Immunotherapie: van monoklonale - cmpvlaanderen.be · Zitvogel L. et al., Nature Reviews...
-
Upload
phungduong -
Category
Documents
-
view
220 -
download
0
Transcript of Immunotherapie: van monoklonale - cmpvlaanderen.be · Zitvogel L. et al., Nature Reviews...
![Page 1: Immunotherapie: van monoklonale - cmpvlaanderen.be · Zitvogel L. et al., Nature Reviews Immunology, 2006 Het immuunsysteem Interacties immuunsysteem en kanker 11](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022021702/5c8e1ad109d3f270788c7078/html5/thumbnails/1.jpg)
![Page 2: Immunotherapie: van monoklonale - cmpvlaanderen.be · Zitvogel L. et al., Nature Reviews Immunology, 2006 Het immuunsysteem Interacties immuunsysteem en kanker 11](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022021702/5c8e1ad109d3f270788c7078/html5/thumbnails/2.jpg)
Immunotherapie: van monoklonale antistoffen tot CAR T-cellen
Patientensymposium CMP
Vlaanderen
Tessa Kerre
![Page 3: Immunotherapie: van monoklonale - cmpvlaanderen.be · Zitvogel L. et al., Nature Reviews Immunology, 2006 Het immuunsysteem Interacties immuunsysteem en kanker 11](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022021702/5c8e1ad109d3f270788c7078/html5/thumbnails/3.jpg)
Immunotherapie
3
![Page 4: Immunotherapie: van monoklonale - cmpvlaanderen.be · Zitvogel L. et al., Nature Reviews Immunology, 2006 Het immuunsysteem Interacties immuunsysteem en kanker 11](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022021702/5c8e1ad109d3f270788c7078/html5/thumbnails/4.jpg)
Overzicht: immunotherapie
4
Het immuunsysteem en kanker
Actieve immunotherapie: vaccinatie
Tumorextract
Peptide of mengsels van peptiden
Peptide gebonden op dendritische cellen
Modulatoire immunotherapie: checkpoint inhibitoren
Passieve immunotherapie
Monoklonale antistoffen
Allogene stamceltransplantatie
T cel therapie
• TCR/CAR transductie van circulerende T cellen
• Antigen specifieke T cellen maken uit stamcellen
![Page 5: Immunotherapie: van monoklonale - cmpvlaanderen.be · Zitvogel L. et al., Nature Reviews Immunology, 2006 Het immuunsysteem Interacties immuunsysteem en kanker 11](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022021702/5c8e1ad109d3f270788c7078/html5/thumbnails/5.jpg)
Het immuunsysteem en kanker
5
![Page 6: Immunotherapie: van monoklonale - cmpvlaanderen.be · Zitvogel L. et al., Nature Reviews Immunology, 2006 Het immuunsysteem Interacties immuunsysteem en kanker 11](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022021702/5c8e1ad109d3f270788c7078/html5/thumbnails/6.jpg)
Het immuunsysteem
Dranoff G. Nature Reviews Cancer, 2004
6
![Page 7: Immunotherapie: van monoklonale - cmpvlaanderen.be · Zitvogel L. et al., Nature Reviews Immunology, 2006 Het immuunsysteem Interacties immuunsysteem en kanker 11](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022021702/5c8e1ad109d3f270788c7078/html5/thumbnails/7.jpg)
Het immuunsysteem
Dendritische cellen en T killer cellen
Penn University
7
![Page 8: Immunotherapie: van monoklonale - cmpvlaanderen.be · Zitvogel L. et al., Nature Reviews Immunology, 2006 Het immuunsysteem Interacties immuunsysteem en kanker 11](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022021702/5c8e1ad109d3f270788c7078/html5/thumbnails/8.jpg)
Het immuunsysteem
T cellen herkennen doelwitcel
DoelwitcelTHLA
8
![Page 9: Immunotherapie: van monoklonale - cmpvlaanderen.be · Zitvogel L. et al., Nature Reviews Immunology, 2006 Het immuunsysteem Interacties immuunsysteem en kanker 11](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022021702/5c8e1ad109d3f270788c7078/html5/thumbnails/9.jpg)
Het immuunsysteem
T helper cellen en B cellen
9
![Page 10: Immunotherapie: van monoklonale - cmpvlaanderen.be · Zitvogel L. et al., Nature Reviews Immunology, 2006 Het immuunsysteem Interacties immuunsysteem en kanker 11](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022021702/5c8e1ad109d3f270788c7078/html5/thumbnails/10.jpg)
Het immuunsysteem
T killer cellen en B cellen
10
![Page 11: Immunotherapie: van monoklonale - cmpvlaanderen.be · Zitvogel L. et al., Nature Reviews Immunology, 2006 Het immuunsysteem Interacties immuunsysteem en kanker 11](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022021702/5c8e1ad109d3f270788c7078/html5/thumbnails/11.jpg)
Zitvogel L. et al., Nature Reviews Immunology, 2006
Het immuunsysteem
Interacties immuunsysteem en kanker
11
![Page 12: Immunotherapie: van monoklonale - cmpvlaanderen.be · Zitvogel L. et al., Nature Reviews Immunology, 2006 Het immuunsysteem Interacties immuunsysteem en kanker 11](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022021702/5c8e1ad109d3f270788c7078/html5/thumbnails/12.jpg)
De kenmerken van kanker
12
D Hanahan and R Weinberg, Cell, 2011
![Page 13: Immunotherapie: van monoklonale - cmpvlaanderen.be · Zitvogel L. et al., Nature Reviews Immunology, 2006 Het immuunsysteem Interacties immuunsysteem en kanker 11](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022021702/5c8e1ad109d3f270788c7078/html5/thumbnails/13.jpg)
De kenmerken van kanker
13
D Hanahan and R Weinberg, Cell, 2011
![Page 14: Immunotherapie: van monoklonale - cmpvlaanderen.be · Zitvogel L. et al., Nature Reviews Immunology, 2006 Het immuunsysteem Interacties immuunsysteem en kanker 11](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022021702/5c8e1ad109d3f270788c7078/html5/thumbnails/14.jpg)
Waarom ontsnapt kanker aan het immuunsysteem?
