunodépression, alcool

• Schéma: 0-1-6 mois– Dès l’âge de 2 mois et avant 13 ans (en privilégiant la vaccination

des nourrissons)– Profession de santé (+++)

• Considérés comme immunisés– Vaccination contre VHB menée à terme (attestation

médicale, carnet de santé) selon le schéma recommandé

– Anticorps anti-HBs > 100 mUI/mL– Anticorps anti-HBs entre 10 et 100 avec absence

d’AgHBs• Dans les autres cas (sous réserve d’un Ag HBs

négatif) – Vaccination faite ou reprise jusqu’à détection des Ac

anti-HBs (6 injections maximum)

• En l’absence de réponse à la vaccination, postulants ou professionnels admis ou maintenus sans limitation d’activité mais surveillance annuelle des marqueurs sériques

Hépatite virale B :Prévention de l’hépatite B (2)

Hépatite virale Delta :Un virus satellite du VHB

42 nm 22 nm 37 nm

Virus de l'hépatite B Particules vides Virus de l'hépatite D

Ag HBs

Ag HBc Ag HD

S (p24) L (p27)

polyméraseADN

ARN

Structure :• virus défectif, incapable de se répliquer de

manière autonome• nécessité d'un virus "helper" : HBV• virus à ARN monocaténaire• utilise comme enveloppe la protéine Ag HBs du

virus HBV (permet la transmission de cellule à cellule et de sujet à sujet)

• réplication autonome

• épidémiologie et mode de contamination se superposent

• porteurs d ’Ag HBs infectés par HDV : 5%

Hépatite virale Delta :Caractéristiques

Hépatite virale Delta :Quand la rechercher?

En pratique : • recherche des marqueurs Delta chez tout

porteur d'AgHBsEt• hépatite aiguë chez porteur chronique

AgHBs• hépatite aiguë sévère survenant chez un

sujet à risque (toxicomane, personne venant de zone d'endémie)

MARQUEURS VIRAUX

Ag Delta

IgM Anti -HD

( Temps )

CIRRHOSE

CANCER DU FOIE

HEPATITE AIGUE HEPATITE CHRONIQUE

ARN Delta Traitement

IgG Anti -HD

Diagnostic Hépatite virale Delta :

Hépatite virale Delta :Prévention

L’Ag HBs étant le constituant majeure de l’enveloppe du VHD, la vaccination contre l’hépatite B protège également de l’hépatite

delta.

Hépatite virale C : Historique

• En 1974, la sérologie HAV et HBV a permis de montrer que 90% des hépatites post-transfusionnelles étaient nonA / nonB

• En 1989, le VHC est le premier virus découvert par des techniques de biologie moléculaire sans que la particule virale soit vue en microscopie électronique et en l ’absence de système de culture cellulaire (Choo et al.).

• En 1990, le premier test de dépistage sérologique est mis sur le marché.

Hépatite virale C : Taxonomie

Flavivirus Pestivirus Hepacivirus

VFJ (Fièvre jaune)

VEJ(Encéphalite japonaise)

BVDV(Bovine Viral

Diarrhoea Virus )

VHC

FLAVIVIRIDAE

ENVELOPPEENVELOPPE

GLYCOPROTEINES GLYCOPROTEINES D’ENVELOPPED’ENVELOPPE

E1 / E2E1 / E2

NUCLEOCAPSIDENUCLEOCAPSIDE

ARN viralARN viral

Hépatite virale C : Structure

Diamètre de la particule : 55 à 65 nm

Protéines structurales

Protéines non-structurales

Région non codante

Région non codante

Hépatite virale C : Organisation génomique

• ARN monocaténaire polarité positive ~ 9OOO nucléotides• Un seul cadre de lecture

Hépatite virale C : Epidémiologie

Distribution mondiale, endémique (150 à 200 millions individus dans le

monde)– 3 zones de prévalence :

