Il Carcinoma midollare della Tiroide Il Carcinoma midollare della Tiroide

5-10% di tutti i tumori tiroidei 5-10% di tutti i tumori tiroidei

sporadico 75-80%sporadico 75-80%genetico-familiare 20-25%genetico-familiare 20-25%

Analisi del Analisi del proto-oncogene proto-oncogene

RETRET

Nodulo biancastro/rossastroNodulo biancastro/rossastroCellule rotonde, poligonali, Cellule rotonde, poligonali, fusate , separate da stroma fusate , separate da stroma fibroso, nuclei uniformi con fibroso, nuclei uniformi con rare figure mitotiche; rare figure mitotiche; citoplasma eosinofilo.citoplasma eosinofilo.Depositi di amiloide (75%)Depositi di amiloide (75%)Immunostaining per CT e Immunostaining per CT e CEACEAMeta: linfonodi centrali/LCMeta: linfonodi centrali/LC >> fegato,polmone, ossa >> fegato,polmone, ossa >>>> encefalo e cute encefalo e cute

NODULO TIROIDEO,SOLITARIO O IN GOZZO MULTONULARE, DOLENTE, LINFONODI, SINTOMI GENERALI/ ASSENZA DI SINTOMI GENERALI

High power field showing solid nests

and columns of typical small round cells of a medullary thyroid carcinoma (hematoxylin and

eosin (H&E), original magnification |[times]| 100)

Low power view showing nodular C-cell

hyperplasia surrounded by

unchanged follicles and colloid of the

thyroid gland (H&E, original magnification |

[times]| 40)

Same view of C-cell hyperplasia with calcitonin staining (immunostain, original magnification |[times]| 40).

MOLTO RARE FORME MISTE DI CMT CON CA FOLLICOLARE, IMMUNOSTAINING PER TG

TUMORI DA COLLISIONE? CELLULE STAMINALI TOTIPOTENTI ?

Caratteristiche genetiche e fenotipiche del carcinoma midollare Caratteristiche genetiche e fenotipiche del carcinoma midollare (Schlumberger e Pacini 2003)(Schlumberger e Pacini 2003)

autosomal dominant and age-related penetrance

al

altissimo rischioTx entroi 6 mesi di vita

al

al

alto rischio Tx prima dei 5 anni

intermedio rischioTx fra i 5 e 10 anni dopo PG

CMT SPORADICO CMT SPORADICO

Qualunque età (picco 40-60 anni)

Nodulo palpabile

Linfonodi 50% Metastasi < 20%

Familiarità neoplastica

FNAB FNAB CALCITONINA CALCITONINA (0-4% 10.000 noduli)

III superiore del lobo

Dolente ?

solido ipoecogeno con calcificazioni

falsi negativi

fino a50%

falsi positivi fino a60% 1. Tireopatie autoimmuni

2. IRC3. Etilismo/Tabagismo ?4. Esercizio fisico estremo

MARKERS BIOLOGICI DEL CMTMARKERS BIOLOGICI DEL CMT

•CALCITONINACALCITONINA (CT) 32 AA (CT) 32 AA•Gene (braccio corto cromosoma 11)Gene (braccio corto cromosoma 11)•CGRPCGRP codificato dallo stesso gene codificato dallo stesso gene•CT e CGRPCT e CGRP prodotti e secreti in eccesso nel CMT prodotti e secreti in eccesso nel CMT•CEACEA prodotto da cellule C trasformate prodotto da cellule C trasformate•CEA non è aumentato nel CMT pre-clinicoCEA non è aumentato nel CMT pre-clinico•CEA non aumenta dopo PGCEA non aumenta dopo PG•CEA rapidamente aumentato indica progressioneCEA rapidamente aumentato indica progressione

TEST ALLA PENTAGASTRINA Iniezione e.v. lenta di pentagastrina al mattino a digiuno e in

decubito supino (0.5µg/kg diluita in 5 ml di soluzione fisiologica nell’arco di 3’)

Prelievo per CT ai tempi 0 +3’ e + 5’ Controindicazioni Effetti collaterali Falsi positivi

1.Gravidanza 1.vertigini 1 Iperplasia cellule C

2.Asma 2.tachicardia 3.Malattie coronariche 3.bradicardia 4.Ipertensione severa 4.nausea 5.Ulcera duodenale 5.oppressione retrosternale

Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2008 Dec;22(6):941-53.

Routine serum calcitonin measurement in the evaluation of thyroid nodules.Rossella Elisei

•Increased serum Calcitonin levels are highly suggestive of medullary thyroid carcinoma (MTC). •The clinical manifestation of MTC is a thyroid nodule, either single or in the context of a multinodular goitre.•The routine measurement of serum Calcitonin in the evaluation of thyroid nodule(s) facilitates the diagnosis of MTC. •serum Calcitonin measurement is indeed more sensitive than cytology in finding MTC.There are two major benefits from this clinical practice: (a)the surgeon is alerted to the need to perform total thyroidectomy and central compartment lymphadenectomy, which is the minimal surgical treatment for MTC; and (b)the outcome of MTC is favourably affected because it is usually identified at a less advanced stage. However, other non-MTC causes of hypercalcitoninaemia and false serum Calcitonin positivity do exist and must be recognized. The differential diagnosis is possible using previously validated assays against possible sources of interference, and performing stimulation tests with pentagastrin or, eventually, calcium infusion.

