IMMUNOMODULÁTOROK Az immunválasz módosítására - pozitív, vagy negatív módon
description
Transcript of IMMUNOMODULÁTOROK Az immunválasz módosítására - pozitív, vagy negatív módon
IMMUNOMODULÁTOROKIMMUNOMODULÁTOROK
Az immunválasz módosítására - pozitív, vagy negatív módonBakteriális eredetű anyagok:Bakteriális eredetű anyagok:
Freund adjuváns (CFA)-mycobacterium tuberculosishumán: BCG (mycobacerium) – melanoma, carcinoma
Mf, T, B, Nk sejtek stimulálása, IL-1 termelésmuramyl dipeptid és származékai-kevésbé toxikus
Staphylococcus aureus – superantigen - poliklonálisEscherichia coli hőlabil enterotoxin (LT), CT - adjuváns hatás
Citokinek:Citokinek: rekombináns fehérje (IL-1. IL-2, Epo)
citokin antagonisták: jelátvitel gátlókszolubilis receptorok: TNF, IL-1, IL-4
specifikus , nagy affinitástermészetes előfordulás testnedvekben(proteolitikus hasítás v. alternativ splicing)a biol választ nem aktiváljákneutralizálja a ligandum hatásátrelatív hosszú életidőkevéssé immunogén
Ellenanyagok:Ellenanyagok: pl. ellenanyagok citokinek v. citokin receptorok ellen, más membrán molekula, receptor ellen…..
Stimulált makrofágokból felszabaduló monokinek szisztémás Stimulált makrofágokból felszabaduló monokinek szisztémás és helyi hatásaés helyi hatása
IL-1 IL-6 IL-8 IL-2 TNFa IL- 12
ly aktiválás kemotaxis IFN
ea termelés proliferáció CD8 válasz
ImmunmodulátorImmunmodulátor hatáshatás alkalmazás, eredményalkalmazás, eredmény
IFN természetes immunitás nő anti-tumor
IFN „ „
IFN immunválaszképesség nő „ „ , fertőzések ellen
IL-2 aktivált killer sejtek anti-tumor
IL-4 TH2 válasz nő ellenanyag termelés nő
IL-10 TH1 választ elnyomja sejtes citotoxicitás csökken, autoimmun
IL-12 TH1 választ erősíti sejtes citotoxicitást növeli, anti-tumor
Fas(CD95) CD8 citotoxictás, ligandum szolubilis forma graft timuszban deléció kilökődést, autoimmunitást
gátol
TGF sebgyógyulást segíti, specifikus immunválaszt csökkenti gyulladásgátló
IL-1RA IL-1R kötődését gátolja szeptikus sokk megelőzése, allergiás reakciók
GM-CSF FVS termelés nő neutropénia
Escherichia coli hőlabilis toxin (Etx)
A alegység: A1 (toxikus),
A2 (adaptor)
(ADP riboziláció, cAMP ,-> PKA Cl- kiáramlás, H2O beáramlás)
B alegység (nem toxikus) - adjuváns
pentamer gyűrű- stabil nem kovalens kapcsolat
nagy affinitás:
KD= 7-5 x 1010
Receptor: GM1
(membrán raft)
Hatás: tolerancia indukció (autoag) adjuváns
Immunmoduláció koleratoxin-Immunmoduláció koleratoxin-szerű enterotoxinokkalszerű enterotoxinokkal
Nyálkahártyán, vagy szisztémás bejuttatáshatékony immunogén!
Mikor használható a kolera-szerű enterotoxin B tolerancia Mikor használható a kolera-szerű enterotoxin B tolerancia indukcióra?indukcióra?
Betegség antigén prep immunizálás
SRBC SRBC-CtxB p.o.
BCG BCG-CtxB p.o.
EAE (patkány) MBP MBP-CtxB p.o.
Diabetes insulin ins-XCtxB p.o.
(NOD egér)
Arthritis none ETXB s.c.
Diabetes none CTxB i.v., i.p
(mucosa vakcináció)B sejtek: Poliklonális aktiváció, proliferáció nélkül, fehérjék B sejtek: Poliklonális aktiváció, proliferáció nélkül, fehérjék
megjelenésének fokozása, MHCII, B7 CD40megjelenésének fokozása, MHCII, B7 CD40
T sejtek : CD4 citokin profil megváltoztatása. MF: CD25 nő.T sejtek : CD4 citokin profil megváltoztatása. MF: CD25 nő.
