İLAÇLARIN İTRAHIİLAÇLARIN İTRAHI

Doç.Dr.M.Kemal YILDIRIMDoç.Dr.M.Kemal YILDIRIM

İLAÇLARIN İTRAHIİLAÇLARIN İTRAHI

İlaçlar veya bunların metabolik değişme ürünlerinin İlaçlar veya bunların metabolik değişme ürünlerinin vücuttan atılması, başlıca böbrekler aracılığı ile vücuttan atılması, başlıca böbrekler aracılığı ile olur. olur.

Böbreklerden ilaçların gerek metabolitleri ve Böbreklerden ilaçların gerek metabolitleri ve gerekse değişmemiş şekilleri itrah edilir. gerekse değişmemiş şekilleri itrah edilir.

Eliminasyon ve ilaç etkisinin sona erdirilmesi Eliminasyon ve ilaç etkisinin sona erdirilmesi bakımından önemli olan, değişmemiş ilacın bakımından önemli olan, değişmemiş ilacın itrahıdır. itrahıdır.

BÖBREKLERDEN İTRAHBÖBREKLERDEN İTRAH(RENAL İTRAH)(RENAL İTRAH)

Böbreklerden ilaçların ve metabolitlerinin itrahı Böbreklerden ilaçların ve metabolitlerinin itrahı başlıca iki şekilde olur.başlıca iki şekilde olur.

1-Glomerüllerden filtrasyon (glomerüler filtrasyon) 1-Glomerüllerden filtrasyon (glomerüler filtrasyon)

2-Tubulus epitel hücreleri tarafından Salgılanma 2-Tubulus epitel hücreleri tarafından Salgılanma (tübüler salgılanma) (tübüler salgılanma)

Glomerüler FiltrasyonGlomerüler Filtrasyon

Çok hızlı bir şekilde meydana gelen bir pasif Çok hızlı bir şekilde meydana gelen bir pasif difüzyon olayıdır.difüzyon olayıdır.

Albümin ve diğer büyük moleküllü proteinler ile Albümin ve diğer büyük moleküllü proteinler ile onlara bağlı ilaçlar süzülmez, dolaşımda kalır. onlara bağlı ilaçlar süzülmez, dolaşımda kalır.

İlaçların glomerüler filtrasyon hızı, glomerüler kan İlaçların glomerüler filtrasyon hızı, glomerüler kan akım hızı ile doğru, plazma proteinlerine bağlanma akım hızı ile doğru, plazma proteinlerine bağlanma oranları ile ters orantılıdır. oranları ile ters orantılıdır.

Tubüler SalgılamaTubüler Salgılama Tubuluslardan salgılanma bir aktif transport olayıdır Tubuluslardan salgılanma bir aktif transport olayıdır

ve esas olarak proksimal tubuluslarda olur.ve esas olarak proksimal tubuluslarda olur.

Tubulus hücrelerinde anyonik (asidik) ilaçlaraTubulus hücrelerinde anyonik (asidik) ilaçlaraözgü ve katyonik (bazik) ilaçlara özgü iki ayrı taşıyıcı özgü ve katyonik (bazik) ilaçlara özgü iki ayrı taşıyıcı molekül türü vardır. molekül türü vardır.

İlaçların taşıyıcı moleküle bağlanmaları, tıpkı İlaçların taşıyıcı moleküle bağlanmaları, tıpkı plazmada albümine bağlanma olayında olduğu gibi plazmada albümine bağlanma olayında olduğu gibi non-selektif bir şekilde olur.non-selektif bir şekilde olur.

İlaçların katyonik ve anyonik şekilleri taşıyıcı moleküle İlaçların katyonik ve anyonik şekilleri taşıyıcı moleküle karşı yarışırlar.Böylece bir katyonik ilaç diğer katyonik karşı yarışırlar.Böylece bir katyonik ilaç diğer katyonik ilacın anyonik ilaç diğer anyonik ilacın tubulüslerden ilacın anyonik ilaç diğer anyonik ilacın tubulüslerden salgılanmasını azaltır. salgılanmasını azaltır.

