IL DISEGNO DELLO STUDIO

Le strategie dell’epidemiologia clinica

• Epidemiologia osservazionale– Studi descrittivi

• Case-report

• Case-series

– Studi costruttivi• Trasversali

• Caso-controllo

• Coorte

• Epidemiologia sperimentale• RCT

STUDI DESCRITTIVI

Studi descrittivi

Case-report e case-series

• Descrivono l’esperienza e le caratteristiche di un singolo paziente, o di un gruppo di pazienti con la stessa diagnosi

• Osservazioni mediche insolite possono essere il primo indizio di una nuova malattia, di effetti nocivi di un’esposizione o di efficacia di un trattamento

• L’analisi delle caratteristiche dei casi osservati può portare alla formulazione di nuove ipotesi

Case-report e case-series

• Svantaggi

– Mancano di un gruppo di controllo

– La presenza del fattore di rischio e della malattia può essere una coincidenza

Casereports

Caseseries

economico

valido per generareipotesi

valido per generareipotesi

dati più attendibilisu caratteristiche della

malattia

non può essere usato per testare

ipotesi

non può essere usato per testare

ipotesi

Vantaggi Svantaggi

Tipi di studio

–Studi “Case reports”• dettagliata descrizione di segni e

sintomi o risultati di laboratorio relativi ad un “caso tipico” od un piccolo gruppo di casi

Case report: un esempio

Tipi di studio

–Studi “Case series”

• dettagliata descrizione di segni e sintomi o risultati di laboratorio relativi ad un elevato numero di casi

Case-series: un esempio

• Prima del 1980, il sarcoma di Kaposi era un tumore molto raro negli USA– 3 casi al New York Cancer Research Centre tra il 1960 ed il 1979

• La polmonite da Pneumocystis Carinii era rarissima se non in casi di immunodeficienza

• Ottobre 1980-maggio 1981– 5 giovani omosessuali ricoverati in tre ospedali di Los Angeles per

polmonite da Pneumocystis Carinii

• Luglio 1981– 26 casi di sarcoma di Kaposi in omosessuali a New York e in California

• Agosto 1981– 108 casi di sarcoma di Kaposi e polmonite da Pneumocystis Carinii, di

cui 96 in omosessuali

STUDI TRASVERSALI

Studi trasversali

• Lo studio trasversale misura la frequenza dei fenomeni di salute-malattia e dei fattori ad essi correlati in un determinato istante, che non è necessariamente lo stesso per tutti gli individui (es. prevalenza di malformazioni congenite)

• Secondo l’obiettivo che si prefiggono, gli studi trasversali possono essere distinti in:

– Studi descrittivi (surveys)

– Studi eziologici

Studi trasversali

• Lo studio trasversale permette il calcolo della prevalenza degli eventi di salute-malattia

• Non permette di calcolare i valori di incidenza (es. nuovi casi di malattia in una popolazione in un intervallo Δt), poiché non prende in considerazione il tempo di esposizione dei soggetti

Studi trasversali cosruttivi

• Poiché esposizione e malattia sono rilevati nello stesso istante in molti casi non è possibile stabilire se l’esposizione ha preceduto la malattia

• Poiché vengono studiati i casi prevalenti e non quelli incidenti, i dati ottenuti rifletteranno sempre i determinanti della prevalenza, oltre agli eventuali fattori causali

Studi trasversali

Studi trasversali – un esempio

• Luogo di lavoro rumoroso (esposizione) e sordità (effetto)

– Alcuni lavoratori, una volta diventati sordi potrebbero aver ottenuto un nuovo lavoro, meno rumoroso e quindi, al momento dello studio di prevalenza, risultare non esposti ad un luogo rumoroso

– La prevalenza di sordità sarà più bassa nel luogo rumoroso e più alta nel luogo non rumoroso

– Si avrà quindi una sottostima del rischio associato all’esposizione

Studi trasversali – un esempio

• Potrebbe anche avvenire che solo i lavoratori con un certo grado di sordità ottengano posti di lavoro rumorosi, mentre i lavoratori “sani” potrebbero tendere ad evitare questi mestieri

• La prevalenza di sordità sarà più alta nel luogo rumoroso e più bassa nel luogo non rumoroso

– Si avrà quindi una sovrastima del rischio associato all’esposizione

Studi trasversali

• Gli studi trasversali sono relativamente facili da condurre e sono utili per valutare l’effetto di quelle esposizioni che sono caratteristiche fisse degli individui

– etnia

– gruppo sanguigno

– caratteristiche genetiche

Studi trasversali

• Vantaggi

– Non è richiesto un periodo di follow-up, né è necessario selezionare un gruppo di controllo

– L’informazione sull’esposizione attuale è spesso migliore rispetto al ricordo di una esposizione passata

