Il diabete mellito non è una frontiera, ma un ponte

Patrizio Tatti

disclosureNegli ultimi due anni patrizio tatti ha avuto rapporti di lavoro / consulenza

con i seguenti produttori di farmaci:

Eli LillyNovoAbbottBayer

NovartisRocheMerk

Medtronic

Non possiede azioni e non è in alcun modo shareholder di alcun produttore di farmaci

UKPDS BMJ 2000

0

20

40

60

80

5 6 7 8 9 10

Concentrazione media di HbA1c (%)

Inc

ide

nza

ag

gis

tata

, 10

00 p

erso

ne

/ a

nn

o (

%)

End points microvascolari

Infarto miocardico

11

La glucocentricità nel diabeteè opportuna?

prediabete Fase del diabete conclamato

Fase delle complicanze

Patologie interferenti / cause vere del danno?

Patologie interferenti / cause vere del danno?

Patologie interferenti / cause vere del danno?

Conviene intervenire?

Conviene intervenire?

Conviene intervenire?

Verosimilmente perdiamo una opportunità

«la memoria metabolica»

Chi transita sul ponte

complicanze

HbA1c (%)

15

13

11

9

7

5

3

16 7 8 9 10 11 12

Nephropathy

Retinopathy

Microalbuminuria

Neuropathy

Skyler. Endocrinol Metab Clin 1996;25:243–254

Diabetes Control & Complications Trial (DCCT): Relationship HbA1c and microvascular risk

total population(Mod poisson)Ri

sk/

pers

on /

yr

Progressione della retinopatia in 8 aa di EDIC dal livello alla chiusura del DCCT

Inci

denz

a cu

mul

ativ

a %

Inci

denz

a cu

mul

ativ

a %

5050

4040

3030

2020

1010

00

0 1 2 3 4 5 6 7 80 1 2 3 4 5 6 7 8

Anni EDICAnni EDIC

Riduzione rischio del 63% con terapia intensivaRiduzione rischio del 63% con terapia intensivaP<.0001P<.0001

ConvenzionaleConvenzionale

IntensivaIntensiva

After median 8.5 years post-trial follow-up

Aggregate Endpoint 1997 2007

Any diabetes related endpoint RRR: 12% 9% P: 0.029 0.040

Microvascular disease RRR: 25% 24% P: 0.0099 0.001

Myocardial infarction RRR: 16% 15% P: 0.052 0.014

All-cause mortality RRR: 6% 13% P: 0.44 0.007

RRR = Relative Risk Reduction, P = Log Rank

UKPDS: legacy effect of earlier glucose control

3867 individui seguiti per 10 anni non hanno risolto il problema!

T intensiva: 2729 soggetti T convenzionale: 1138 soggetti

Volkswagen Passat 1974

CV of fasting Blood GlucoseSu

rviv

al

prob

abili

ty

1

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0 1 2 3 4 5 ys

< 11.2

11.2 -18.4

>18.5

Fase del diabete conclamato

Patologie interferenti / cause vere del danno?

Conviene intervenire?

  ACCORD ADVANCE VADT

No. of participants 10,251 11,140 1791

Participant age,years

62 66 60

Participants – male, %

62 58 97

Duration of DM at entry, years

10 8 11.5

A1C at Baseline, % 8.1 7.2 9.4

Participants with prior CV event, %

35 32 40

Duration of follow-up, years

3.4 5.0 6

Statistical difference between groups (P ≤ 0.05)

  Outcomes,Outcomes, intensive vs. intensive vs.

standardstandardACCORDACCORD

ADVANADVANCECE VADTVADT

      A1C, %A1C, % 6.4 vs. 6.4 vs. 7.5*7.5*

6.4 vs. 6.4 vs. 7.0*7.0*

6.9 vs. 8.4*6.9 vs. 8.4*

      Death from Death from any cause, %any cause, %

5.0 vs. 5.0 vs. 4.0*4.0*

8.9 vs. 9.68.9 vs. 9.6 NANA

      Death from CV Death from CV event, % event, %

2.6 vs. 2.6 vs. 1.8*1.8*

4.5 vs. 5.24.5 vs. 5.2 2.1 vs. 1.72.1 vs. 1.7

      Nonfatal MI, Nonfatal MI, %%

3.6 vs. 3.6 vs. 4.6*4.6*

2.7 vs. 2.82.7 vs. 2.8 6.1 vs. 6.36.1 vs. 6.3

      Major/severe Major/severe hypoglycemia, hypoglycemia, %%

10.5 vs. 10.5 vs. 3.5*3.5*

2.7 vs. 2.7 vs. 1.5*1.5*

21.1 vs. 9.7*21.1 vs. 9.7*

      Weight gain, Weight gain, kgkg

3.5 vs. 3.5 vs. 0.4*0.4*

0.0 vs. -0.0 vs. -1.0*1.0*

NANAStatistical difference between groups (P ≤ 0.05)