14
Falend immuunsysteem
T cellen die tumor herkennen zijn afwezig
Het immuunsysteem faalt: patiënten die immuunsuppressiva
nemen, AIDS, chemotherapie/radiotherapie, …
Tumor onderdrukt het immuunsysteem
Downregulatie van tumorantigenen en/of HLA molekules
Aantrekken van cellen en oplosbare factoren die immuunreacties
onderdrukken
Expressie van eiwitten die binden op T-cellen, en daardoor de T-
cellen onderdrukken
![Page 15: Immunotherapie: van monoklonale - cmpvlaanderen.be · Zitvogel L. et al., Nature Reviews Immunology, 2006 Het immuunsysteem Interacties immuunsysteem en kanker 11](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022021702/5c8e1ad109d3f270788c7078/html5/thumbnails/15.jpg)
Overzicht: immunotherapie
15
Het immuunsysteem en kanker
Actieve immunotherapie: vaccinatie
Tumorextract
Peptide of mengsels van peptiden
Peptide gebonden op dendritische cellen
Modulatoire immunotherapie: checkpoint inhibitoren
Passieve immunotherapie
Monoklonale antistoffen
Allogene stamceltransplantatie
T cel therapie
• TCR/CAR transductie van circulerende T cellen
• Antigen specifieke T cellen maken uit stamcellen
![Page 16: Immunotherapie: van monoklonale - cmpvlaanderen.be · Zitvogel L. et al., Nature Reviews Immunology, 2006 Het immuunsysteem Interacties immuunsysteem en kanker 11](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022021702/5c8e1ad109d3f270788c7078/html5/thumbnails/16.jpg)
Maus et al, Blood, 2014
Immunotherapie
16
![Page 17: Immunotherapie: van monoklonale - cmpvlaanderen.be · Zitvogel L. et al., Nature Reviews Immunology, 2006 Het immuunsysteem Interacties immuunsysteem en kanker 11](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022021702/5c8e1ad109d3f270788c7078/html5/thumbnails/17.jpg)
Kumar & Anderson, Clin Cancer Res, 2016
Immunotherapie MM
17
![Page 18: Immunotherapie: van monoklonale - cmpvlaanderen.be · Zitvogel L. et al., Nature Reviews Immunology, 2006 Het immuunsysteem Interacties immuunsysteem en kanker 11](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022021702/5c8e1ad109d3f270788c7078/html5/thumbnails/18.jpg)
Zappasodi R, Frontiers Immunol, 2015
Immunotherapie MW
18
![Page 19: Immunotherapie: van monoklonale - cmpvlaanderen.be · Zitvogel L. et al., Nature Reviews Immunology, 2006 Het immuunsysteem Interacties immuunsysteem en kanker 11](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022021702/5c8e1ad109d3f270788c7078/html5/thumbnails/19.jpg)
Vaccinatie
19
![Page 20: Immunotherapie: van monoklonale - cmpvlaanderen.be · Zitvogel L. et al., Nature Reviews Immunology, 2006 Het immuunsysteem Interacties immuunsysteem en kanker 11](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022021702/5c8e1ad109d3f270788c7078/html5/thumbnails/20.jpg)
Vaccinatie
20
Principe
figuur
![Page 21: Immunotherapie: van monoklonale - cmpvlaanderen.be · Zitvogel L. et al., Nature Reviews Immunology, 2006 Het immuunsysteem Interacties immuunsysteem en kanker 11](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022021702/5c8e1ad109d3f270788c7078/html5/thumbnails/21.jpg)
Vaccinatie
21
Principe
![Page 22: Immunotherapie: van monoklonale - cmpvlaanderen.be · Zitvogel L. et al., Nature Reviews Immunology, 2006 Het immuunsysteem Interacties immuunsysteem en kanker 11](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022021702/5c8e1ad109d3f270788c7078/html5/thumbnails/22.jpg)
Vaccinatie
Tumorextract
Peptide of mengsels van peptiden
Peptide gebonden op dendritische cellen
22
Maus et al, Blood, 2014
![Page 23: Immunotherapie: van monoklonale - cmpvlaanderen.be · Zitvogel L. et al., Nature Reviews Immunology, 2006 Het immuunsysteem Interacties immuunsysteem en kanker 11](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022021702/5c8e1ad109d3f270788c7078/html5/thumbnails/23.jpg)
Vaccinatie
Vaccinatie met gehele tumor
Penn University
23
![Page 24: Immunotherapie: van monoklonale - cmpvlaanderen.be · Zitvogel L. et al., Nature Reviews Immunology, 2006 Het immuunsysteem Interacties immuunsysteem en kanker 11](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022021702/5c8e1ad109d3f270788c7078/html5/thumbnails/24.jpg)
Vaccinatie
Vaccinatie met gehele tumor geladen op DC
Penn University
24
