Infecciones bacterianas en pacientes trasplantados

Elisa Cordero Matía Servicio de Enfermedades InfecciosasHospital Universitario Virgen del Rocío.

Introducción• Tuberculosis.• Bacteriemias:

– Infecciones por bacilos gramnegativos multirresistentes.

– Cronología.– Tratamiento.

• Prevención– Infecciones tracto urinario- trasplante renal.– Infecciones intraabdominales – trasplante hepático.

Tuberculosis en TOS• La incidencia de TB en el receptor de trasplante

depende de la incidencia de TB en la población general. – España tiene una incidencia elevada (18.9 casos/millón

habitantes/año). – Prevalencia de infección latente TB (>25%).– Tras el trasplante los pacientes con ILT tuberculosa tienen un

mayor riesgo de desarrollo de enfermedad tuberculosa.• Métodos diagnósticos de ILT:

– Baja sensibilidad.– ¿Especificidad? – PPD vs. IGRA.

• Profilaxis.– Trasplante hepático- toxicidad.

• Objetivos:– Incidencia, factores de riesgo y pronóstico de pacientes con

infección latente tuberculosa determinado con PPD Y Quantiferon.

– Seguridad y eficacia de profilaxis TB con INH.• Metodos

– Retrospectivo.– Determinación de PPD y QFT test.– En positivos: INH en el paciente con trasplante una vez esté

clínicamente estable (300 mg/24h, 6 meses).• Cohorte:

– PPD+ 25/420 (6%)– QFT+ 11/119 (9.2%)– Estudio PPD/QFT sólo 25 pacientes. Concordante en 24/25.

Sólo 1/25 QFT+/PPD-.

Resultados comparados con cohorte GESITRA-REIPI

• PPD+ 25/420 (6%)• QFT+ 11/119 (9.2%)

• 60% (15) realizan profilaxis.• 28% (7) completan 6 meses profilaxis.

• Inicio profilaxis 20 días.• Causa fin tto: sólo 1 por hepatotoxicidad.• No enfermedad TBC.

Torre-Cisneros. Clin Infect Dis 2009

Resumen

• Tasa de ILT < que en España.• Tendencia a mayor detección de ILT con

QTF, no obstante se realizaron las 2 técnicas en un pequeño número de casos.

• Supervivencia similar si ILT.• Menos del 50% logran completar la

profilaxis con INH.– Por problemas de diagnóstico diferencial en

hipertransaminasemia.

• Planteamiento: el mayor riesgo de desarrollo de enf. TBC son lesiones residuales pulmonares.

• Objetivo: valorar la utilidad del TAC de tórax para el screening de candidatos.

• Diseño:– Estudio retrospectivo de casos y controles anidados.– Periodo del estudio 1999-2009.– Cohorte 2549 receptores de trasplante hepático.– 36 casos de TB.

• 85% enfermedad en el primer año.

• 70% con TAC anómalo reactivan TB en zona de lesiones previas.• Un TAC sugestivo puede predecir una enfermedad TB

postrasplante.• Sin embargo no la identifica en el 60% de los pacientes con TB

postrasplante.• Probablemente sean necesarias combinación de varias técnicas.

50% RX normal

• Estudio prospectivo comparativo PPD vs. ELISPOT.

• 312 pacientes:– 40 (13%) PPD+ o riesgo TB.– 272: no reciben INH

• 71 (26%): ELISPOT+• 201 (74%): negativo o indeterminado.

Estudio prospectivo comparativo PPD vs. ELISPOT.312 pacientes:

40 (13%) PPD+ o riesgo TB.272: no reciben INH

71 (26%): ELISPOT+ 4 (6%) enfermedad TB.201 (74%): negativo o indeterminado 0 enf. TB.

ELISPOT positivo predice el desarrollo de TB en pacientes no seleccionados para tto ILT

Pero:Es una técnica cara.-Debe usarse en 68 casos para prevenir un caso de TB.No está claro su utilidad en países con baja incidencia de TB.Necesario un ensayo clínico con análisis coste-beneficio.Posible papel: trasplante urgente y donante de pulmón

¿Debe sustituir IGRA a PPD?

