IL BAMBINO ALLERGICO TRA GENETICA ED IMMUNITA ragusa 2008/docs2008/2008... · IL BAMBINO ALLERGICO...
Transcript of IL BAMBINO ALLERGICO TRA GENETICA ED IMMUNITA ragusa 2008/docs2008/2008... · IL BAMBINO ALLERGICO...
1
UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI MESSINAFACOLTA’ DI MEDICINA E CHIRURGIA
DIPARTIMENTO DI SCIENZE PEDIATRICHE MEDICHE E CHIRURGICHEScuola di Specializzazione in Genetica Medica
UOC Genetica ed Immunologia PediatricaCattedra di Pediatria
IL BAMBINO ALLERGICO IL BAMBINO ALLERGICO TRA GENETICA ED IMMUNITATRA GENETICA ED IMMUNITA’’
Carmelo SalpietroCarmelo Salpietro
MALATTIE ALLERGICHE: EPIDEMIOLOGIAMALATTIE ALLERGICHE: EPIDEMIOLOGIA
.,
NEGLI ULTIMI 20 ANNI LA PREVALENZA DELLE MALATIE ATOPICHE È AUMENTATA CONSIDEREVOLMENTE IN MOLTI PAESI, SOPRATTUTTO NEI BAMBINI
35% ASMA 15% RINITE 10%CONGIUNTIVITE 20% DERMATITE 12% ORTICARIA/ANGIOEDEMA8% ALLERGIA ALIMENTARE
30% DEI BAMBINI SOFFRE MALATTIE ATOPICHE 30% DEI BAMBINI SOFFRE MALATTIE ATOPICHE
National Institutes of Health: National Heart, Lung, and Blood Institute and National Asthma Education and Prevention Program. Expert Panel Report: Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma, Update on Selected Topics 2002. 02-5074. June 2003.
2
IL NEONATO NASCE FISIOLOGICAMENTE IL NEONATO NASCE FISIOLOGICAMENTE CON UNA POLARIZZAZIONE Th2 CHE TENDE CON UNA POLARIZZAZIONE Th2 CHE TENDE A MANTENERE PER I PRIMI ANNI DI VITA. A MANTENERE PER I PRIMI ANNI DI VITA. SUCCESSIVAMENTE, LA NORMALE SUCCESSIVAMENTE, LA NORMALE MATURAZIONE DEL SISTEMA IMMUNITARIO MATURAZIONE DEL SISTEMA IMMUNITARIO EVOLVE VERSO UN FENOTIPO DI TIPO TH1EVOLVE VERSO UN FENOTIPO DI TIPO TH1.
MOLTI STUDI SONO STATI CONDOTTI E L’ATTUALE CONVINZIONE È CHE IL SISTEMA SISTEMA IMMUNITARIO DEL SOGGETTO ALLERGICO IMMUNITARIO DEL SOGGETTO ALLERGICO PRESENTI UNA DEFICITARIA MATURAZIONE PRESENTI UNA DEFICITARIA MATURAZIONE RISPETTO AI SOGGETTI NORMALIRISPETTO AI SOGGETTI NORMALI
GESTATION BIRTH AGEGESTATION BIRTH AGE
non atopic
children
childrern with atopicdisease in infancy only, especially eczema
children with persistent
atopic disease
REATTIVITÀ Th2 PRIMA E DOPO LA NASCITA
HYGIENE HYPOTHESISHYGIENE HYPOTHESIS
Strachan,1989
3
Graham Rook,2004
OLD FRIENDS HYPOTHESISOLD FRIENDS HYPOTHESIS
0102030405060
talassemici
sintomino sint.
sintomi
no sint.