![Page 25: Immunotherapie: van monoklonale - cmpvlaanderen.be · Zitvogel L. et al., Nature Reviews Immunology, 2006 Het immuunsysteem Interacties immuunsysteem en kanker 11](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022021702/5c8e1ad109d3f270788c7078/html5/thumbnails/25.jpg)
Vaccinatie
Preventief vs therapeutisch
Preventief: vb vaccin tegen HPV (preventie van baarmoederhalskanker)
Therapeutisch (behandeling van actieve ziekte of preventie van herval): vb o vaccin tegen WT-1 voor AML
o vaccin voor multipel myeloom
Soms mooie resultaten, maar meestal beperkt (klein percentage patiënten)
Probleem: T-cellen zelf zijn vaak defectief of komen terecht in een immuunsupprimerende micro-omgeving
25
![Page 26: Immunotherapie: van monoklonale - cmpvlaanderen.be · Zitvogel L. et al., Nature Reviews Immunology, 2006 Het immuunsysteem Interacties immuunsysteem en kanker 11](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022021702/5c8e1ad109d3f270788c7078/html5/thumbnails/26.jpg)
Vaccinatie in multipel myeloom
Belangrijk: target:
• Unieke en hoge expressive op maligne cellen
• Lage expressive op gezonde cellen
• Sterk immunogeen
• Belangrijk voor overleving tumorcellen: kleine kans op
downregulatie
Dergelijke antigenen voor MM: NY-ESO, WT1, RHAMM,
HSP96, MUC1, MAGE, DKK1, and HM1.24
Waarom gaan afweercellen myeloomcellen net doden:
• Gebrek aan costimulatoire molekules → DC vaccin
• Immuundysregulatie in MM
26
![Page 27: Immunotherapie: van monoklonale - cmpvlaanderen.be · Zitvogel L. et al., Nature Reviews Immunology, 2006 Het immuunsysteem Interacties immuunsysteem en kanker 11](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022021702/5c8e1ad109d3f270788c7078/html5/thumbnails/27.jpg)
Vaccinatie in multipel myeloom
Klinische studies:
Idiotype-pulsed DC’s: T-cell responsen, maar teleurstellende klinische resultaten
Na autologe stamceltransplantatie: niet overtuigend
Peptide vaccins: WT1 en RHAMM: immuunresponses en gemengde klinische responses.
Combinatie IMiDs (lenalidomide) en vaccinatie: additiefeffect
Fase I/II study van ImMucin (MUC1 tumor–associated antigen) en GM-CSF bij 15 MUC1-positieve MM patientenna autologe stamceltransplantatie (49): duidelijkverbeterde antigen-specifieke respons (T-cellen en antistoffen), met duidelijk blijvende responsen.
Verschillende klinische studies lopende.
27
![Page 28: Immunotherapie: van monoklonale - cmpvlaanderen.be · Zitvogel L. et al., Nature Reviews Immunology, 2006 Het immuunsysteem Interacties immuunsysteem en kanker 11](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022021702/5c8e1ad109d3f270788c7078/html5/thumbnails/28.jpg)
Vaccinatie in Ziekte van Waldenström
Enkel oudere trials van meer dan 10 jaar geleden…
28
![Page 29: Immunotherapie: van monoklonale - cmpvlaanderen.be · Zitvogel L. et al., Nature Reviews Immunology, 2006 Het immuunsysteem Interacties immuunsysteem en kanker 11](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022021702/5c8e1ad109d3f270788c7078/html5/thumbnails/29.jpg)
Modulatoire immunotherapie
29
![Page 30: Immunotherapie: van monoklonale - cmpvlaanderen.be · Zitvogel L. et al., Nature Reviews Immunology, 2006 Het immuunsysteem Interacties immuunsysteem en kanker 11](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022021702/5c8e1ad109d3f270788c7078/html5/thumbnails/30.jpg)
Modulatoire immunotherapie
Checkpoint inhibitoren
30
Maus et al, Blood, 2014
![Page 31: Immunotherapie: van monoklonale - cmpvlaanderen.be · Zitvogel L. et al., Nature Reviews Immunology, 2006 Het immuunsysteem Interacties immuunsysteem en kanker 11](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022021702/5c8e1ad109d3f270788c7078/html5/thumbnails/31.jpg)
Modulatoire immunotherapie
Checkpoint inhibitoren
31
C. Kyi at al, FEBS letters, 2015
![Page 32: Immunotherapie: van monoklonale - cmpvlaanderen.be · Zitvogel L. et al., Nature Reviews Immunology, 2006 Het immuunsysteem Interacties immuunsysteem en kanker 11](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022021702/5c8e1ad109d3f270788c7078/html5/thumbnails/32.jpg)
Modulatoire Immunotherapie
Fase 1, 2, 3 in melanoom, longkanker, nierkanker, prostaatkanker, ovariumkanker, ziekte van Hodgkin…
(anti-PD1, anti-PDL1, anti-CTLA4)
Hodgkin: anti-PD1 Nivolumab (Opdivo) terugbetaald in België vanaf 1/1/2017 voor relapsed Hodgkin Lymfoom
Andere hematologische indicaties: NHL (T-NHL), MM, myeloide maligniteiten: nog in onderzoek…
32
