Enfermedad arterial periférica: aspectos fisiopatológicos ...
Implicación del glutamato en los procesos fisiológicos y fisiopatológicos
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Transcript of Implicación del glutamato en los procesos fisiológicos y fisiopatológicos
Implicación del glutamato en los procesos fisiológicos y
fisiopatológicos
COOH
COOH
CH2
CH2
CH
H2N
El glutamato está involucrado en los procesos fisiológicos y fisiopatológicos
Fisiología
Transmisión sináptica neuronal
Aprendizaje ymemoria
Desarrollo de plasticidad
Glutamato
Patología
Epileptogenesis
Neuropatología aguda ● Hipoxia/Isquemia ● Apoplejía ● Trauma
Neuropatología crónica ● Enfermedad de Alzheimer ● Enfermedad de Huntington ● Enfermedad de Parkinson
Llega una señal relevanteEl glutamato es liberado y se une a los receptores de NMDA & AMPA
Flujo de Na+ a través del rec. de AMPA – rec. de NMDA permanece bloqueado por Mg2+
El flujo de Na+ lleva a una despolarización parcial
La despolarización remueve el bloqueo de Mg2+ de los receptores de NMDA
Flujo de Ca2+ a través de los canales de NMDA
Los niveles intracelulares de Ca2+ aumentan
NMDAreceptor
AMPAreceptor
GlutamatoMagnesio
C a2 +
N a +
+- C a 2 +-+
Danysz y Parsons, Int J Geriatr Psychiatry 2003
Receptor de NMDA y plasticidad sináptica
Los niveles de Ca2+ alcanzan el umbral llevando a la estabilización de la plasticidad (LTP)
NMDAGlutamato ACh
receptor de ACh
Acetilcolinesterasa
Ca2+Captación de glutamato
Transmisión glutamatérgica y colinérgica
AChE
Glia
Glia
Neurona 2
Neurona 1
Neurona 3
AChE
Colina+ acetato
Colina+ acetato
p.ej. NBM
Danysz y Parsons, no publicado
El receptor de NMDA
Bloqueadores del canalMg2+
Memantina
AntagonistasSelfotelMRZ 2/576Ifenprodil (2B)Zn2+
Moduladores Poliamines Histamina
AgonistasGlutamato NMDA
Co-agonistas Glicina D-serina
Parsons et al., Drug News Perspect 1995
Ca2+
como un mediador de la muerte celular
El Glutamato como una excitotoxina
Captación de glutamato diminuida
Liberación de glutamato incrementada
Disminución en el potencial de membrana
Pérdida de la homeostasis de Ca2+
Déficit de energía
Müller et al., Pharmacopsychiatry 1995
Glutamato – cuando un transmisor se convierte en un neurotoxina
Ca2+
como un segundo
mensajero
El glutamato como un mediador de las funciones
fisiológicas
Danysz y Parsons, no publicado
APP
Glu
Glu
Furukawa et al. (1998)
Masliah et al. (1998)
Mattson et al. (1993)Wu et al. (1995)
Noda et al. (1999)
Harris et al. (1996)Glia
β-Amiloide
1
2
3
4
5–
+ +
5
4
3
2
1
T
+
–Ca2+
Alteración inducida por el -amiloide de la homeostasis del glutamato sináptico
ß-amiloide
Inflamación
Compromiso metabólico
receptor de NMDA
Receptor de NMDA: un blanco común
Danysz y Parsons, no publicado
El déficit energético, los niveles aumentados de glutamato, etcétera, llevan a una activación tónica leve de los receptores de NMDA
Hipótesis de un “ruido” aumentado en la sinápsis glutamatérgica
Muerte neuronal después de un daño crónico
Déficit cognitivo debido a una disminución en la señal y
aumento en el “ruido”
Enfermedad de Alzheimer
Situación normal
Presináptica:Señal neuronal
• Reciclaje del glutamato en la célula neuroglial
Postsináptica:Señal detectada
GLUTAMATO
• El glutamato transmite la señal a través del receptor de NMDA
Demencia neurodegenerativa (1)
Demencia neurodegenerativa (2)
GLUTAMATO
Presináptica:Señal neuronal
Postsináptica:Inhibición de la detección de la señal
• El exceso de glutamato enmascara la transmisión de la señal
ß-Amiloide
• El β-Amiloide inhibe el reciclaje del glutamato