IMUNOLOGIE - NOŢIUNI GENERALE

Imunitatea reprezintă totalitatea mecanismelor de apărare care protejează individul de bolile infecţioase.

Există două tipuri de imunitate:                  nespecifică, care este înnăscută;                  specifică; dobândită ca urmare a expunerii

individului la o varietate de antigene ca microbi, vaccinuri, macromolecule.

De la naştere, organismul uman intră în contact cu o serie de substanţe străine numite antigene. În accepţiunea clasică, antigenul reprezintă orice substanţă străină care din momentul pătrunderii sale în organism, este capabil să inducă un răspuns imun, care constă în stimularea şi proliferarea celulelor Ag specifice cât şi în sinteza unor molecule de recunoaştere a Ag (Ac sau receptori celulari) ce au capacitatea de a se combina specific cu Ag inductor.

Antigenele au două proprietăţi generale:a) declanşează răspunsul imunb) reacţionează specific cu produsele rezultate. 

a) Declanşarea răspunsului imun presupune trei aspecte:

 recunoaşterea Ag de către celulele ce prezintă pe suprafaţa lor receptori specifici pentru acest Ag, fenomen ce poartă numele de selecţie clonală.

   celulele ce recunosc Ag sunt activate metabolic  secundar stimulării metabolice – acestea

proliferează ducând la expansiunea clonală. b) Ag reacţionează specific cu produsele rezultate

care constau în generali în anticorpi (Ac), formând complexe imune specifice Ag- Ac.

 

Anticorpii Anticorpii sau imunoglobulinele sunt glicoproteine, ce

sunt capabile să se combine specific cu Ag, rezultatul reacţiei Ac-Ag, fiind declanşarea funcţiilor efectorii imune (activarea complementului; citotoxicitatea) ce au drept scop îndepărtarea Ag.

Ac sunt sintetizaţi de limfocitele B, după ce acestea au fost stimulate antigenic şi s-au transformat în plasmocite.

Din punct de vedere biochimic, anticorpii sunt formaţi din 4 lanţuri:

2 lanţuri grele ( H – heavy)2 lanţuri uşoare ( L – light), fiind legate între ele prin

punţi disulfurice

În funcţie de tipul de lanţ greu pe care-l conţin, imunoglobulinele (anticorpii) sunt împărţiţi în 5 clase.a)     Ig G – constituite din:        2 lanţuri grele γ (gama)        2 lanţuri uşoare λ sau k ( lambda sau kappa)b)     Ig M – constituită din:        2 lanţuri grele μ (miu)        2 lanţuri uşoare λ sau kc)      Ig A – constituite din:        2 lanţuri grele α (alpha)        2 lanţuri uşoare λ sau kd)     Ig D - constituite din:         2 lanţuri grele δ (delta)        2 lanţuri uşoare λ sau k e)     Ig E – constituite din:         2 lanţuri grele Σ (epsilon)        2 lanţuri uşoare λ sau k

a)IgG

reprezintă clasa majoritară de Ig din ser.se găsesc în concentraţie de 10- 12 g/l ( 70-90% din totalitatea Ac circulanţi).au durată lungă de viaţă ~ 21 zile în organismul uman există 4 subclase de Ig G cu rol diferit: Ig G1; Ig G2; Ig G3; Ig G4;        sunt caracteristice răspunsului imun secundar.Ig G1         reprezintă Ac cei mai eficienţi în apărarea antibacteriană, ei intervenind în aglutinarea şi liza germenilor.        au funcţie de opsonine (acoperă bacteriile pentru a fi recunoscute)        neutralizează exotoxinele bacteriene.

Limfocitele B – au o durată scurtă de viaţă (câteva zile)- sub stimulare antigenică se transformă în plasmocite secretoare de Ac.

Celule NK.

– sunt limfocite mari granulare- reprezintă 5% din totalul limfocitelor periferice.- au efect citotoxic asupra celulelor maligne.