Etx B alegység
Hatása a receptorral való kölcsönhatáson alapul
•Poliklonális B aktiváció
•Proliferáció nélkül
•Több fehérje szintézisének fokozása: MHCII, B7, CD40, ICAM1, IL2R
•TerápiaTerápia: lokális ea termelés
TH1 –kapcsolt betegségek,
autoimmun betegségek,
graft kilökődés
•GM1 receptor szerepe
Gram negatív baktériumok külsősejtfalán – LPS
Immunstimulátor:
konzervált a különböző baktérium fajok özött
Adjuváns hatás -T memória kialakulás
IL12, IFNtermelés
Mikroba-gazdag környezet ->
kevesebb asthma
Az endotoxin expozició hatása az allergiára és Az endotoxin expozició hatása az allergiára és asztmáraasztmára
Az LPS IL12 termelést indukáló hatása vér limfocitákbanAz LPS IL12 termelést indukáló hatása vér limfocitákban
Hasonló hatás IFN termelésre -- TH1 eltolódás, TH2 citokin termelés visszaszoritása atópiás immunállapot és az ehhez kapcsolt betegségek kialakulásának megelőzése
Az endotoxin TH1 típusú választ vált ki, Az endotoxin TH1 típusú választ vált ki, egyben elnyomja az allergiához vezető TH2 egyben elnyomja az allergiához vezető TH2
választválaszt
Összefüggés:
a házipor, állatok, pasteurizálatlan tej –nek kitett gyerekek alcsony valószínűséggel előforduló allergiás megbetegedések között
Város > falu
Gyakori fertőzések gyermekközösségekben
Higénia
Endotoxin hatására módosított TH1 válasz- IL-10, IFN termelés,+ IL-12->
Hatékony védelem az allergia, asthma ellen
DE:DE: az endotoxin kétélű kard, az asztma kiváltásában is szerepe lehet
endotoxin
endotoxin
Időzítés, környezeti faktorok, dózis, genetikai tényezők határozzák Időzítés, környezeti faktorok, dózis, genetikai tényezők határozzák meg, hogy az endotoxin hogyan hat- Cél: minimális károsítás, meg, hogy az endotoxin hogyan hat- Cél: minimális károsítás,
optimális védelemoptimális védelem
További vizsgálatok szükségesek:
•van-e közvetlen összefüggés az endotoxin hatás és az allergia kevésbé gyakori előfordulása között
•Lehet marker más mikrobiális, környezeti hatásra
•Ismeretlen a genetikai háttér-endotoxin szenzitív egyének
Mikrobiális terápia klinikai kipróbálás alatt: ->
A terápia optimatizálása fontos
Ellenanyagok által irányított terápiák:Ellenanyagok által irányított terápiák:
Kórokozó eltávolítása - Hiperimmun szérum
(veszettség, hepatitisB, CMV, RSV, varicella/zoster)
Fertőzés megelőzés : RSV (respiratory syncytial virus)
Toxin neutralizáció- pl. kígyóméreg, tetanusz
Funkció gátlása: pl. véralvadás gátlása
Sejtek eltávolítása: pl. anti-CD20- B sejtek
Targeting
Ellenanyagok célpontjai lehetnek:Ellenanyagok célpontjai lehetnek:
Sejtfelszíni receptorok
Citokinek és receptoraik
•Graft versus host betegség (GVH)
•Malignus tumor
•Immunszuppresszió (a-MHCII, a-MHCI)
•Gyulladás
•Vérlemezke aggregáció
Az ellenanyag terápia alkalmazási területei:Az ellenanyag terápia alkalmazási területei:
Betegség kimutatása: malignus sejtek kimutatása-metastasis
Prognózis - membrán markerek expressziója alapján
Hiperimmun ellenanyagok: intramuscularis, intravénás
Autoimmun, allergiás esetek, gyulladás ellen (IVIG) – Fc R-től függő hatás
Helyettesítés : immunhiányos állapotok,autoimmun betegségek
( RA, neutropenia, trombocitopénia)
Poliklonális ellenanyagok:Poliklonális ellenanyagok:
Nem ag specifikus immunszuppresszió
Állatok humán limfocitákkal való immunizálása: sejtes immunválasz elnyomása:
anti-timocita szérum, anti-timocita globulin: T sejtes választ gátolja
anti-limfocita szérum, anti-limfocita globulin
Limfopénia (?)- graft kilökődés ellen, GVH ellen
Problémák: standardizáció,
nem szelektív a T sejtekre
idegen fehérje –immunválasz (szérum betegség)
ezért:
Monoklonális Monoklonális eellenanyagok:llenanyagok:
HomogénSzelektivitásHumanizált ellenanyagok – nincs immunválasz Graft kilökődés elkerülésére anti CD3: T sejtpopuláció átmeneti eltávolítására, funkció
kiesés - aktiválhat isAPC és/vagy T sejt receptoraihoz kötődnek-
immunszuppresszió
APC
T sejt
CD4 vagy CD8
TCR
CD3
LFA-1
CD28
IL-2 R
MHC II
MHC I
ICAM-1
B7
Okt3 (CD3) : limfopénia, mechanizmuns nem tisztázott
Ujra megjelenő sejtek funkciója gátolt
Human anti-egér IgG1 termelést vált ki
Aktiválhatja a T sejteket ! -
Citokin felszabadulás, gyulladás – +corticosteroid
Immunszuppresszió, limfoproliferatív betegségek megjelenése
MHCII, CD4- elleni antitestek - gátló hatás
LFA-1, ICAM-1 – sikeresen alkalmazták
CD28, B7: fúziós fehérje: B7 humanizált fragment + humán Fc
IL-2R
Jelölt ellenanyagok: radioaktiv, toxin etc.