Glomerüler Filtrasyon ve Glomerüler Filtrasyon ve Tubüler Salgılamanın FarklarıTubüler Salgılamanın Farkları

Salgılanmak suretiyle itrah, glomerüler filtrasyon Salgılanmak suretiyle itrah, glomerüler filtrasyon suretiyle itraha oranla çok daha hızlı olur ve çok suretiyle itraha oranla çok daha hızlı olur ve çok daha verimli bir itrah mekanizmasını oluşturur. daha verimli bir itrah mekanizmasını oluşturur. Klerens maksimumu birincide 650 ml/dak, ikincide Klerens maksimumu birincide 650 ml/dak, ikincide ise 130 ml/dak’dır. ise 130 ml/dak’dır.

Glomerüler filtrasyondaki durumun aksine. sadece Glomerüler filtrasyondaki durumun aksine. sadece plazmadaki serbest ilaç fraksiyonu değil, fakat plazmadaki serbest ilaç fraksiyonu değil, fakat ayrıca proteine bağlı ilaç fraksiyonu da tübüler ayrıca proteine bağlı ilaç fraksiyonu da tübüler salgılanmaya katılır. salgılanmaya katılır.

Tübüler ReabsorpsiyonTübüler Reabsorpsiyon İlaçların böbrek tubuluslarından reabsorpsiyonu İlaçların böbrek tubuluslarından reabsorpsiyonu

genellikle pasif difüzyon suretiyle olur.genellikle pasif difüzyon suretiyle olur.

En fazla reabsorpsiyon, filtrat proksimal tubulustan En fazla reabsorpsiyon, filtrat proksimal tubulustan geçerken olur. geçerken olur.

Zayıf asid tabiatındaki ilaçlar (örneğin salisilatlar) Zayıf asid tabiatındaki ilaçlar (örneğin salisilatlar) asid ortamda daha ziyade iyonize olmamış asid ortamda daha ziyade iyonize olmamış durumdadırlar. Böylece fıltratın, dolayısıyla idrarın durumdadırlar. Böylece fıltratın, dolayısıyla idrarın asidleştirilmesi bu maddelerin tubuluslardan asidleştirilmesi bu maddelerin tubuluslardan reabsorpsiyonunu artırır ve itrahını azaltır. reabsorpsiyonunu artırır ve itrahını azaltır.

Klerens Kavramı ve Klerens Kavramı ve Renal KlerensRenal Klerens

KlerensKlerens; ; birim zamanda (dakikada) belirli bir birim zamanda (dakikada) belirli bir ilaçtan veya maddeden tamamiyle temizlenen ilaçtan veya maddeden tamamiyle temizlenen sanal plazma hacmidir. Birimi ml/dakika'dır. sanal plazma hacmidir. Birimi ml/dakika'dır.

Hepatik klerens;Hepatik klerens; İlacın karaciğerde inaktive İlacın karaciğerde inaktive edilerek ve safraya itrah edilerek kandan elimine edilerek ve safraya itrah edilerek kandan elimine edilmesi ile ilgili klerenstir.edilmesi ile ilgili klerenstir.

Total klerensTotal klerens;; hepatik ve renal klerensin hepatik ve renal klerensin toplamına eşittir. toplamına eşittir.

Renal KlerensRenal Klerens Metabolize edilmemiş (değişmemiş aktif) ilacın Metabolize edilmemiş (değişmemiş aktif) ilacın

böbreklerden itrahı ile dakikada o ilaçtan temizlenen böbreklerden itrahı ile dakikada o ilaçtan temizlenen sanal plazma hacmidir. sanal plazma hacmidir.

Bir dakikada vücuttaki ilacın sabit bir fraksiyonu Bir dakikada vücuttaki ilacın sabit bir fraksiyonu elimine edilir ve bu fraksiyon Ke'ye (eliminasyon hız elimine edilir ve bu fraksiyon Ke'ye (eliminasyon hız sabitesine) eşittir.sabitesine) eşittir.