Doblas Am J Transpl 2011

En España (30/100000 hab)

• Manejo óptimo de TBC se fundamenta en tres principiosPrevención Diagnóstico precoz Tratamiento

IGRA: técnica cara.•Posible papel en trasplante urgente y en donantes de pulmón.Hay que hacer lo que hay que hacer:•Cohorte RESITRA sólo el 60% se realiza estudios de ILT.Nuevas alternativas a la isoniazida como tratamiento de la ILT.Ensayo FLISH

Alto nivel de sospecha.Estudio de sensibilidad de la cepa.Si no disponible: laboratorio de referencia.

Rifampicina:- Aumento mortalidad.- Sólo en casos graves o resistentes.- Individualizar el tto.

Importancia de la colaboración multidisciplinar

• 20 casos de infección por enterobacterias productoras de BLEE.– La mayoría ITU en trasplante renal.– Tratamiento incorrecto en el 80%.– Baja mortalidad pero 60% reingresos.– Mediana de tiempo tras el trasplante 3,5

años..

• La mayoría de estudios publicados se centran en el periodo postrasplante precoz, en este se observa que estas infecciones pueden ser tardías.

• La alta tasa de recidiva y la frecuencia de tto incorrecto hace que sea necesario un alto nivel de sospecha y tratamiento empírico activo en casos con antecedente de esta infección.

Klebsiella pneumoniae Infection in Solid Organ Transplant Recipients: Epidemiology and Antibiotic

• Estudio prospectivo• 116 infecciones por K. pneumoniae en 1057

pacientes (8.7%)– 62 (53%) productoras de BLEE.– 0% productoras de carbapenemasas.– 11% tx renal, 7% hepático, 5% cardiaco.– ITU foco más frecuente (72%).– 53% bacteriémicas (24% BLEE).– La mitad en primer mes postrasplante (58% BLEE).

K. pneumoniae BLEE vs. noBLEE

• Frecuencia de BLEE:– Tx renal 64% vs. 34% tx hepático o cardiaco

(P=0,03).– Más frecuente BLEE en primer mes

postrasplante: 58% vs. 35% – No diferencias en evolución:

• Mortalidad: 6.6% vs. 1.9%.• Rechazo.

Sospechar BLEE: Primer mes postrasplante, hemódiálisis y trasplante renal.

1820 trasplantes renales

120 BGN bacteriemias

Incidencia1 año:3,9%

5 años: 7,1%10 años: 10,7%

• El estudio más amplio con un mayor tiempo de seguimiento.

• Las bacteriemias por BGN aumentan el riesgo de pérdida del injerto y de muerte.– La mayoría son de foco urinario.

• Problemas:– No tienen en cuenta otros posibles factores

en el modelo como CMV, hipogammaglobulinemia o BK.

• Periodos clásicos de infecciones tras el trasplante:– Precoz: nosocomial, postquirúrgica, – 2-6 meses: oportunistas.– >6 meses: comunitarias, baja incidencia.

• Trasplante hepático– 1997-2006.– Estudio retrospectivo:

• 737 TOH. 123 bacteriemias (11.6%)

92 CGP (12.5%) 47 BGN (6.4%)

Precoz (58%) Tardía (42%) Precoz (36%) Tardía (64%)

CGP

BGN

• Bacteriemias precoces:– Más CGP.– Nosocomial.– Microorganismos

predominantes: E. faecium (peritonitis) y estafilococos (IHQ, catéter). En BGN P. aeruginosa y anaerobios.

– Fundamentalmente 1er mes.

– No diferencias en mortalidad, gravedad.

• Bacteriemias tardías:– Más BGN.– Comunitaria– Enterobacterias y

anaerobios gram negativos, E. faecalis y estreptococos.

– Foco fundamentalmente biliar y piel y partes blandas.

– No diferencias en mortalidad, gravedad.

Mayor gravedad en BGN que en CGP 38.3% vs. 19.5%Mayor frecuencia de tto inapropiado inicial 31% vs. 14%.