SINTOMATOLOGIA
controllo
Hygiene Hypothesis: l'esposizione ad agenti infettivi indurrebbe cambiamenti nel sistema immunitario dei bambini in grado di ridurre il rischio di sviluppare in seguito allergopatie
Strachan DP. Br Med J 1989
TALASSEMIA: TALASSEMIA: INCIDENZA DI ALLERGIAINCIDENZA DI ALLERGIA
6,45%6,45%62 CONTROLLO
15ALLERGOPATIA
5ASMA LIEVE PERSISTENTE
3 OCULORINITE
2 RINITE
47 NO SINTOMI
3 ASMA GRAVE PERSISTENTE
2 ASMA INTERMITTENTE
62 TALASSEMICI
4 ALLERGOPATIA
2 ASMA LIEVE PERSISTENTE
1 OCULORINITE
1 RINITE58 NO SINTOMI
4
88%
12%
epatite
no epatite
Cuppari C, Piraino B, Briuglia S, Gallizzi R, Rigoli L, Gangemi S, Salpietro CD. Allergy in press.
0
20
40
60
80
prick negativi
prick positiv i
prick negativi 58 49
prick positiv i 4 14
talassemicigruppo
controllo
0
50
100
150
200
talass.
TAL.
CONTROLLO
IgE
PRICK TESTPRICK TEST
INFEZIONE HCVINFEZIONE HCV--TALASSEMIATALASSEMIA--ALLERGIAALLERGIA
“… componenti della stessa famiglia sviluppavano la stessa patologia”.
Galeno, 129-199 d.C.
FAMILIARITÀ E MALATTIEFAMILIARITÀ E MALATTIE
� Cancerosa� Erpetica� Sifilitica� Nervosa� Emorragica� Ulcerosa
� Infiammatoria� Endoteliale� Linfatica� Allergica � Reumatica e gottosa� Tubercolosa
ChomelDizionario Classico di Medicina, di Chirurgia e di Igiene Pubblica e Privata - 1845
ChomelDizionario Classico di Medicina, di Chirurgia e di Igiene Pubblica e Privata - 1845
DIATESIDIATESI
5
EREDITEREDITÀÀ E STORIA FAMILIAREE STORIA FAMILIARE
Kjellman et al. 1977
Nei gemelli omozigoti, i tassi di concordanza per l’asma, l’eczema e la febbre da fieno sono più elevati che nei gemelli dizigoti
FATTORI GENETICI: STUDIO DEI GEMELLIFATTORI GENETICI: STUDIO DEI GEMELLI
I bambini con familiarità positiva ammalano piùprecocemente e hanno una sintomatologia più grave quanto più vicino è il familiare affetto e quanto piùgrave è l'espressione della malattia del congiunto
73% fattori geneticiSkadhauge, 1999
34.076 gemelli danesi
suscettibilità all’asma
6
MALATTIA ATOPICA
IL PERCORSO ALLERGICOIL PERCORSO ALLERGICO
TARGET GENETICO
ASMA ASMA RINITE RINITE CONGIUNTIVITE CONGIUNTIVITE DERAMTITE DERAMTITE ALL.ALIMENTARIALL.ALIMENTARI
STATO ATOPICO
CONDIZIONE ATOPICA
NESSUNA NESSUNA SINTOMATOLOGIASINTOMATOLOGIA
IRR FLOGOSI MINIMA PERSISTENTEIgE
TARGET GENETICO/ AMBIENTE
TARGET GENETICO/ AMBIENTE
STATO ATOPICOSTATO ATOPICO MALATTIA ATOPICAMALATTIA ATOPICA
FATTORI UP/DOWN REGULATIONFATTORI UP/DOWN REGULATION
FATTORI GENETICI
FATTORI AMBIENTALI
7
geni importanti per la suscettibilitàall’asma
Geni per IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-12, IL-13
5q315q31--q33 q33 loci HLA
coinvolti nella presentazione antigenica alle cellule ThCD4+
6p21
gene per la catena del ββββ−−−−recettore ad alta affinità per le IgE
11q1311q13 12q15-q24
ATOPIA : LOCI DI SUSCETTIBILITAATOPIA : LOCI DI SUSCETTIBILITA’’ IDENTIFICATIIDENTIFICATI
20p13ADAM33: metallo Proteasi coinvolta nella adesione cellulare enel rimodellamento della parete delle vie aeree
6p21
16p12.1
21q15-q24
1q211q21
ATOPIA : LOCI DI SUSCETTIBILITAATOPIA : LOCI DI SUSCETTIBILITA’’ IDENTIFICATIIDENTIFICATI
8
ATOPIA : LOCI DI SUSCETTIBILITAATOPIA : LOCI DI SUSCETTIBILITA’’ IDENTIFICATIIDENTIFICATI
ATOPIA : LOCI DI SUSCETTIBILITAATOPIA : LOCI DI SUSCETTIBILITA’’ IDENTIFICATIIDENTIFICATI
9
ATOPIA : LOCI DI SUSCETTIBILITAATOPIA : LOCI DI SUSCETTIBILITA’’ IDENTIFICATIIDENTIFICATI
5q315q31--q33q33
REGIONE 5q23REGIONE 5q23--q33q33
Nella regione del cromosoma 5q31-q33 vi sono fattori genetici che contribuiscono al 15-23% del rischio di asma (Lonjou et al., 2000)
IL-3IL-4IL-5IL-9IL-12IL-13 GMCSF
CROMOSOMA 5
Kelly-Welch, A. E.; Hanson, E. M.; Boothby, M. R.; Keegan, A. Interleukin-4 and interleukin-13 signaling connections maps. Science 300: 1527-1528, 2003.