İlaçların Renal klerensini Etkileyen İlaçların Renal klerensini Etkileyen

FaktörlerFaktörler

Plazma proteinine bağlanma oranı Plazma proteinine bağlanma oranı

Tubuluslardan reabsorpsiyon oranı Tubuluslardan reabsorpsiyon oranı

Glomerüler Filtrasyon Hızının Glomerüler Filtrasyon Hızının

Saptanmasında;Saptanmasında; Endojen olarak; Endojen olarak; KreatininKreatinin

Ekzojen olarak; Ekzojen olarak; İnülinİnülin kullanılır. kullanılır.

Bu maddeler plazma proteinlerine bağlanmazlar, Bu maddeler plazma proteinlerine bağlanmazlar, tubuluslardan salgılanmazlar, sadece glomerüllerden tubuluslardan salgılanmazlar, sadece glomerüllerden süzülmek suretiyle atılırlar ve tubuluslarda süzülmek suretiyle atılırlar ve tubuluslarda reabsorpsiyona uğramazlar. reabsorpsiyona uğramazlar.

Tubuler Salgılamanın Hesaplanmasında;Tubuler Salgılamanın Hesaplanmasında;

P-amino hipürik asid ve Penisilin G kullanılabilir.P-amino hipürik asid ve Penisilin G kullanılabilir.

Bu maddeler böbrek tubulusları tarafından çok hızlı Bu maddeler böbrek tubulusları tarafından çok hızlı ve tamamen salgılanır, böylece böbreklerden ilk ve tamamen salgılanır, böylece böbreklerden ilk geçişte kandan tümüyle atılırlargeçişte kandan tümüyle atılırlar

KARACİĞERDEN KARACİĞERDEN

SAFRA İÇİNE İTRAHSAFRA İÇİNE İTRAH İlaçların veya metabolitlerinin karaciğerden safra İlaçların veya metabolitlerinin karaciğerden safra

içinde itrahlarının derecesi, ilaçla ilgili başlıca üç içinde itrahlarının derecesi, ilaçla ilgili başlıca üç özelliğe bağlıdır.özelliğe bağlıdır.

1-Molekülün kimyasal yapısı 1-Molekülün kimyasal yapısı

2-Molekülün polarlığı2-Molekülün polarlığı

3-Molekül ağırlığı3-Molekül ağırlığı

AKCİĞERLERDEN İTRAHAKCİĞERLERDEN İTRAH

Gazlar ve uçucu maddeler alveol membranını Gazlar ve uçucu maddeler alveol membranını aşmak suretiyle kandan alveol boşluğuna difüze aşmak suretiyle kandan alveol boşluğuna difüze olabilirler. Bu, bir pasif difüzyon olayıdır. olabilirler. Bu, bir pasif difüzyon olayıdır.

Genel anestezi için kullanılan azot protoksid ve Genel anestezi için kullanılan azot protoksid ve halotan gibi gazların veya uçucu sıvıların vücuda halotan gibi gazların veya uçucu sıvıların vücuda girişi ve çıkışı bu yoldan olur. girişi ve çıkışı bu yoldan olur.

Süt İçinde İtrahSüt İçinde İtrah Emziren kadınlarda meme bezleri içindeki süte Emziren kadınlarda meme bezleri içindeki süte

ilaçlar genellikle pasif difüzyon suretiyle geçerler. ilaçlar genellikle pasif difüzyon suretiyle geçerler. İnsan sütü plazmaya göre asidiktir: pH'si ortalama İnsan sütü plazmaya göre asidiktir: pH'si ortalama 7.08 (6.35-7.65) olarak bulunmuştur.7.08 (6.35-7.65) olarak bulunmuştur.

Sütün plazmaya göre daha asidik olması, bazik Sütün plazmaya göre daha asidik olması, bazik ilaçların onun içine iyon tuzağı mekanizması ile ilaçların onun içine iyon tuzağı mekanizması ile geçişini hızlandırır. geçişini hızlandırır.