Resumiendo• Las bacteriemias ocurren fundamentalmente en los primeros 2

meses.• La causa depende del tiempo postrasplante, el foco, y otras

variables clínicas.• Incidencia comparable con otras series 16.7% vs. 23.2% (España).• CGP +frec BGN sobre todo en precozmente (Profilaxis ceftriaxona?)• Aumentan el periodo precoz a 2 meses:

– 21% de infecciones postquirúrgicas después de 5 semanas (sobre todo relacionadas con fuga biliar)

• Infecciones tardías más frecuentes las biliares• Tratamiento empírico en función de cronología y clínica:

– Shock séptico. Más frecuente con BGN.– Precoz: S. aureus, E. faecium. P. aeruginosa, BGN anaerobios.– Tardío: E. coli, E. faecalis, Streptococcus spp.

Inadequate antibiotic therapy in solid organ transplant recipients is associated with a higher mortality rate.

Lupei MI, Mann HJ, Beilman GJ, Oancea C, Chipman JG. Surg Infect 2010;11:33-9

• Estudio de infecciones fúngicas y bacterianas en el primer año postrasplante.

• Variable resultado: mortalidad a los 28 días del evento.

366 TOS

114 infección bacteriana-fúngica (31%)

Mortalidad tto apropiado vs. inapropiado2% vs. 14% (P=0.03)

76% de infecciones resistentes al tto

empírico.

69% tratamiento inapropiado 1ª 24h.

• Objetivos: evaluar la seguridad, interacciones y efectividad de daptomicina en TOS.– No metabolismo cit P450.– Bactericida.– Dosificación 1 vez/día.– No toxicidad renal.

• Estudio prospectivo, observacional, multicéntrico. Participan 9 hospitales.

• Inclusión:– Adultos– TOS– Tratamiento dirigido.

DAPTOMYCIN IN THE TREATMENT OF GRAM POSITIVE COCCI (GPC) INFECTIONIN SOLID ORGAN TRANSPLANTATION (SOT)

50th ICAACO. Len, J. Gavaldà, C. Cervera, M. Montejo, A. Arnaiz, N. Fernández-Sabé, A.

Ramos, E. Vidal, E. Cordero, P. Martín-Dávila, A. Pahissa; Spanish Group for Study of Daptomycin in SOT (DAPTOTOS),

N=43

0

5

10

15

20

Liver Kidney Heart Pancreas Lung Gut

112

7

13

19Distribution by type of organ

0

10,0

20,0

30,0

40,0

CNS E. faecium S. aureus E. faecalis

9,3

25,6

32,632,6

Distribution by microorganism

%

0

20,0000

40,0000

60,0000

80,0000

4 mg/kg 6 mg/kg 8 mg/kg >8 mg/kg

9,40004,6000

74,4000

11,6000

Dose of daptomycin administered

%

0

10,0

20,0

30,0

40,0

ICU admissionDiabetes mellitusHemodyalisisChronic rejectionAcute rejection the month before

11,616,316,3

27,932,6

Condition at the time of infection

%

0

7,5

15,0

22,5

30,0

Catheter related Intraabdominal Skin infection Wound infectionBacteremia unknown originEndocarditis Mediastinitis Pyelonephritis

2,32,3

2,3

2,3

4,72,3

2,3

2,3

20,9

2,32,3

11,6

2,3

7,0

2,32,32,34,7

20,9

Distribution by type of infection

%

CNS S. aureus E. faeciumE. faecalis

Farmacocinética

Niveles de tacrólimus

0

22,5

45,0

67,5

90,0

Survival Related death Non-related death

7,39,3

83,8Evolution of patients

%

Celulitis Staphylococcus haemolyticusPeritonitis Enterococcus faeciumEndocarditis aórtica protésica CNSMediastinitis CNS + Enterococcus faecalis

Daptomicina es segura y no interacciona con tacrolimus en TOS.Concentraciones similares a las referidas previamente.

• Planteamiento:– Cronología de infecciones postrasplante no estricta. – ¿Existen pacientes que requieran profilaxis más prolongadas tras el

sexto mes?.• Objetivos: Establecer factores de riesgo, características e impacto

en supervivencia de infecciones tardías (a partir del 6 mes).• Estudio prospectivo 2003-2008.