Celulele auxiliareMacrofagul - participă la etapa iniţială a răspunsului imun ca celula prezentatoare de antigen şi la etapa finală ca celule efectorie (citotoxice).În prima etapa macrofagul captează sau fagocitează Ag nativ, apoi Ag endocitat este prelucrat parţial cu eliberarea unui epitop. Acest epitop este prezentat limfocitelor T. Helper specifice sau limfocitelor B. În cazul stimularii extreme (cu doze minime, maxime) de Ag, epitopul este prezentat LT supresor care inhibă răspunsul imun faţă de Ag stimulant.Celulele macrofagice elaboreaza o serie de factori imunoregulatori nespecifici ( prostaglandine, factori de creştere, radicali liberi de O2, leucotriene) cu rol în supresia sau amplificarea răspunsului imunologic.Celulele monomacrofagice sunt capabile conserve pentru perioade ce pot ajunge pâna la câţiva ani, diverşi determinanţi antigenici cu posibilitatea instalării toleranţei sau dimpotrivă a unui răspuns prelungit.

Realizarea acestui complex de funcţii ca celulele prezentatoare de antigen şi celule efectorii presupune două condiţii esenţiale: existenţa unui set de receptori membrane prin care celulele manomacrofagice sesizează modificările mediului ambiant şi activarea lor metabolică, având drept rezultat final maturarea celulei monofagice. Cele două funcţii esenţiale ale macrofagului în răspunsul imun, nu reprezintă nişte simple funcţii alternative, ci două etape distincte de activare metabolică ce survin în succesiune, ele fiind declanşate de factori diferiţi.

Celulele Langerhans – sunt celule de origine medulară şi se găsesc la nivelul epidermei şi anumitor mucoase (bronhofaringiana,esofagiana, col uterin); au aspect dendritic şi sunt celule prezentatoare de Ag.

Celulele dendritice sunt de origine medulară şi se găsesc la nivelul organelor limfoide şi a ţesutului pulmonar au proprietăţi slab fagocitare şi funcţionează ca celule prezentatoare de Ag.

. Răspunsul imun (R.I.) Când individul este expus la o substanţă antigenică, se declanşează o serie de evenimente ce alcătuiesc răspunsul imun (R.I.).O celulă prezentatoare de antigen (de obicei macrofagul) preia antigenul şi îl prelucrează şi îl expune pe suprafaţa membranară, numit epitop, şi îl prezintă celulelor limfoide ( LB sau LT) determinând activarea lor secundară.Răspunsul imun este de două tipuri:        umoral        celular

b) Ig M    reprezintă aproximativ 3-10 % din totalul Ig   se află într-o concentraţie de 0,8-1.2g/l.   durata de viaţă este de aproximativ 10 zile.  sunt caracteristice răspunsului imun primar, locul lor fiind preluat în cursul răspunsului imun secundar de către Ig G.c) Ig A    reprezintă o minoritate a Ig    se găsesc sub 2 forme:Ig A serice – cu durata de viaţă de 10–12 zile

- în cantitate foarte mică 1-4 g/lIg A secretorii-se găsesc în secreţii: secreţii digestive, saliva, lacrimile, mucusul bronşic, lapte matern joacă un rol important în apararea antibacteriană de la nivelul mucoaselor, limitează pătrunderea alergenelor exogone.

d) Ig D    se găsesc în concentraţie de 0,5 g/l    rolul lor în organism nu este elucidat.

e) Ig E    în concentraţii extrem de reduse   concentraţia lor creşte în caz de – parazitoze;- infecţii fungice; - virale;   au rol în potenţarea răspunsului imun prin stimularea captării şi implicit a prezentării Ag      nu au rol în aparărea antimicrobină.