Süte bebeklerde belirgin bir Süte bebeklerde belirgin bir farmakolojik etki yapacak derecede farmakolojik etki yapacak derecede

geçmeyen ilaçlargeçmeyen ilaçlar Antikoagülan ilaçlar (etibiskumasetat hariç)Antikoagülan ilaçlar (etibiskumasetat hariç)

Kalp glikozidleri Kalp glikozidleri

Antihipertansif ilaçlar (rezerpin hariç) Antihipertansif ilaçlar (rezerpin hariç)

İLAÇ ELİMİNASYONUNUN KİNETİĞİİLAÇ ELİMİNASYONUNUN KİNETİĞİ

İlaçların eliminasyonu. başta karaciğer olmak üzere İlaçların eliminasyonu. başta karaciğer olmak üzere çeşitli organ ve dokularda ilacın inaktif çeşitli organ ve dokularda ilacın inaktif metabolitlere dönüştürülmesi suretiyle ve/veya metabolitlere dönüştürülmesi suretiyle ve/veya metabolize edilmemiş yani değişmemiş ilaç metabolize edilmemiş yani değişmemiş ilaç fraksiyonunun esas olarak böbreklerden itrahı fraksiyonunun esas olarak böbreklerden itrahı suretiyle olur. Bu iki ana eliminasyon şeklinin suretiyle olur. Bu iki ana eliminasyon şeklinin göreceli önemi ilaca göre değişir. göreceli önemi ilaca göre değişir.

İLAÇ ELİMİNASYONUNUN KİNETİĞİİLAÇ ELİMİNASYONUNUN KİNETİĞİ

Bazı ilaçlar tamamen veya büyük kısmı itibariyle Bazı ilaçlar tamamen veya büyük kısmı itibariyle karaciğerde metabolize edilmek suretiyle elimine karaciğerde metabolize edilmek suretiyle elimine edilirler.edilirler.

Diğer bazıları ise fazla metabolize edilmezler veya Diğer bazıları ise fazla metabolize edilmezler veya hiç metabolize edilmezler; bunlar tamamiyle veya hiç metabolize edilmezler; bunlar tamamiyle veya büyük kısmı itibariyle, vücutta değişmemiş olarak büyük kısmı itibariyle, vücutta değişmemiş olarak böbreklerden itrah suretiyle elimine edilirler.böbreklerden itrah suretiyle elimine edilirler.

İlaçların büyükçe bir kısmı ise birbirinden fazla farklı İlaçların büyükçe bir kısmı ise birbirinden fazla farklı olmayan oranlarda hem karaciğerde metabolize olmayan oranlarda hem karaciğerde metabolize edilirler ve hem de böbreklerden değişmeden itrah edilirler ve hem de böbreklerden değişmeden itrah edilirler. edilirler.

Pasif difüzyon tamamiyle birinci derece kinetiğine Pasif difüzyon tamamiyle birinci derece kinetiğine göre meydana gelen bir olaydır. Aktif transport veya göre meydana gelen bir olaydır. Aktif transport veya kolaylaştırılmış difüzyon gibi olayların ise küçük kolaylaştırılmış difüzyon gibi olayların ise küçük (Km'ye göre düşük) ilaç konsantrasyonlarında pratik (Km'ye göre düşük) ilaç konsantrasyonlarında pratik olarak birinci derece kinetiğine göre oluştuğu kabul olarak birinci derece kinetiğine göre oluştuğu kabul edilebilir. edilebilir.

Doz = Ke . Vd . (EAA)'dır. Buna göre: Total klerens = Doz/EAA'dır

İlaçların eliminasyon İlaçların eliminasyon

yarılanma ömürleriyarılanma ömürleri Bir ilacın yarılanma ömrü (tBir ilacın yarılanma ömrü (t1/21/2), çeşitli yollardan ), çeşitli yollardan

eliminasyon sonucu ilacın plazmadaki eliminasyon sonucu ilacın plazmadaki konsantrasyonunun yarıya inmesi için geçen konsantrasyonunun yarıya inmesi için geçen

süredirsüredir..

Yarılanma ömrü, yarılanması öngörülen başlangıç Yarılanma ömrü, yarılanması öngörülen başlangıç konsantrasyonundan bağımsızdır. konsantrasyonundan bağımsızdır.