![Page 33: Immunotherapie: van monoklonale - cmpvlaanderen.be · Zitvogel L. et al., Nature Reviews Immunology, 2006 Het immuunsysteem Interacties immuunsysteem en kanker 11](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022021702/5c8e1ad109d3f270788c7078/html5/thumbnails/33.jpg)
Modulatoire Immunotherapie in myeloom
Basis voor mogelijke toepassing bij myeloom:
In vitro studies in myeloom hebben duidelijke rolvan de PD-1/PD-L1 as aangetoond
In vitro combinatie lenalidomide en checkpoint inhibitoren: duidelijk verhoogd effect van NK cellenop doden van myeloomcellen
Maar…
33
![Page 34: Immunotherapie: van monoklonale - cmpvlaanderen.be · Zitvogel L. et al., Nature Reviews Immunology, 2006 Het immuunsysteem Interacties immuunsysteem en kanker 11](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022021702/5c8e1ad109d3f270788c7078/html5/thumbnails/34.jpg)
Modulatoire Immunotherapie in myeloom
Eerste studie met PD-1 inhibitor (nivolumab) in myeloom: teleurstellend: geen objectieve responsen
Combinatie PD-1 inhibitor (pembrolizumab) met IMiD(lenalidomide or pomalidomide) bij patienten met relapsed/refractory myeloom (2 eerdere lijnen): 50% overall response, gemiddelde duur van respons was 11.3 maand.
Combinatie pembrolizumab met pomalidomide bij patienten met relapsed MM (3 eerdere lijnen): 60% overall response
Lopende studies
Twee fase III trials met combinatie lenalidomide / pomalidomide en pembrolizumab bij patienten met myeloom(relapsed/diagnose)
Combinaties van checkpoint inhibitoren en monoclonaleantistoffen (daratumumab, elotuzumab)
34
![Page 35: Immunotherapie: van monoklonale - cmpvlaanderen.be · Zitvogel L. et al., Nature Reviews Immunology, 2006 Het immuunsysteem Interacties immuunsysteem en kanker 11](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022021702/5c8e1ad109d3f270788c7078/html5/thumbnails/35.jpg)
Modulatoire Immunotherapie in Waldenström
35
Nog zeer prematuur…
PD-1 expressie aangetoond op Waldenström cellen
Combinatie van checkpoint inhibitoren en ibrutinib (Imbruvica): verhoogde activiteit van de T-cellen
![Page 36: Immunotherapie: van monoklonale - cmpvlaanderen.be · Zitvogel L. et al., Nature Reviews Immunology, 2006 Het immuunsysteem Interacties immuunsysteem en kanker 11](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022021702/5c8e1ad109d3f270788c7078/html5/thumbnails/36.jpg)
Monoklonale antistoffen
36
![Page 37: Immunotherapie: van monoklonale - cmpvlaanderen.be · Zitvogel L. et al., Nature Reviews Immunology, 2006 Het immuunsysteem Interacties immuunsysteem en kanker 11](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022021702/5c8e1ad109d3f270788c7078/html5/thumbnails/37.jpg)
Monoklonale antistoffen
Maus et al, Blood, 2014
37
![Page 38: Immunotherapie: van monoklonale - cmpvlaanderen.be · Zitvogel L. et al., Nature Reviews Immunology, 2006 Het immuunsysteem Interacties immuunsysteem en kanker 11](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022021702/5c8e1ad109d3f270788c7078/html5/thumbnails/38.jpg)
Monoklonale antistoffen
38
Principe
![Page 39: Immunotherapie: van monoklonale - cmpvlaanderen.be · Zitvogel L. et al., Nature Reviews Immunology, 2006 Het immuunsysteem Interacties immuunsysteem en kanker 11](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022021702/5c8e1ad109d3f270788c7078/html5/thumbnails/39.jpg)
-Werkingsmechanisme
Research gate
39
Monoklonale antistoffen
![Page 40: Immunotherapie: van monoklonale - cmpvlaanderen.be · Zitvogel L. et al., Nature Reviews Immunology, 2006 Het immuunsysteem Interacties immuunsysteem en kanker 11](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022021702/5c8e1ad109d3f270788c7078/html5/thumbnails/40.jpg)
40
Monoklonale antistoffen
Naakt of gekoppeld
![Page 41: Immunotherapie: van monoklonale - cmpvlaanderen.be · Zitvogel L. et al., Nature Reviews Immunology, 2006 Het immuunsysteem Interacties immuunsysteem en kanker 11](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022021702/5c8e1ad109d3f270788c7078/html5/thumbnails/41.jpg)
41
Monoklonale antistoffen
Naakt Anti-CD20 AL
VB: Rituximab (Mabthera©): chimeer muis-mens, Obinutuzumab
(Gazyvaro©): gehumaniseerd
INDICATIES: CD20+ lymfoïde maligniteiten (CD20+ lymfomen, MM, CLL)
Anti-CD38 AL
VB: Daratumomab (Darzalex©): humaan
INDICATIE: MM: sedert 1/3 terugbetaald voor volwassen patiënten met