ADRB2 (Rß2-adr)
I FATTORI AMBIENTALI POSSONO MODIFICARE I FATTORI AMBIENTALI POSSONO MODIFICARE GLI EFFETTI DELLA PREDISPOSIZIONE GENETICAGLI EFFETTI DELLA PREDISPOSIZIONE GENETICA
recettore per endotossina batterica e lipopolisaccaride
CD14
TSLP
5q22
Th1
10
Uteroglobin-related protein 1 gene -112G/a polymorphism and atopic asthma in Sicilian children. Allergy Asthma Proc. 2007 Nov-Dec;28(6):667-70. Rigoli L, Di Bella C, Procopio V, Finocchiaro G, Amorini M, Lo Giudice G, Cuppari C, Salpietro CD
POLIMORFISMO DEL GENE UGRP1POLIMORFISMO DEL GENE UGRP1
5q31-q34
UGRP1 è una proteina secretoria, espressa a livello delle vie aeree, la cui espressione èdiminuita nei processi infiammatori del polmone, indipendentemente dai livelli circolanti di IgE.
Recenti studi hanno dimostrato che il gene UGRP1 (encodinguteroglobin-related protein 1), è un gene candidato per l'insorgenza dell'asma
Association of uteroglobulin-related protein 1 with bronchial asthma. Int Arch AllergyImmunol. 2003 Aug;131(4):291-5. Heinzmann A, Dietrich H, Deichmann KA.
NO NO ASSOCIAZIONEASSOCIAZIONE
11q12-1311q1211q12--1313
Rigoli L, Salpietro C et al.: Allelic association of gene markers on chromosome 11q in Italian families with
atopy. Acta Paediatr, 2000
POLIMORFISMO Leu181/Leu183 DEL POLIMORFISMO Leu181/Leu183 DEL GENE GENE FcFcεεεεεεεεRIBRIB
GENE PER LA CATENA DEL BETAGENE PER LA CATENA DEL BETA-- RECETTORE AD ALTA AFFINITRECETTORE AD ALTA AFFINITÀÀ PER LE PER LE IgEIgE
POLIMORFISMO C590T DELLA REG. PROMOTRICE DEL GENE DELL’ IL-4 NON ASSOCIATO AD ATOPIA
Strutura genomica del gene del recettore della IL4RA su 16p12
Rigoli L, Briuglia S, Salpietro DC, Pajno GB et al. Molecular analysis of sequence variants in the Fcepsilon receptor I beta gene and IL-4 gene promoter in Italian atopic families. Allergy, 2004 Feb;59(2):213-8
POLIMORFISMO Glu237POLIMORFISMO Glu237��������GlyGly DEL GENE DEL GENE FcFcεεεεεεεεRIBRIB
11
ADAM 33ADAM 33
Yoshinaka, T.; Nishii, K.; Yamada, K.; Sawada, H.; Nis hiwaki, E.; Smith, K.; Yoshino, K.; Ishiguro, H.; Higashiyama, S. : Identificationand characterization of novel mouse and human ADAM33s withpotential metalloprotease activity. Gene 282: 227-236, 2002
A DISINTEGRIN AND METALLOPROTEINASE DOMAIN 33
Clin Exp Allergy. 2004 May;34(5):757-60. Polymorphisms of the ADAM33 gene are associated with accelerated lung functi on declinein asthma. Jongepier H, Boezen HM, Dijkstra A, Howard TD, Vonk JM, Koppelman GH, Zheng SL, Meyers DA, Bleecker ER, Postma DS.