În concluzie, principala funcţie a imunoglobulinelor este legarea Ag în procesul reacţiei Ag-Ac în formarea unui complex imun, care este ulterior eliminat din organism cu ajutorul altor celule efectoare.Celulele implicate în răspunsul imun sunt clasificate în:        celule limfoide –limfocite T        celula: Natural –Killer (N K)        celule auxiliare –macrofage        celule Langerhans        celule dentritice        polimorfonucleare         celule endoteliale

Toate limfocitele provin din organele limfoide primare (timus şi măduva hematogena), o parte din acestea trec în circulaţia periferică, migrează catre organele limfoide secundare (splina, ganglioni, amigdale), iar restul ramâne în circulaţia generală unde reprezintă 25% din elementele figurate ale sângelui. Între cele două compartimente există schimburi celulare permanente.Din punct de vedere al originii şi distribuţiei sectoriale, limfocitele se clasifică în:        LT        LB

LT - iau naştere în timus şi reprezintă aproximativ 70-80 % din limfocitele circulante.        la nivelul ganglionilor se distribuie în ariile paracorticale şi reprezintă aproximativ 30-40 % din totalul limfocitelor.        la nivelul splinei se află la nivelul zonei periarteriale ale pulpei albe, reprezentând 20-30% din limfocitele din acest organ.

LB – iau naştere în maduva hemeatogenă        formează aproximativ 10-15% din limfocite

circulante.în cursul maturării iau naştere mai multe subpopulaţii de

limfocite T cu funcţii particulare şi cu markeri membranari specifici

Principalele subclase limfocitare sunt:Limfocite T. Helper         au ca markeri de suprafaţă CD4        mediază o parte din funcţiile sistemului imun cum ar fi:- producţia de anticorpi - reacţiile de citotoxicitate- reacţiile de hipersensibilizare.        secretă limfokine: - IL2 (interleukina 2)- INF γ (interferon γ)- IL4, IL5,IL10.Cel mai important rol este acela de a „ajuta” LB în recunoaşterea Ag şi stimularea acestora (induc şi amplifică răspunsul imun celular şi cel umoral).

Limfocite T citotoxice:        deţin un rol important în apararea antivirală, antitumorală şi respingerea antigenelor.        au marker de suprafaţă CD8.

Limfocitele B – au o durată scurtă de viaţă (câteva zile)- sub stimulare antigenică se transformă în plasmocite secretoare de Ac.

Celule NK. – sunt limfocite mari granulare

- reprezintă 5% din totalul limfocitelor periferice.

- au efect citotoxic asupra celulelor maligne.

Celulele auxiliare

Macrofagul - participă la etapa iniţială a răspunsului imun ca celula prezentatoare de antigen şi la etapa finală ca celule efectorie (citotoxice).În prima etapa macrofagul captează sau fagocitează Ag nativ, apoi Ag endocitat este prelucrat parţial cu eliberarea unui epitop. Acest epitop este prezentat limfocitelor T. Helper specifice sau limfocitelor B. În cazul stimularii extreme (cu doze minime, maxime) de Ag, epitopul este prezentat LT supresor care inhibă răspunsul imun faţă de Ag stimulant.

Celulele macrofagice elaboreaza o serie de factori imunoregulatori nespecifici ( prostaglandine, factori de creştere, radicali liberi de O2, leucotriene) cu rol în supresia sau amplificarea răspunsului imunologic.

Celulele monomacrofagice sunt capabile conserve pentru perioade ce pot ajunge pâna la câţiva ani, diverşi determinanţi antigenici cu posibilitatea instalării toleranţei sau dimpotrivă a unui răspuns prelungit.

Realizarea acestui complex de funcţii ca celulele prezentatoare de antigen şi celule efectorii presupune două condiţii esenţiale: existenţa unui set de receptori membrane prin care celulele manomacrofagice sesizează modificările mediului ambiant şi activarea lor metabolică, având drept rezultat final maturarea celulei monofagice. Cele două funcţii esenţiale ale macrofagului în răspunsul imun, nu reprezintă nişte simple funcţii alternative, ci două etape distincte de activare metabolică ce survin în succesiune, ele fiind declanşate de factori diferiţi.