gerecidiveerd/refractair multipel myeloom, voorgaande behandeling met
proteasoomremmer en immunomodulerend middel, waarop
ziekteprogressie
![Page 42: Immunotherapie: van monoklonale - cmpvlaanderen.be · Zitvogel L. et al., Nature Reviews Immunology, 2006 Het immuunsysteem Interacties immuunsysteem en kanker 11](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022021702/5c8e1ad109d3f270788c7078/html5/thumbnails/42.jpg)
42
Monoklonale antistoffen
Naakt
Mabthera (anti-CD20 in diffuus hooggradig
B cel lymfoom): chimeer → andere CD20
positieve maligniteiten, vb DLBCL, CLL
![Page 43: Immunotherapie: van monoklonale - cmpvlaanderen.be · Zitvogel L. et al., Nature Reviews Immunology, 2006 Het immuunsysteem Interacties immuunsysteem en kanker 11](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022021702/5c8e1ad109d3f270788c7078/html5/thumbnails/43.jpg)
AD Ricart et al. Clin Cancer Res 2011;17:6417-6427
43
Monoklonale antistoffen
- The next generation: immunotoxins
- Vb Toxine, vb Mylotarg ® (anti-CD33
en ozogamycin) voor AML
![Page 44: Immunotherapie: van monoklonale - cmpvlaanderen.be · Zitvogel L. et al., Nature Reviews Immunology, 2006 Het immuunsysteem Interacties immuunsysteem en kanker 11](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022021702/5c8e1ad109d3f270788c7078/html5/thumbnails/44.jpg)
44
Monoklonale antistoffen
- The next generation: radionuclide
- Vb Radionuclide, vb Zevalin® (ibritumomab tiuxetan)
![Page 45: Immunotherapie: van monoklonale - cmpvlaanderen.be · Zitvogel L. et al., Nature Reviews Immunology, 2006 Het immuunsysteem Interacties immuunsysteem en kanker 11](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022021702/5c8e1ad109d3f270788c7078/html5/thumbnails/45.jpg)
45
Monoklonale antistoffen
The next generation: BiTE: Bispecific T cell engaging antibodies
‒ VB: anti-CD19-anti-CD3: Blinatumomab (Blincyto ®)
‒ INDICATIE: (pre)B-ALL, Phi negatief, 1e relapse
![Page 46: Immunotherapie: van monoklonale - cmpvlaanderen.be · Zitvogel L. et al., Nature Reviews Immunology, 2006 Het immuunsysteem Interacties immuunsysteem en kanker 11](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022021702/5c8e1ad109d3f270788c7078/html5/thumbnails/46.jpg)
Monoklonale antistoffen in myeloom
46
Kumar & Anderson, Clin Cancer Res, 2016
![Page 47: Immunotherapie: van monoklonale - cmpvlaanderen.be · Zitvogel L. et al., Nature Reviews Immunology, 2006 Het immuunsysteem Interacties immuunsysteem en kanker 11](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022021702/5c8e1ad109d3f270788c7078/html5/thumbnails/47.jpg)
Monoklonale antistoffen in myeloom
47
Kumar & Anderson, Clin Cancer Res, 2016
![Page 48: Immunotherapie: van monoklonale - cmpvlaanderen.be · Zitvogel L. et al., Nature Reviews Immunology, 2006 Het immuunsysteem Interacties immuunsysteem en kanker 11](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022021702/5c8e1ad109d3f270788c7078/html5/thumbnails/48.jpg)
Monoklonale antistoffen in Waldenström
Anti-CD20Rituximab (1ste gen)
Ofatumumab (2de gen, fully human)
Obinotuzumab (3de gen, humanized)
Anti-CD52Alemtuzumab
Alleen of in combinatie metChemotherapie
Proteasoom inhibitoren
48
![Page 49: Immunotherapie: van monoklonale - cmpvlaanderen.be · Zitvogel L. et al., Nature Reviews Immunology, 2006 Het immuunsysteem Interacties immuunsysteem en kanker 11](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022021702/5c8e1ad109d3f270788c7078/html5/thumbnails/49.jpg)
Allogene stamceltransplantatie
49
![Page 50: Immunotherapie: van monoklonale - cmpvlaanderen.be · Zitvogel L. et al., Nature Reviews Immunology, 2006 Het immuunsysteem Interacties immuunsysteem en kanker 11](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022021702/5c8e1ad109d3f270788c7078/html5/thumbnails/50.jpg)
Allogene stamceltransplantatie
Principe
Stem Cell
Allograft
No
manip
CD34
selection
T cell
depletion
Volume
reduction
INFUSION
Radiotherap
y
50
![Page 51: Immunotherapie: van monoklonale - cmpvlaanderen.be · Zitvogel L. et al., Nature Reviews Immunology, 2006 Het immuunsysteem Interacties immuunsysteem en kanker 11](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022021702/5c8e1ad109d3f270788c7078/html5/thumbnails/51.jpg)
PATIENT = HOSTDONOR = GRAFT
Graft vs. Host
Donor T cells
!
Host vs. Graft
!