• Svantaggi

– Non può essere determinato il tempo di esposizione

STUDI DI COORTE

Studi di coorte

Il termine “Coorte” deriva dalle coorti romane…

t1

t2

Coorte espostaCoorte esposta

Coorte non espostaCoorte non esposta

Coorte espostaCoorte esposta

Coorte non espostaCoorte non espostaEffetto

Effetto

Effetto

Studio di coorte: caratteristiche

• Le coorti sono definite in base ad i valori della variabile di esposizione

• Alla fine del follow-up, l’occorrenza della malattia viene confrontata tra le coorti

• Si possono calcolare il rischio o il tasso di incidenza

• Si possono misurare una varietà di outcome

• Possono essere prospettici o retrospettivi

Studi di CoorteMalatiMalati

Non malatiNon malati

MalatiMalati

Non malatiNon malati

MalatiMalati

Non malatiNon malati

MalatiMalati

Non malatiNon malati

EspostiEsposti

Non esposti

Non esposti

Prospettici

EspostiEsposti

Non esposti

Non esposti

Storici

Passato Presente Futuro

Uno studio di coorte

Coorti all’inizio del follow-up

Esposti

Non esposti

ΔT

Casi incidenti

Uno studio di coorte

Rischio tra gli esposti = 5/18 = 0.28 =28%

Casi incidenti

ΔT

Uno studio di coorte

Casi incidenti

ΔT

Rischio tra i non esposti = 3/36 = 0.08 =8%

Uno studio di coorte

Rapporto di rischio (RR) = 28%/8% = 3.3

Rischio tra gli esposti=

5/18 = 0.28 =28%

Rischio tra i non esposti =

3/36 = 0.08 =8%

Studio di coorte: un esempio

Studio di coorte: come ridurre i costi

• Utilizzare sistemi di monitoraggio esistenti

• Realizzare studi retrospettivi

• Utilizzare la popolazione generale come gruppo di confronto

• Condurre uno studio caso controllo “nested” (letteralmente annidato)

STUDI CASO-CONTROLLO

Studi caso-controllo

Studio caso-controllo

• Uno studio epidemiologico in cui, piuttosto che misurare l’esperienza di un’intera popolazione per ottenere il tasso (o il rischio) di incidenza di un evento, alcuni soggetti (controlli) sono selezionati dall’intera popolazione che dà origine ai casi, consentendo una stima del rischio relativo

• Ogni studio caso-controllo può essere immaginato come uno studio di coorte in cui:– Vengono studiate le caratteristiche dei soggetti affetti dalla

malattia• È il gruppo dei casi

– Al posto di seguire nel tempo l’intero gruppo di soggetti a rischio, ne viene selezionato un campione

• È il gruppo dei controlli

• Possono essere prospettici o retrospettivi

Studi Caso-Controllo

EspostiEsposti

Non espostiNon esposti

EspostiEsposti

Non espostiNon esposti

MalatiMalati

Non malatiNon

malati

Retrospettivi

Passato Presente Futuro

Uno studio caso-controllo

• È uno studio più efficiente di un analogo studio di coorte

• Consente di calcolare l’Odds Ratio, stima del rischio relativo

Casi Controlli

Uno studio caso-controllo

Casi

Controlli

Uno studio caso-controllo

• L’odd dell’esposizione sarà confrontato nel gruppo dei casi ed in quello dei controlli, attraverso il calcolo dell'Odds Ratio

Casi

Odds dell’esposizione tra i casi = 5/3

Controlli

Odds dell’esposizione tra i controlli = 2/4

Rapporto di odds (OR) = 5/3/2/4 = 3.3

Studio caso-controllo

• La selezione dei controlli dalla popolazione da cui originano i casi deve essere indipendente dall’esposizione

• Il gruppo di controllo fornisce una stima della distribuzione dell’esposizione nella popolazione da cui provengono i casi

– Il gruppo di controllo fa da sostituto ai denominatori dei tassi dei rischi

STUDI SPERIMENTALI

Studi sperimentali

Epidemiologia sperimentale

• Trial clinici

– Rappresentano il “gold standard”, ossia la standard di riferimento, nella valutazione di efficacia di un intervento sanitario, sia esso di carattere preventivo, terapeutico, o riabilitativo

Il trial clinico

• Qualsiasi esperimento programmato che riguarda pazienti e che ha lo scopo di mettere in evidenza il trattamento più appropriato per futuri pazienti con una data condizione clinica

– Inferenza: vogliamo utilizzare i risultati provenienti da un campione limitato di pazienti per identificare qual è il miglior trattamento per la popolazione generale di pazienti che richiederanno un trattamento in futuro

Storia del Trial clinico

2 men quart of cider2 men sweet oil of vitriol2 men vinegar2 men seawater2 men herb paste2 men oranges and lemons

Source: McNeill WH. Plaques and Peoples, 1989.