Carcinomi midollari n Carcinomi midollari n = 64= 64Sporadici n = 58 Sporadici n = 58 (?)(?)Incidentali n = 54Incidentali n = 54Prediagnosticati n = 19Prediagnosticati n = 19

Casi registrati dal 2002 al 2007 = 3.800 F: 2.950

M: 872Tasso incidenza standardizzato ( popolazione italiana, 2001) TOTALE 13.6/100.000/anno F 21,0 M 5,0

REGISTRO SICILIANO DEI TUMORI DELLA TIROIDE(Vigneri,Pellegriti (unict),Giordano,Richiusa(unipa),D’Azzò,Attard (PA),Dardanoni (Regione (Vigneri,Pellegriti (unict),Giordano,Richiusa(unipa),D’Azzò,Attard (PA),Dardanoni (Regione

Sicilia),Vermiglio,Violi(unime) ,Trimarchi (responsabile scientifico ,unime)Sicilia),Vermiglio,Violi(unime) ,Trimarchi (responsabile scientifico ,unime)

Papillary

Follicular

Anaplastic

Medullary

REGISTRO SICILIANO DEI TUMORI DELLA TIROIDE(Vigneri,Pellegriti (unict),Giordano,Richiusa(unipa),D’Azzò,Attard (PA),Dardanoni (Regione (Vigneri,Pellegriti (unict),Giordano,Richiusa(unipa),D’Azzò,Attard (PA),Dardanoni (Regione

Sicilia),Vermiglio,Violi(unime) ,Trimarchi (responsabile scientifico ,unime)Sicilia),Vermiglio,Violi(unime) ,Trimarchi (responsabile scientifico ,unime)

Dati preliminari di Pellegriti su 28 pazienti selezionati

10 ng/ml

100 ng/ml

500 ng/ml

2000 ng/ml

4000 ng/ml

Calcitonina preoperatoria

su FNAB

MEN 2A

122 raccomandazioni clinico-pratiche che includono122 raccomandazioni clinico-pratiche che includono•Diagnosi Diagnosi inizialeiniziale della malattia pre-clinica ( analisi della malattia pre-clinica ( analisi RET e tiroidectomiaRET e tiroidectomia profilattica )profilattica )•Diagnosi iniziale e Diagnosi iniziale e terapiaterapia della malattia clinicamente evidente (test pre- della malattia clinicamente evidente (test pre-operatori, imaging, estensione della tiroidectomia e linfadenectomia e operatori, imaging, estensione della tiroidectomia e linfadenectomia e rispamio paratiroidi)rispamio paratiroidi)•Valutazione iniziale Valutazione iniziale post chirurgicapost chirurgica (totalizzazione) e uso dei (totalizzazione) e uso dei markersmarkers•Trattamento della malattia persistente o recidivata ( markers tumorali , Trattamento della malattia persistente o recidivata ( markers tumorali , trattamento delle trattamento delle metastasi a distanzametastasi a distanza e delle metastasi secernenti) e delle metastasi secernenti)•Follow up a lungo termine e trattamento ( frequenza dei controlli clinici e di Follow up a lungo termine e trattamento ( frequenza dei controlli clinici e di imaging)imaging)

mutazione germinale

MEN o FMTC

Età e tipo di chirurgia

Valutazione iniziale

Calcitonina e imaging

Chirurgia eterapie aggiuntive e

palliative

CT e CEA

Metastasi si/no

Terapie aggressive/palliative

DIAGNOSI E TRATTAMENTO DEL CMTDIAGNOSI E TRATTAMENTO DEL CMT• Nodulo tiroideo (solitario/dolente) Nodulo tiroideo (solitario/dolente) • CT ≥ 10 ng/ml con metodica validataCT ≥ 10 ng/ml con metodica validata• CT dopo PentagastrinaCT dopo Pentagastrina

•Tiroidectomia totale con linfadenectomia Tiroidectomia totale con linfadenectomia centrale e ipsilaterale centrale e ipsilaterale •Stretto Stretto follow upfollow up (markers [CT,CEA], (markers [CT,CEA], imaging)imaging)Terapia radiometabolica (Terapia radiometabolica (non sensenon sense))Chemioterapia (10-20%) in ripresaChemioterapia (10-20%) in ripresaRadioimmunoterapia con MAb (fino al 62%?)Radioimmunoterapia con MAb (fino al 62%?)

SI

NO?

Inibitori delle tirosino-chinasi Inibitori delle tirosino-chinasi !?

Terapia radiante esterna (e trattamenti Terapia radiante esterna (e trattamenti palliativi)palliativi)