Graft vs. Tumor
+
T T
T
Normale weefsels
Allogene stamceltransplantatie
Graft vs Host en Host vs Graft reacties
Donorcellen vallen de
resterende tumorcellen aan
T-cellen van de patiënt kunnen
donorcellen aanvallen
→ Falen (graft wordt afgestoten)
51
![Page 52: Immunotherapie: van monoklonale - cmpvlaanderen.be · Zitvogel L. et al., Nature Reviews Immunology, 2006 Het immuunsysteem Interacties immuunsysteem en kanker 11](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022021702/5c8e1ad109d3f270788c7078/html5/thumbnails/52.jpg)
Allogene stamceltransplantatie
Acute vs chronische GVHD
C McDonald-Hyman et al, Science Translational Medicine, 2015
52
![Page 53: Immunotherapie: van monoklonale - cmpvlaanderen.be · Zitvogel L. et al., Nature Reviews Immunology, 2006 Het immuunsysteem Interacties immuunsysteem en kanker 11](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022021702/5c8e1ad109d3f270788c7078/html5/thumbnails/53.jpg)
Allogene stamceltransplantatie
Graft vs Host en Host vs Graft reacties
53
![Page 54: Immunotherapie: van monoklonale - cmpvlaanderen.be · Zitvogel L. et al., Nature Reviews Immunology, 2006 Het immuunsysteem Interacties immuunsysteem en kanker 11](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022021702/5c8e1ad109d3f270788c7078/html5/thumbnails/54.jpg)
Allogene stamceltransplantatie
54
![Page 55: Immunotherapie: van monoklonale - cmpvlaanderen.be · Zitvogel L. et al., Nature Reviews Immunology, 2006 Het immuunsysteem Interacties immuunsysteem en kanker 11](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022021702/5c8e1ad109d3f270788c7078/html5/thumbnails/55.jpg)
Allogene stamceltransplantatie in Myeloom en Waldenström
RIC
Enkel voor hoog risico patiënten
Timing moeilijk…
Hoog risico behandeling!
55
![Page 56: Immunotherapie: van monoklonale - cmpvlaanderen.be · Zitvogel L. et al., Nature Reviews Immunology, 2006 Het immuunsysteem Interacties immuunsysteem en kanker 11](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022021702/5c8e1ad109d3f270788c7078/html5/thumbnails/56.jpg)
T-cel therapie
56
![Page 57: Immunotherapie: van monoklonale - cmpvlaanderen.be · Zitvogel L. et al., Nature Reviews Immunology, 2006 Het immuunsysteem Interacties immuunsysteem en kanker 11](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022021702/5c8e1ad109d3f270788c7078/html5/thumbnails/57.jpg)
T-cel therapie
Maus et al, Blood, 2014
57
![Page 58: Immunotherapie: van monoklonale - cmpvlaanderen.be · Zitvogel L. et al., Nature Reviews Immunology, 2006 Het immuunsysteem Interacties immuunsysteem en kanker 11](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022021702/5c8e1ad109d3f270788c7078/html5/thumbnails/58.jpg)
T-cel therapie
Voordelen
Autologe cellen, worden getolereerd
Specifieke herkenning van tumorcellen (keuze van ‘perfecte antigen’)
Minder bijwerkingen (in theorie)
Uitdagingen
Keuze van antigen dat herkend wordt
Optimalisatie van de T cel activiteit
58
![Page 59: Immunotherapie: van monoklonale - cmpvlaanderen.be · Zitvogel L. et al., Nature Reviews Immunology, 2006 Het immuunsysteem Interacties immuunsysteem en kanker 11](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022021702/5c8e1ad109d3f270788c7078/html5/thumbnails/59.jpg)
patient
T-cel therapie
TIL/PBL
59
![Page 60: Immunotherapie: van monoklonale - cmpvlaanderen.be · Zitvogel L. et al., Nature Reviews Immunology, 2006 Het immuunsysteem Interacties immuunsysteem en kanker 11](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022021702/5c8e1ad109d3f270788c7078/html5/thumbnails/60.jpg)
T-cel therapie voor Multipel myeloom
TIL/PBL
Fase II studie: ex vivo–geexpandeerde autologe T-cellen in combinatie met een vaccin (MAGE-A3 multipeptide + GM-CSF), 5x, na autologe SCT.