i

Mortalità non ridotta:Mortalità da tutte le cause non ridotta , HR 1.04 (NS)Morte cardiovascolare non ridotta, HR= 1.1 (NS)Aumento ipoglicemie (HR 2.48)

IMA non mortale ridotto , HR=.85

Il fatto che siano stati necessari studi con >140000 soggetti / anno per dimostrare il beneficio cardiovascolare ottenibile con il controllo della glicemia è indice di quanto sia modesta la riduzione del rischio assoluto che si è ottenuta

Per non citare i glitazoni!

Altri meccanismi

•Variabilità glicemica

•Flussi di glucosio

•Epigenetica

•Capacità riparativa

•OSAS

•Caratteristiche extraglicemiche dei farmaci usati•

Può essere difficile dimostrare un effetto benefico della terapia euglicemizzante / antidiabetica per più ragioni: .

•il danno vascolare può essere già progredito ed irreversibile

•la terapia può ridurre il livello del FR e contemporaneamente aumentare il rischio con altri meccanismi (clofibrato)•……………………………………………………

93 kg 78 kg

Accord AdvanceInsulina 77 vs 55 41 vs 24

Accord AdvanceTZD 92 vs 58 17 vs 11

Morte Accord AdvanceDa ogni causa (%) 5.0 vs 4.0 8.9 vs 9.6Da cause CV (%) 2.6 vs 1.8 4.5 vs 5.2

Aumento peso (Kg) 3.5 vs 0.4 0.0 vs -1.0

*

*

*

*

Conclusions—Excess weight gain in DCCT is associated with sustained

increases in central obesity, insulin resistance, dyslipidemia and blood

pressure, as well as more extensive atherosclerosis during EDIC.

The Effect of Excess Weight Gain with Intensive Diabetes Treatment on CVD Risk Factors and Atherosclerosis in Type 1 Diabetes: Results from the DCCT/EDIC Study

Jonathan Q. Purnell; John E. Hokanson; Patricia A. Cleary; David M Nathan; John M Lachin ; Bernard Zinman; John D. Brunzell

Published online before print December 4, 2012,doi: 10.1161/ CIRCULATIONAHA.111.077487-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Card

iova

scul

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orta

lity

In trials in which the reduction of HbA1c was obtained with a higher incidence of hypoglycaemia, CV MORTALITY is increased

Obesità

OSASIpertensione

ipogonadismo

Anche qualcun altro può attraversare furtivamente il ponte

Dislipidemia Adiposopatia

Citochine

Variabile IMA fatale+ nonfatale +morte improvvisa

Ictus (tutti) Malattia CV

Colesterolo (1mmol/l)

• Dati Epidemiologici (%) -30 -10• Studi intervento (%) -23 -17• NNT per 5 aa 59.2 177.7 44.4

Pressione arteriosa (10/5 mmHg)

• Dati Epidemiologici (%) -25 -36• Studi intervento (%) -22 -41• NNT per 5 aa 61.8 73.7 33.6

Glicemia (HbA1c 0.9%; 10 mmol)

• Dati Epidemiologici (%) -12 -15• Studi intervento (%) -9.7 -4.0• NNT per 5 aa 140.3 767.7 118.5

J. S. Yudkin & B. Richter & E. A. M. Gale. Intensified glucose lowering in type 2 diabetes: time for a reappraisal. Diabetologia (2010) 53:2079–2085

Rapporti epidemiologici ed interventistici tra Colesterolo, Pressione arteriosa, HbA1c e malattia CV

Fase delle complicanze

Patologie interferenti / cause vere del danno?

Conviene intervenire?

Se la nostra fosse una cultura di costruttori di ponti, invece che di difensori di confini saremmo una specie molto più evoluta e felice