Celulele Langerhans – sunt celule de origine medulară şi se găsesc la nivelul epidermei şi anumitor mucoase (bronhofaringiana,esofagiana, col uterin); au aspect dendritic şi sunt celule prezentatoare de Ag.

Celulele dendritice sunt de origine medulară şi se găsesc la nivelul organelor limfoide şi a ţesutului pulmonar au proprietăţi slab fagocitare şi funcţionează ca celule prezentatoare de Ag.

 

. Răspunsul imun (R.I.) Când individul este expus la o substanţă antigenică, se declanşează o serie de evenimente ce alcătuiesc răspunsul imun (R.I.).O celulă prezentatoare de antigen (de obicei macrofagul) preia antigenul şi îl prelucrează şi îl expune pe suprafaţa membranară, numit epitop, şi îl prezintă celulelor limfoide ( LB sau LT) determinând activarea lor secundară.Răspunsul imun este de două tipuri:        umoral        celular

Răspunsul imun umoral prezintă două faze:

Răspunsul imun primar – la prima expunere a organismului la un antigen şi cu drept rezultat un numar mic de Ac. În acest caz, secvenţa activatorie este următoarea: celula prezentatoare de Ag. – prezintă antigenul – limfocitelor LTH declanşând activarea acestuia şi sinteza de citokcine prin intermediul cărora determină stimularea LB şi transformarea acestuia în plasmocite şi sinteza de Ac.

La rândul lor, LTH stimulează activarea monocromocrofagică prin intermediul limfokinelor (IL2, INFγ), care devin celule efectoare cu rol în epurarea Ag şi a complexelor imune formate (Ac- Ag).

Citokinele eliberate de celulele limfoide, precum şi substanţele secretate de macrofag (IL1, prostaglandine, factori de creştere) duc la amplificarea răspunsului imun şi recrutarea a noi celule inflamatorii.

Se produce o aglomerare de celule monomacrofagice prin migrarea acestora din ţesuturi prin fenomenul de diapedeza, definită ca trecerea celulelor Ag, în special a leucocitelor prin peretele neperforat al vaselor în ţesuturi şi invers.

Răspunsul imun secundar – la a doua expunere la aceleaşi Ag, chiar şi o doză mică de Ag determină un răspuns imun agresiv cu o cantitate mare de Ac.Dacă în cazul R I primar Ac sunt de tip Ig M, în cazul răspunsului imun secundar de tip Ig G şi au o capacitate mare în declanşarea mecanismelor şi epurarea Ag.Există şi o secvenţă inhibitorie sau de retrocontrol care are ca principal rol limitarea răspunsului imun umoral la un minim necesar unei apărări eficiente. Acest retrocontrol se realizează prin efectul inhibitor al produsului final (Ac), cât şi prin stimularea LT supresor sau limitează R I prin acţiune asupra LB şi LTH.Răspunsul imun celular reprezintă unul din mecanismele imune efectorii de primă importanţă fiind implicate în realizarea a trei funcţii fundamentale:1 – eliminarea celulelor infectate cu microorganisme, viruşi, micobacterii.2 – apărarea anticanceroasă3 – rejecţia allogrefelor.

Răspunsul imun celular implică participarea a trei tipuri de celule:

a)                  limfocitele citotoxiceb)                 celule natural killerc)                  celule killer. Mecanismul citotoxicitatii nu se realizează prin

fagocitoza ca în cazul monofagului, ci prin eliberarea unor mediatori ce duc la liga celulelor infectate viral, a celulelor neoplagice şi a ţesuturilor transplantate.

Răspunsul imun prezintă următoarele caracteristici:         capacitatea de a răspunde specific şi universal la antigenele străine;        capacitatea de a dezvolta un răspuns crescut în timpul expunerii la Ag (anepleficare R I.);        capacitatea de memorizare a R.I. specific şi mai viguros şi mai rapid la a doua expunere;        diferenţierea self/nonself.