• MAGE-A3–specifeke CD8 T-cellen bij 7/8 patienten
• vaccin-specifieke cytokine-producerende T-cellen bij 19/25 patienten
Tumor-infiltrating lymphocytes (TIL) = geactiveerde polyclonale T-cel populatie tegen multipele tumor-associated antigenen, na autologe SCT: in vitro betere herkenning van myeloomcellen dan vers geoogste T-cellen uit bloed, studies lopende
60
![Page 61: Immunotherapie: van monoklonale - cmpvlaanderen.be · Zitvogel L. et al., Nature Reviews Immunology, 2006 Het immuunsysteem Interacties immuunsysteem en kanker 11](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022021702/5c8e1ad109d3f270788c7078/html5/thumbnails/61.jpg)
T-cel therapie voor Waldenstrom
TIL/PBL: enkel gegevens van preklinische studies
61
![Page 62: Immunotherapie: van monoklonale - cmpvlaanderen.be · Zitvogel L. et al., Nature Reviews Immunology, 2006 Het immuunsysteem Interacties immuunsysteem en kanker 11](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022021702/5c8e1ad109d3f270788c7078/html5/thumbnails/62.jpg)
T-cel therapie
Genetisch gemodificeerde T-cellen
62
![Page 63: Immunotherapie: van monoklonale - cmpvlaanderen.be · Zitvogel L. et al., Nature Reviews Immunology, 2006 Het immuunsysteem Interacties immuunsysteem en kanker 11](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022021702/5c8e1ad109d3f270788c7078/html5/thumbnails/63.jpg)
Hiroshi Fujiwara, Pharmaceuticals, 2014
T-cel therapie
CAR/TCR
63
![Page 64: Immunotherapie: van monoklonale - cmpvlaanderen.be · Zitvogel L. et al., Nature Reviews Immunology, 2006 Het immuunsysteem Interacties immuunsysteem en kanker 11](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022021702/5c8e1ad109d3f270788c7078/html5/thumbnails/64.jpg)
Hiroshi Fujiwara, Pharmaceuticals, 2014
T-cel therapie
CAR/TCR
64
![Page 65: Immunotherapie: van monoklonale - cmpvlaanderen.be · Zitvogel L. et al., Nature Reviews Immunology, 2006 Het immuunsysteem Interacties immuunsysteem en kanker 11](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022021702/5c8e1ad109d3f270788c7078/html5/thumbnails/65.jpg)
Hiroshi Fujiwara, Pharmaceuticals, 2014
WT1-TCR getransduceerde PBL
65
T-cel therapie
TCR
![Page 66: Immunotherapie: van monoklonale - cmpvlaanderen.be · Zitvogel L. et al., Nature Reviews Immunology, 2006 Het immuunsysteem Interacties immuunsysteem en kanker 11](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022021702/5c8e1ad109d3f270788c7078/html5/thumbnails/66.jpg)
M. Casucci & A. Bondanza, J Cancer, 2011
66
T-cel therapie
CAR
![Page 67: Immunotherapie: van monoklonale - cmpvlaanderen.be · Zitvogel L. et al., Nature Reviews Immunology, 2006 Het immuunsysteem Interacties immuunsysteem en kanker 11](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022021702/5c8e1ad109d3f270788c7078/html5/thumbnails/67.jpg)
67
T-cel therapie
CAR
S. Grupp et al, Blood, 2014
![Page 68: Immunotherapie: van monoklonale - cmpvlaanderen.be · Zitvogel L. et al., Nature Reviews Immunology, 2006 Het immuunsysteem Interacties immuunsysteem en kanker 11](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022021702/5c8e1ad109d3f270788c7078/html5/thumbnails/68.jpg)
68
T-cel therapie
CAR
![Page 69: Immunotherapie: van monoklonale - cmpvlaanderen.be · Zitvogel L. et al., Nature Reviews Immunology, 2006 Het immuunsysteem Interacties immuunsysteem en kanker 11](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022021702/5c8e1ad109d3f270788c7078/html5/thumbnails/69.jpg)
T-cel therapie
69
CAR T
B cel maligniteiten (CD19)
Multipel myeloom (CD138, CD38, CD56, LeY)
AML (CD33, 123, LeY)
Hodgkin lymfoom, T cel lymfoom (CD30)
Solide tumoren
Refractair neuroblastoom
Andere: sarcoom, glioblastoom, mesothelioom, carcinoom (ovarium, colon, pancreas, nier)
![Page 70: Immunotherapie: van monoklonale - cmpvlaanderen.be · Zitvogel L. et al., Nature Reviews Immunology, 2006 Het immuunsysteem Interacties immuunsysteem en kanker 11](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022021702/5c8e1ad109d3f270788c7078/html5/thumbnails/70.jpg)
T-cel therapie
70
CAR T voor multipel myeloom
Belangrijk: antigenen vinden die specifiek zijn voor de maligne cellenen hoge expressie vertonen
Voor MM: BCMA, SLAMF7, CD138, NKG2DA liganden, kappa light chain, CD19, CD56, LeY antigen, CD70, CD44v6, CS1.
Eerste succes met CAR T cellen in MM: refractair MM (voorgaandebehandelingen: lenalidomide, bortezomib, carfilzomib, pomalidomide, vorinostat, clarithromycin, en elotuzumab, en autologe SCT). Na tweede autologe SCT: autologe T-cellen getransduceerd met anti-CD19 CAR (nochtans CD19- plasmacellen)
→ CR, min 12 maand behouden
→ nochtans: CD19 niet op plasmacellen! –op de plasmastamcel?
Studies lopende met CAR T-cellen meer specifiek gericht tegenmyelooomcellen, mn BCMA en SLAMF7.
