IMUNOLOGIADAS) SÍNDROMESMIELODISPLÁSTICAS · SMD HIPOCELULAR Transformação megaloblástica...
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IMUNOLOGIA DAS
SÍNDROMES MIELODISPLÁSTICAS
Rodrigo T Calado
Departamento de Clínica Médica
Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto
Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, SP
E-‐mail: [email protected]
SMD
LMA
DMP
AA
PROCESSO IMUNE
CLONALIDADE CELULARIDADE DA MO
SMD HIPOCELULAR
Transformação megaloblástica Neutrófilos agranulares
IHQ para CD34 Aumento de células CD34+
Bennett & Orazi, Haematologica 2009
SMD HIPOCELULAR
Critérios para hSMD: • Celularidade <30% se < 60 anos • Celularidade <20% se > 60 anos Não representa uma categoria definida da OMS Melhor prognóstico? • Mais jóvens • Mais neutropênicos • Mas trombocitopênicos • Menor porcentagem de blastos
Calado, Seminars in Oncology 2011
SMD Mecanismos Imunes
Alterações de subpopulações linfocitárias na SMD
Chamuleau et al., Haematologica 2009
Controles SMD
SMD Mecanismos Imunes
Linfócitos autólogos apresentam citotoxicidade contra precursores hematopoéticos na SMD
Chamuleau et al., Haematologica 2009
Controles SMD
SMD Mecanismos Imunes
Distribuição do repertório Vβ de linfócitos T em indivíduos sadios
Kochenderfer et al., Blood 2002
Controles SMD
SMD Mecanismos Imunes
Kochenderfer et al., Blood 2002
Controles SMD
SMD Mecanismos Imunes
Expansão oligoclonal de linfócitos T
Sloand et al., Blood 2005
SMD Trissomia do 8 Mecanismos Imunes
linfócitos T preferencialmente depletam células com trisomia do 8
Sloand et al., Blood 2005
Expressão de WT1 em SMD trisomia 8
Sloand et al., Blood 2009
SMD Trissomia do 8 Mecanismos Imunes
Expressão de WT1 em SMD - FAB
SMD Trissomia do 8 Mecanismos Imunes
Cilloni et al., JCO 2003
Expressão de WT1 em SMD - IPSS
Cilloni et al., JCO 2003
SMD Trissomia do 8 Mecanismos Imunes
Linfócitos específicos anti-WT1
Sloand et al., Blood 2009
SMD Trissomia do 8 Mecanismos Imunes
Raaijmakers et al., Nature 2010
SMD E O “ESTROMA” Deleção seletiva de Dicer1 em osteoprogenitores
Raaijmakers et al., Nature 2010
SMD E O “ESTROMA” Deleção seletiva de Dicer1 em osteoprogenitores
Raaijmakers et al., Nature 2010
SMD E O “ESTROMA” Deleção seletiva de Dicer1 em osteoprogenitores
Raaijmakers et al., Nature 2010
SMD E O “ESTROMA” Deleção seletiva de Sbds1 em osteoprogenitores
mimetiza deleção de Dicer1
Calado & Young, NEJM 2009
SMD E A CÉLULA-TRONCO Deficiência da Telomerase e Encurtamento Telomérico
Levam a SMD
Disceratose congênita Anemia aplástica SMD LMA
Alter et al., Blood 2009
SMD E A CÉLULA-TRONCO
Incidência de SMD na disceratose congênita
Comprimento telomérico e evolução para SMD na AA
Scheinberg et al., JAMA 2010
SMD E A CÉLULA-TRONCO
Mutações da Telomerase São Fatores de Risco para SMD
Calado et al., ASH 2009
Pacientes (n=359)
4.5%
Controles (n=528)
1%
Mutação TERT
Associação com perda no braço longo dos cromossomes 7, 13 e ganho no braço longo dos cromossomos 3 e 13
SMD E TELÔMEROS
Calado & Young, NEJM 2009
Mecanismo para SMD no envelhecimento?
Calado, Seminars in Oncology 2011
SMD E IMUNOSSUPRESSÃO
Centro Praga (1998) St. Georges (2003) M.D. Anderson (2003) Alemanha (2009) Gifu, Japão (2003) Karolinska (2006) NIH (2007)
N 17 30 32 35 18 20
129
Tx
CsA
ATG
ATG+CsA
ATG
MP+CsA
ATG+CsA
ATG/ATG+CsA
% AR 94 62 58 68 56 85 40
% Resposta
82
50
16
34
33
30
30
Maiores Estudos de Imunossupressão Internacionais
Sloand et al., JCO 2010
SMD E IMUNOSSUPRESSÃO Alemtuzumab na SMD
Desenho do estudo
Um ou mais dos critérios: • Dependência de transfusão • Neutrófilos < 500 • Plaquetas < 50K • Hb < 9 ou Ret < 60K
HLA-DR negativo: • Idade + Dep Tx < 58 HLA-DR positivo: • Idade + Dep Tx < 72
Sloand et al., JCO 2010
SMD E IMUNOSSUPRESSÃO Alemtuzumab na SMD
Desenho do estudo
Sloand et al., JCO 2010
SMD E IMUNOSSUPRESSÃO Alemtuzumab na SMD Resposta Citogenética
Antes 46, XY, -7, +21 [10]/[20]
46, XX, t(3;8)(q26.1;q22), del(13)(q12q22)[7]/[20]
46, XX, del(13)(q12q22)[2]/[20]
46, XX, del(5)(q22q31)[9]/[20]
46, XY [20]
46, XX [20]
46, XX [20]
46, XX [20]
12 meses pós-Alemtuzumab
ANEMIA APLÁSTICA E IMUNOSSUPRESSÃO
CAVALO
COELHO
ANEMIA APLÁSTICA E IMUNOSSUPRESSÃO
Mesenchymal Stem Cells in the Treatment of Relapsed/Refractory Severe Acquired Aplastic Anemia
Clinical Trials Number: NCT01297972
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Hospital das Clínicas da FMRP-USP
Dr. Diego Clé ([email protected]) Rodrigo Calado ([email protected])
Telefone: (16) 3602-2294
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