MHC II specifikus ellenanyag gátolja a kisérletes MHC II specifikus ellenanyag gátolja a kisérletes autoimmun encephalomyelitistautoimmun encephalomyelitist
In mice with experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), macrophages process myelin basic protein (MBP) and present MBP peptides to TH1 lymphocytes in conjunction with co-stimulatory signals. Activated TH1 cells secrete cytokines, which activate macrophages. The activated macrophages can, in turn, injure the oligodendrocytes. Antibodies against MHC class II molecules block this process by blocking the interaction between TH1 cells and antigen-presenting macrophages
Ellenanyag terápiák- saját ellenanyagok lecseréléseEllenanyag terápiák- saját ellenanyagok lecserélése
Plazmaferezis: plazma ~50 %-át távolítják el (IgG 20 %, IgM ~50 %)
Immunkomplexek eltávolítása a keringésből:
autoimmun betegségek: szövet-specifikus IgG termelés:
pl. Goodpasture’s szindróma: tüdő, vese (ea glomerólusok bazális
membránja ellen)
myasthenia gravis (anti-acetilkolinreceptor)
Ellenanyag túltermelés: Waldenström makroglobulinémia –IgM
hideg agglutinin hemolitikus anémia -IgM
Intravénás Ig terápia, (IVIG)Intravénás Ig terápia, (IVIG)
Immunmodulátor, gyulladásgátló hatás
IVIG:
• ellenanyag hiányos állapotok: specifitás, diverzitás
• Idiopátiás trombocitopénia purpura:
• Gyermek HIV
• Kawasaki szindróma -egyedüli hatékony terápia!
• Dermatomiositis
• Guillain- Barré szindróma
•Multifocal neuropátia
•Asthma
•MS
•Myasthenia gravis
•Toxic shock
IVIG hatásmechanizmusa:IVIG hatásmechanizmusa:
FcR blokkolás, FcR expresszió változás
Idiotípus-anti-idiotípus kölcsönhatások, auto-antitest képződés gátlása
Szuperantigén vagy toxin semlegesítése
T sejt szubpopulációk megváltoztatása
Szolubilis molekulák( CD4, CD8, HLA I, II) receptorok jelenléte
Komplement rendszer membránkárosító komplexe képzősésének gátlása
Citokin termelés csökkentése- citokin profil megváltozik
Dózistól függő hatás
• Neurioimmunológiai betegségek:
demyelinizáció-val járó betegségek - komplement hatás gátlása
MS (?)
• Primer immunodeficiencia: immunhiány: Ig < 400 mg/dl --pótlás
• Idiopátiás trombocitopénia purpura: vérlemezke kevés- IVIG gátolja a fagocitózist
• CLL: bakteriális infekciók ellen hat
• Fertőző betegségek, toxikus sokk (100 000/ÉV) –szepszis
neutralizáló, opszonizáló ea, antibakteriális ea, fagocitózist stimuláló
• Kawasaki betegség: krónikus vasculitis- IVIG - neutralizáló hatás, koronária tágulatot megelőzi
IVIG alkalmazásaIVIG alkalmazása
• HIV- aktivált B sejtek – poliklonális – magas auto ellenanyag szint
Specifikus ellenanyagok nem képződhetnek - IVIG ezt gátolja B sejten
Parvovirus : DNS virus, eritroid prekurzorokat támadja meg -> lízis,anémia, retikulocitopénia
Szervátültetés: allo-antitest szuppresszió
Antifoszfolipid szindróma: APS
Neonatális alloimmun trombocitopénia,
Immun trombocitopénia
IVIG-ben kimutatható ellenanyagok:IVIG-ben kimutatható ellenanyagok:
Ig idiotípus
CD4. CD5
TCR,
MHC I, MHCII
Fas (CD95) -apoptózis indukció
CD40
HSP
IL-1 a
INF a, TNFa,
IL-6, GM-CSF
IL-4 Receptor