Scurvy Trial - James Lind, MD, H.M.S. Salisbury 1754

Daily Treatment

Fruits effectiveness was obvious, 1795

Ascorbic Acid – critical missing element, discovered in the 20th Century

Aspetti etici

• Dichiarazione di Helsinki (1960)• Non è etico condurre una ricerca che è mal

programmata od eseguita– Confronta il trattamento A con il trattamento B solo se

si è realmente indecisi su quale sia l’intervento migliore

• Non è etico condurre un trial che ha scarse possibilità di raggiungere una qualsiasi conclusione– Bassa numerosità– Disegno dello studio carente

Il metodo sperimentale

• La validità nel metodo sperimentale risiede nel controllo diretto da parte del ricercatore sulla assegnazione dei soggetti ai gruppi di studio

• Negli studi osservazionali, invece, il ricercatore accetta essenzialmente la situazione così come si presenta

Sperimentazione controllata

• E’ possibile sperimentare:

– farmaci

– tecniche chirurgiche

– vaccini

– misure di sanità pubblica (es. screening)

• Gli individui sono assegnati a due gruppi:

– gruppo sperimentale

– gruppo di controllo

Sperimentazione controllata

Valutazione degli effetti dell’intervento

non intervento

intervento

Sperimentazione controllata

• Cosa differenzia i due gruppi (“bracci”)?– Gruppo sperimentale

• viene effettuato l’intervento – es. viene somministrato il farmaco in esame

– Gruppo di controllo• non viene effettuato l’intervento, o viene effettuato

uno pseudo-intervento, o comunque non si fa nulla di nuovo

– es. viene somministrato il farmaco in uso nella pratica corrente, o un placebo (sostanza inerte come una pillola di zucchero o soluzione fisiologica)

Trial Controllato Randomizzato (RCT)

• Un esperimento epidemiologico nel quale soggetti tratti da una popolazione sono assegnati a caso a gruppi– generalmente detti gruppo in studio e gruppo di controllo

• al fine di essere sottoposti o meno ad un trattamento o procedura preventiva o terapeutica

• Può essere utilizzato per diversi tipi di outcome (binari, continui)

• Alla fine viene effettuato un confronto dei tassi dell’outcome scelto– il disegno controlla per i “confondenti”, che risultano

distribuiti in maniera simile tra i diversi gruppi. I soggetti trattati non sono cioè più giovani, ricchi, in salute…..

Fasi di un RCT

• Selezionare i partecipanti

• Effettuare misurazioni baseline

• Randomizzare (ad 1 o a più trattamenti)

• Effettuare l’intervento

• Follow-up—misurare l’outcome

Svantaggi degli RCT

• Costosi

• Lunga durata

• Possono rispondere ad una sola domanda

Cecità e placebo

• Tre sono gli attori che potrebbero condizionare il loro atteggiamento nei confronti dello studio alla conoscenza del regime di trattamento:

– Il paziente (Singolo cieco)

– L’ equipe di trattamento (Doppio cieco)

– Il valutatore (“Triplo” cieco o cecità parziale)

Alternative RCT designs: Cross-over

• Nel disegno “classico” del RCT il confronto è tra pazienti diversi (es. Quelli sottoposti ad A e B)

• Nello studio cross-over, il confronto è invece realizzato tra gli stessi pazienti

Cross-over designs

• Entrambi i trattamenti sono somministrati successivamente a tutti i soggetti

• Ogni soggetto agisce da controllo di sè stesso, in ordine casuale

• Diuretici vs. beta-bloccanti per l’ipertensione arteriosa

– 1/2 assumono diuretici ed in seguito beta-bloccanti

– 1/2 assumono beta-bloccanti ed in seguito diuretici

Cross-over assumptions/limitations

• Solo variabili continue

• Nessun effetto carry-over

• Necessità di una risposta rapida ed altrettanto rapida risoluzione

• Periodo di “wash out” utile

EsercitazioneIl disegno dello studio

Esercitazione

• L'esercitazione sarà svolta attraverso un lavoro di gruppo

– Ogni gruppo avrà il compito di scegliere e definire il disegno dello studio più adatto per lo studio di un determinato problema (ca. 45')

• Al termine del lavoro, ogni gruppo sarà chiamato ad esporre al resto della classe il disegno dello studio prescelto (ca. 10'), che sarà quindi discusso dagli altri gruppi (ca. 10')

Compito

• Definizione del disegno dello studio– Studio trasversale, caso-controllo, coorte, trial

clinico randomizzato

• Definizione del campione

• Definizione delle fonti dei dati

• Definizione della variabile di esposizione e della/e variabili d'effetto

• Definizione delle misure di frequenza e/o misure di effetto

Gli argomenti dell'esercitazione

• Somministrazione di un farmaco per via i.m.

• Training per infermieri in area psichiatrica

• Decubito laterale e ossigenazione arteriosa

• Prevenzione delle cadute negli anziani

• Prevalenza delle infezioni respiratorie inferiori nei pazienti ospedalizzati

• Vaccinazione anti-epatite B e sclerosi multipla