Eliminasyona uğrayacak total ilaç kitlesi ve onun bir Eliminasyona uğrayacak total ilaç kitlesi ve onun bir ölçüsü olan sanal dağılım hacmi ile doğru orantılıdırölçüsü olan sanal dağılım hacmi ile doğru orantılıdır

İlacın total klerensi ile ters orantılıdır. İlacın total klerensi ile ters orantılıdır.

Eliminasyon yarılanma ömrü ile Eliminasyon yarılanma ömrü ile

eliminasyon hız sabitesi arasındaki ilişkieliminasyon hız sabitesi arasındaki ilişki Eliminasyon yarılanma ömrü (t Eliminasyon yarılanma ömrü (t 1 /21 /2) ile total ) ile total

eliminasyon hız sabitesi (Ke) arasında aşağıdaki eliminasyon hız sabitesi (Ke) arasında aşağıdaki ilişki vardır:ilişki vardır:

tt1/2 1/2 = 0.693/Ke= 0.693/Ke

BÖBREK YETMEZLİĞİ DURUMUNDA BÖBREK YETMEZLİĞİ DURUMUNDA DOZ AYARLANMASIDOZ AYARLANMASI

Önemli oranda böbrekten itrah suretiyle elimine Önemli oranda böbrekten itrah suretiyle elimine edilen ilaçların böbrek yetmezliği olan hastalarda edilen ilaçların böbrek yetmezliği olan hastalarda dozunun azaltılması gerekirdozunun azaltılması gerekir. . Böyle bir ilacın total Böyle bir ilacın total eliminasyon hız sabitesi (Ke) ile kişinin endojen eliminasyon hız sabitesi (Ke) ile kişinin endojen kreatinin klerensi (KL kr) arasında lineer bir ilişki kreatinin klerensi (KL kr) arasında lineer bir ilişki vardır.vardır.

Doz azaltma, hastadaki % Ke değeri ile o ilacın Doz azaltma, hastadaki % Ke değeri ile o ilacın normal bir insandaki % Ke değeri arasındaki oran normal bir insandaki % Ke değeri arasındaki oran

ölçüsünde yapılırölçüsünde yapılır..

BÖBREK YETMEZLİĞİ DURUMUNDA BÖBREK YETMEZLİĞİ DURUMUNDA DOZ AYARLANMASIDOZ AYARLANMASI

Böbrek hastasındaki doz = Normal doz x (Hastanın Böbrek hastasındaki doz = Normal doz x (Hastanın % Ke'si/Normal % Ke)% Ke'si/Normal % Ke)

Böbrek hastalarında dozlamın (dozajın) Böbrek hastalarında dozlamın (dozajın) ayarlanması, doza dokunmadan, doz aralığının ayarlanması, doza dokunmadan, doz aralığının uzatılması şeklinde de yapılabilir. Normal doz uzatılması şeklinde de yapılabilir. Normal doz aralığı T ile gösterilirse böbrek hastasındaki doz aralığı T ile gösterilirse böbrek hastasındaki doz aralığı (Tbh) aşağıdaki formülle bulunur:aralığı (Tbh) aşağıdaki formülle bulunur:

Tbh = T x (Normal %K(/Hastanın %Ke'si)Tbh = T x (Normal %K(/Hastanın %Ke'si)

Böbrek hastalarında böbrek fonksiyon bozukluğunun Böbrek hastalarında böbrek fonksiyon bozukluğunun derecesi, kreatinin klerensinde meydana gelen derecesi, kreatinin klerensinde meydana gelen azalmaya göre klinik yönden aşağıdaki şekilde azalmaya göre klinik yönden aşağıdaki şekilde

değerlendirilir.değerlendirilir.

Böbrek fonksiyonu durumuBöbrek fonksiyonu durumu Kreatinin Kreatinin klerensiklerensi

Hafif bozuklukHafif bozukluk 80-5180-51

Orta bozuklukOrta bozukluk 50-1050-10

Ağır bozuklukAğır bozukluk 10>10>

Fonksiyon durmuşFonksiyon durmuş 2>2>