– 942 TOS.– 19% rechazo.– Mortalidad 3,2%. – 276 episodios de infección/147 pacientes 0,43 epis/1000 trasplante/

día.• Renal 15%, hepático 18%, cardiaco 3%, doble trasplante 15%.• Mediana 761 días.

Infecciones intraabdominales y ppbb

Infecciones respiratorias

Mujer ya visto como f. riesgo: itu.VHC, ya es un f. riesgo de tb, probablemtne influya la is celular, ya se ha relacionado con inf en 1 año.

Infección tardía y evolución.• Infección tardía.

– mortalidad 14% vs 1%.– pérdida injerto 12% vs. 3%.– Aumento riesgo de muerte

de forma independiente aHR 9,1.

– Menor riesgo en trasplante cardiaco

• Disfunción crónica no predispone a infecciones.

– Delimitar grupo de pacientes que requieren seguimiento estrecho.

– Replantear periodos clásicos de Rubin?

Postrasplante inmediato 25-45% ITU

6 meses: >70% ITU

1 año: 9-14% pielonefritis

ITU aumenta el riesgo de muerte 3 veces en trasplante renal.Aumenta el riesgo de pérdida del injerto 2,35 veces.

No se ha relacionado con rechazo

trasplante

• Diseño: metaanálisis de ensayos clínicos aleatorizados de profilaxis antibiótica en primeros 6 meses (incluido cotrimoxazol para P. jiroveci)

• 6 ensayos:– Cotrimoxazol vs. Placebo.(X2)– Ciprofloxacino vs. Placebo.– Ciprofloxacino vs. Cotrimoxazol– Cotrimoxazol vs. Cotrimoxazol – Ampicilina vs. Cefalexina.

• Inicio de tto 1-5 días postrasplante• Duración profilaxis 1-9 meses.

No modifica pérdida del injerto.

Menos bacteriuria (sintomática-asint)

Menos bacteriemia que placebo

No diferencias en mortalidad

No diferencias en rechazo

Más resistencias en 1/3 estudios

Conclusiones• No diferencias en mortalidad, rechazo, pérdida del injerto.• Reducción de bacteriuria

– No claro utilidad– Mejor ciprofloxacino que cotrimoxazol.

• Reduce sepsis y bacteriemia– Necesidad de tratar 9 pacientes para prevenir un episodio.– No del todo claro que sea necesario.

• Sólo dos estudios. • No relación con pérdida del injerto y muerte.• Podría estar sesgado por falta de crecimiento de cultivo en el contexto del tto

antibiótico.• Problemas

– Sólo 2 ensayos vs. placebo.– La mayoría son estudios antiguos

• Cambios en inmunosupresión y técnicas quirúrgicas.• Aumento de resistencias. • ¿Aplicable actualmente?

– No permite analizar subgrupos: stent ureteral, dm, reflujo,…– NECESARIOS NUEVOS ESTUDIOS

• El screening y tto de bacteriuria asintomática no se ha evaluado en tx renal.

• Retrospectivo• Seguimiento:

– Primeros 3 meses cada 15 días.– 4-12 meses cada mes– 13-18 meses cada 2 meses.– 19-36 meses cada 3 meses.– Siempre que clínica.

• Tratamiento en todos los casos.

• 189 pacientes.• 50% bacteriuria asintomática.• 30% de bacteriurias asintomáticas no tto.

51% resistentes a cotrimoxazol

Repercusión a largo plazo de bacteriuria asintomática y función

No se pudo relacionar con pérdida del injerto y muerte

• Rechazo– Sólo más de 5 episodios de bacteriuria se relacionaron con el

rechazo.• Pielonefritis:

– Se relacionó de forma independiente la presencia de >2 episoidios de bacteriuria asintomática.

En resumen…• La bacteriuria asintomática monitorizada y

tratada sistemáticamente no determina deterioro de la función renal.

• ¿Qué ocurre si no se trata?.• Aunque se trate si se repite aumenta el

riesgo de rechazo (¿por aumento de pielonefritis?)

• La bacteriuria asintomática aunque tratada aumenta el riesgo de pielonefritis.

• Decontaminación intestinal selectiva– Administración de antibióticos no absorbibles o antibióticos con

escasa actividad anaerobicida.– En algunos estudios redujo mortalidad de pacientes ingresados

en UCI.