• zone de faible prévalence (<0,5%)– pays scandinaves, Canada, Suisse

• zone de prévalence intermédiaire (1%)– USA, Europe de l'Ouest

• zone de forte prévalence (>2% jusqu’à 10%)– Asie, Afrique, Amérique du Sud, Europe de l'Est

– Prévalence en France : 1,2 à 1,3% (500 000 à 600 000 personnes infectées)

dont 80% sont virémiques et la moitié ne connaissent pas leur statut sérologique

30% chez les co-infectés VIH

Hépatite virale C : Epidémiologie : situation en 2008

Hépatite virale C : Epidémiologie : situation en France

Données InVS, 2006

• Production de 1010 particules virales par jour• Erreurs de la NS5B réplicase, pas d’activité auto-

réparatrice• Pression de sélection de mutants par la réponse

immunitaire de l’hôte – présence de quasi-espèces échappant à la réponse

immune

• Classification génotypique • 6 génotypes (1, 2, 3...), nombreux sous-types (a, b...)• existence de génotypes différents en fonction des pays et des

groupes à risque

• Importance du génotype pour la réponse au traitement

Hépatite virale C : Variabilité génétique et classification

Classification des souches selon le degré d’homologie

de leur séquence nucléotidique

% de similarité sur le génome complet

Génotype (1 à 6) 70 %

Sous-type (a, b…) 85 %

3

3e

3c

3d

3a

10a

3f 3b

4 5

5a

4d

4f4h

4g

4e

4c4a

6

9b9a

6a 6b7c

7b 7d

7a

11a

6n

ab

fd

ce

g

8a

8b

9c

6m

nm

lk

j

ih

1

1a

1c

1c1b

2a2d

2e2f 2c 2b

2

3

3e

3c

3d

3a

10a

3f

3c

3d

3a

10a

3f 3b

4 5

5a

4d

4f4h

4g

4e

4c4a

6

9b9a

6a 6b7c

7b 7d

7a

11a

6n

ab

fd

ce

g

8a

8b

9c

6m

nm

lk

j

ih

1

1a

1c

1c1b

2a2d

2e2f 2c 2b

2

(Simmonds et al. 1999)

(Zein et al. 2000)

Hépatite virale C : Variabilité génétique et classification

1a, 1b

2a, 2b, 3a

1b

2a, 2b, 2c, 3a, 4,5

4

5a

1b

1b, 6

1b, 3a

1b, 3a

3b

2a

4

Hépatite virale C : Variabilité génétique et répartition

Parentérale : 60 à 70%• post transfusionnelle en diminution

(dépistage obligatoire des dons du sang Jan 90)

• percutanée (toxicomanes) non enrayée (70%), hémodialysés (20%)

Sexuelle < 5%Materno-foetale (4% si HCV seule, 12% si co-

infection VIH-VHC)

Intra-familiale : difficile à évaluer (rasoirs, brosse à dents..)

Autres : acupuncture, tatouage, piercing, sniff...

Au total, 10% à 20% des cas sont encore d'étiologie indéterminée

Hépatite virale C : Transmission

Source : Brochure INPES : dépistage de l’hépatite C

Hépatite virale C : Transmission

0

3

6

9

12

15

18

Toxicomanie Transfusion Autres

3 ou 1a1b ou 2aAutres

Hépatite virale C : Génotypes et facteurs de risques

Contage

Guérison

20%

Infection chronique

Portage sain

< 5%

80%

> 95%

Hépatite chronique

Cirrhose

10 à 20%

CHC3 à 5%par an

Hépatite aiguë90% asymptomatique10% symptomatique

Facteurs prédictifs :AlcoolAge > 40 ansImmunodépression

4 à 12 semaines

Hépatite virale C : Histoire naturelle

Hépatite chroniqueHépatite chronique FibroseFibrose CirrhoseCirrhoseScore METAVIR Activité: A0 A1 A2A2 A2 A3 A3Fibrose : F0 F0 F0 F1 F2 F3 F4