![Page 71: Immunotherapie: van monoklonale - cmpvlaanderen.be · Zitvogel L. et al., Nature Reviews Immunology, 2006 Het immuunsysteem Interacties immuunsysteem en kanker 11](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022021702/5c8e1ad109d3f270788c7078/html5/thumbnails/71.jpg)
T-cel therapie
71
CAR T voor Ziekte van Waldenstrom
Belangrijk: antigenen vinden die specifiek zijn voor de maligne cellenen hoge expressie vertonen
Voor MW: >>CD19, studies lopende, nog geen overtuigende publicaties
MyD88-L265p mutatie = aanwezig bij 90% van de WM patiënten, maar intracellulair (enkel op oppervlakte gebonden op HLA)
ander type CAR
![Page 72: Immunotherapie: van monoklonale - cmpvlaanderen.be · Zitvogel L. et al., Nature Reviews Immunology, 2006 Het immuunsysteem Interacties immuunsysteem en kanker 11](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022021702/5c8e1ad109d3f270788c7078/html5/thumbnails/72.jpg)
72
T-cel therapie
CAR
![Page 73: Immunotherapie: van monoklonale - cmpvlaanderen.be · Zitvogel L. et al., Nature Reviews Immunology, 2006 Het immuunsysteem Interacties immuunsysteem en kanker 11](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022021702/5c8e1ad109d3f270788c7078/html5/thumbnails/73.jpg)
T-cel therapie
CAR T-cellen: bijwerkingen
Infusie gerelateerd: Koorts en/of rillingen, spier- en/of gewrichtspijnen, hoofdpijn, vermoeidheid, misselijkheid
CRS (cytokine release syndrome)
Meer bij patiënten met hogere tumor load
Koorts, hypotensie, capillair lek, c-stollingsstoornissen, orgaandysfunctie
in ernstige gevallen: orgaanfalen, transfer IZ, overlijden
73
![Page 74: Immunotherapie: van monoklonale - cmpvlaanderen.be · Zitvogel L. et al., Nature Reviews Immunology, 2006 Het immuunsysteem Interacties immuunsysteem en kanker 11](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022021702/5c8e1ad109d3f270788c7078/html5/thumbnails/74.jpg)
T-cel therapie
CAR T-cellen: bijwerkingen
Neurologisch:
delirium, gestoorde spraak, focale neurologische defecten, epilepsie
cerebraal oedeem en zelfs coma
>>>reversibel, soms IZ
TLS (Tumor lysis syndroom): meer bij patiënten met hoge tumorload
On-target/off-tumor effecten:
CD19 CAR: herkenning van CD19 op normale B cellen → B cell aplasie en hypogammaglobulinemie
Andere CARs (vb tegen AML): significant probleem → aplasie
GVHD (in geval van allo T cellen): CAR T cellen hebben meestal nog hun eigen TCR
74
![Page 75: Immunotherapie: van monoklonale - cmpvlaanderen.be · Zitvogel L. et al., Nature Reviews Immunology, 2006 Het immuunsysteem Interacties immuunsysteem en kanker 11](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022021702/5c8e1ad109d3f270788c7078/html5/thumbnails/75.jpg)
Conclusies immunotherapie Myeloom
- Positie van immunotherapie binnen de vele behandelingenvoor multiple myeloom?
- Timing? Immunotherapie vroeger, bij diagnose of in stadium smouldering myeloom (als immuunsysteem nog actiever)? Toxiciteit?
- Immunotherapie voor eradicatie van minimale residueleziekte na behandeling met huidige combinaties of autologeSCT → langdurige ziektecontrole?
- MM = chronische ziekte → sequentiële behandeling
- Elotuzumab – Daratumumab naar voor in de behandeling
- CAR T-cellen, duurder en hogere toxiciteit: voor relapse na huidige behandelingen
75
![Page 76: Immunotherapie: van monoklonale - cmpvlaanderen.be · Zitvogel L. et al., Nature Reviews Immunology, 2006 Het immuunsysteem Interacties immuunsysteem en kanker 11](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022021702/5c8e1ad109d3f270788c7078/html5/thumbnails/76.jpg)
Conclusies immunotherapie Myeloom
76
![Page 77: Immunotherapie: van monoklonale - cmpvlaanderen.be · Zitvogel L. et al., Nature Reviews Immunology, 2006 Het immuunsysteem Interacties immuunsysteem en kanker 11](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022021702/5c8e1ad109d3f270788c7078/html5/thumbnails/77.jpg)
Conclusies immunotherapie waldenstrom
77
- Enkel voor high risk patiënten
- Nog zeer immature data
![Page 78: Immunotherapie: van monoklonale - cmpvlaanderen.be · Zitvogel L. et al., Nature Reviews Immunology, 2006 Het immuunsysteem Interacties immuunsysteem en kanker 11](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022021702/5c8e1ad109d3f270788c7078/html5/thumbnails/78.jpg)
Immunotherapie voor kanker
chiru
rgie
radio
therap
ie
IMM
UN
OTH
ERA
PIE
Targeted th
erapy,
antih
orm
on
al therap
y, cyto
toxic agen
ts
78
78
![Page 79: Immunotherapie: van monoklonale - cmpvlaanderen.be · Zitvogel L. et al., Nature Reviews Immunology, 2006 Het immuunsysteem Interacties immuunsysteem en kanker 11](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022021702/5c8e1ad109d3f270788c7078/html5/thumbnails/79.jpg)
“One swallow is a coincidence, but two swallows make summer.”
― Siddhartha Mukherjee, The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer
![Page 80: Immunotherapie: van monoklonale - cmpvlaanderen.be · Zitvogel L. et al., Nature Reviews Immunology, 2006 Het immuunsysteem Interacties immuunsysteem en kanker 11](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022021702/5c8e1ad109d3f270788c7078/html5/thumbnails/80.jpg)
Functie
Afdeling of dienst
Universitair Ziekenhuis Gent
C. Heymanslaan 10 | B 9000 Gent
T +32 (0)9 332 21 11
www.uzgent.be
Volg ons op
PROF. DR. TESSA KERRE
Kliniekhoofd
Hematologie
Immuno-T.inmotion.care