• En TOH: 20-80% infecciones bacterianas.– La mayoría en el primer mes.– Patogenia: infección endógena por BGN y levaduras que

colonizan la orofaringe y el tubo digestivo.– Algunos grupos plantean, que aunque no haya evidencia es

teoricamente plausible su uso en los primero 7-14 días postrasplante

• Decontaminación: norfloxacino o ciprofloxacino mínimo 7 días.

• Variable resultado: infecciones en primeros 30 días.

1010 TOH

DIS 4 centros (415 pacientes)

No 8 centros (595 pacientes)

Los grupos difieren en tipo de inmunosupresión y profilaxis empleada

26%

24%

• No diferencias en mortalidad (2.2% vs. 1.7%).

Tampoco relación si análisis infecciones por bacilos gram negativos no fermentadores o enterobacterias Probable efecto centro

• A pesar del carácter retrospectivo…• Descontaminación selectiva con

quinolonas no se asocia con una reducción de la incidencia de infecciones precoces postrasplante hepático.

• Otras opciones a ser valoradas– Antibióticos no absorbibles como rifaximina.– Probióticos.

• Aa ramificados – Disminuyen en cirrosis, y aunque mejoran tras el

trasplante siguen estando disminuidos.– Mejora función renal y aumenta el tiempo hasta el

trasplante.– Mejora respuesta inmune en cirrosis

descompensada.– Objetivo: valorar tto pretrasplante en desarrollo de

bacteriemia postrasplante en trasplante de vivo.

• 236 trasplante hepático de vivo (excluido insuficiencia hepática aguda, trasplantes múltiples. – 129 recibe Aa ramificados >1 mes

pretrasplante.– 107 no recibe Aa ramificados.

• Análisis retrospectivo de la bacteriemia (primeros 3 meses postrasplante).

• Pacientes con suplemento Aa ramificados pretrasplante y cirrosis (Child Pugh C):– Menos bacteriemia 6 vs 22%.– Menos mortalidad 0 vs. 8%.– Menor mortalidad intrahospitalaria y menor sepsis.

• No diferencias si no Child Pugh A o B.

Necesarios ensayos clínicos aleatorizados.

Another possibility is that BCAA supplementation improves the immune system. Previous studies have shown the impact of changes in BCAA levels on the immune system. In previous cohort studies,27,28 the BCAA supplementation groups showed elevated absolute lymphocyte counts. Bassit et al.29 reported that BCAA supplementation restored the ability of peripheral blood mononuclear cells to proliferate in response to mitogens after long-distance intensive exercise. Meanwhile, in vitro studies30-32 have shown that the omission of a single BCAA from a medium of cultured lymphocytes completely abolishes protein synthesis and cellular proliferation.

Perioperative synbiotic treatment to preven infectous complications in patients after elective living donor transplantation: a prospective

randomized study.Eguchi S et al. Am J Surg 2011.

• Malnutrición del cirrótico: mayor riesgo de traslocación bacteriana.

• TTO sinbiótico: probiótico + prebiótico– Probiotico: bacteria con efecto beneficios al manterer

el balance de flora bacteriana como bifidobacterias y lactobacterias.

• Aumentan motilidad, estabilizan la barrera intestinal de translocacíón bacteriana.

– Prebiótico: derivados de la comida que llegan al colon sin transformarse y estimulan la proliferación de probióticos.

• Estudio prospectivo aleatorizado en donante vivo.

• 25 pacientes por grupo.• Lactobacillus casei, Bifidobacterium breve y galactooligosacáridos.• No diferencia en la flora fecal.• Infecciones 24% vs. 4% (P<0.05).

– A expensas de ITU, no intraabdominales.• No diferencia en mortalidad o estancia.

Para terminar

• Ensayos clínicos que definan:– Tratamiento de ILT en trasplante hepático.– Diagnóstico de ILT– Necesidad de tratamiento de bacteriuria

asintomática.– Estrategias de prevención de infección

bacteriana en trasplante hepático: probióticos, AA ramificados,..

• Redefinir-flexibilizar los periodos de infección postrasplante