20-30 ans20-30 ans

Hépatite virale C : Progression de la maladie

Hépatite virale C : Diagnostic indirect

SEROLOGIE : prouve le contact avec le virus

Recherche des anticorps circulants dirigés contre les protéines virales, par méthodes immuno-enzymatiques

Tests qualitatifs : EIA

Tests analytiques : Immunoblot

Hépatite virale C : Diagnostic direct

PCR : prouve la réplication du virus

Recherche de l’ARN du virus par des méthodes de RT-PCR / hybridation

Tests quantitatifs : Charge virale (en UI/mL)

Tests analytiques : Géno-typage (Inno LIPA,

Séquençage)

Symptomes +/- anti-VHC

ALT

Normal

0 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4AnnéesMois

ARN VHC

Hépatite virale C : Diagnostic hépatite aiguë

Apparition des anticorps 4 à 5 semaines après le pic de

transaminases, soit 12 à 15 semaines après la contamination

Symptomes +/- anti-VHC

ALT

Normal

0 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4AnnéesMois

ARN VHC

Hépatite virale C : Diagnostic hépatite chronique

Hépatite virale C : Algorithme diagnostic (nomenclature 12 Août 1997)

Test de première intention pour le dépistage comme le diagnostic

test anti-VHC EIAA contrôler sur un second

prélèvement avec un test différent du premier

Contrôle sérologique 2ème test EIAOu Immunoblot Anti-VHC

Pour préciser la sérologie anti-VHC

Test analytiqueutilisant des antigènes recombinants ou des peptides de synthèse.

distingue les différents anticorps anti-VHC

Le test immunoblot RIBA®

Contrôle fort (3+)

NS4

NS3

Capside

NS5

SOD

Contrôle faible (1+)

Hépatite virale C : Test de validation spécifique

Hépatite virale C : Limite des tests sérologiques

• Négatifs durant la séroconversion (fenêtre sérologique de 12 semaines)

• Attention chez l'immunodéprimé ou le dialysé chronique, les anticorps apparaissent plus tardivement voire restent négatifs– > Intérêt des méthodes de biologie

moléculaire

Hépatite virale C : Indications de la recherche d’ARN (PCR)

• Chez tout patient ayant une sérologie positive afin de savoir s’il est virémique

• Diagnostic d'infection à VHC au stade aigu pré-sérologique

• Sérologie indéterminée• Diagnostic chez nouveau-né ou enfant né de mère

séro+• Evaluation de l'infection chez le sujet transplanté ou

immunodéprimé• Suivi des personnes exposées après un accident

d'exposition au sang• Suivi de traitement

DiagnosticDépistageAnti-VHC

Décisionde traiter

•Charge virale•PBH ou TF

Bilan pré-thérapeutique•Charge virale•Génotype de la souche

1 52 4 Traitement3

Réponse Virologique• Charge virale

• Détection ARN VHC

Hépatite virale C : Prise en charge du patient VHC+

Contage

Guérison

30%

Infection chronique

70%

> 95%

Hépatite chronique

Cirrhose

10 à 20%

CHC3 à 5%par an

Hépatite aiguë

Traitement

Traitement

Hépatite virale C : Quand traiter ?

Hépatite virale C : Comment traiter ?

Le traitement idéal en 2002 pour les malades naïfs

(Conférence de consensus, Paris 27-28 février 2002)

Les molécules :INTERFÉRON : propriétés antivirales non spécifiques,

immunomodulatrices et antiprolifératives

RIBAVIRINE : analogue nucléosidique terminateur de chaine

Le schéma thérapeutique : génotype 1 génotypes

2/3• pegIFN -2a / 180µg / sem ou pegIFN -2b / 1,5µg / kg / sem + RBV 800-1200mg/j selon le poids => 48 sem => 24

sem

Amélioration de la réponse virologique soutenue

Hépatite virale C : Prise en charge thérapeutique

Hépatite virale C : L’avenir de la prise en charge thérapeutique

Arrivée imminente d’une nouvelle classe thérapeutique anti-VHC :

anti-protéases anti VHC