(Nature Genetics 5: 376-387, 2004)
PROTEINA COINVOLTA NELL’ADESIONE CELLULARE E NEL RIMODELLAMENTO DELLA PARETE DELLE VIE AEREE
È LA PIU’ IMPORTANTE CHEMOCHINA CHE INFLEUENZA LA MATURAZIONE E IL RILASCIO DI EOSINOFILI DAL MIDOLLO, E AGISCE COME FATTORE CHEMOTATTICO PER I Th2.
17q21.1-q21.2
È OVERESPRESSA A LIVELLO DELLA MEMBRANA DELLE CELLULE RESIRATORIE EPITELIALI, DEI FIBROBLASTI E DELLE CELLULE MUSCOLARI BRONCHIALI DEI SOGGETTI ASMATICI
Wenzel, S. (2003) Clin. Exp. Allergy 33:1622. Lynch, E.L. et al. (2004) Cytokine Growth Factor Rev. 14:489. Zagai, U. et al. (2004) Clin. Exp. Immunol. 135:427.
EOTAXINAEOTAXINA
12
L’ EOTAXINA A LIVELLO CUTANEO è SINTETIZZATA DAI FIBROBLASTI.
SIGNIFICATIVA ASSOCIAZIONE TRA POLIMORFISMO -426 C>T DEL GENE E DERMATITE ATOPICA
INVESTIGATION OF THE EOTAXIN GENE -426C-->T, -384A-->G AND 67G-->A SINGLE-NUCLEOTIDE POLYMORPHISMS AND ATOPIC DERMATITIS IN ITALIAN CHILDREN USING FAMILY-BASED ASSOCIATION METHODS. Rigoli L, Caminiti L, Di Bella C, Procopio V, Cuppari C, Vita D, Barberio G, Salpietro C, Pajno GB. Clin Exp Dermatol. 2008 Feb 28
17q21.1-q21.2
-1363
TATA 67
-74 -59 +1
-384-426
STAT6 NF-kB
GGCTTCCCTGGAATCTCCCACA
NF-kB binding site
STAT6 bindingsite
pEotx. 1363(wild type)
ns2.040.0%50302067 A
ns1.940.0%523121-384 G
<0.01
7.56
67.1%642143-426 T
Pχ2Percentage
variant transmission
Total transmissionVariant not transmittedVariant
transmittedAllele
Transmission of the eotaxin gene -426, -384 and 67 SNIPs in EAD children of 68 Italian families .
POLIMORFISMO GENE EOTAXINAPOLIMORFISMO GENE EOTAXINA
eosinophilseosinophils
mononuclearmononuclear cellscells
fibroblastsfibroblasts
FATTORI AMBIENTALIFATTORI
GENETICI
13
INNATA-NATURALE ADATTIVA-ACQUISITA
NEUTROFILI
LINFOCITI B
IMMUNITA’
COMPLEMENTO
APC
LINFOCITI T
MONOCITI
MACROFAGI
BASOFILIMASTCELLULE EOSINOFILI
CITOCHINE
IMMUNITAIMMUNITA’’ INNATA: TLRINNATA: TLR
14
15
9595116116120120121121919195959090979794949494
911911100210021041104110491049794794528528839839904904704704795795
nono3p213p21Xp22Xp22Xp22Xp224p144p145q335q339q229q22--2323
4q254q254q224q224p144p14
TLR10TLR10TLR9TLR9TLR8TLR8TLR7TLR7TLR6TLR6TLR5TLR5TLR4TLR4TLR3TLR3TLR2TLR2TLR1TLR1
TLR: GENETICATLR: GENETICA
Immunol Cell Biol. 2007 Aug-Sep;85(6):463-70. Epub 200 7 Aug 7. The contribution of toll-like receptors tothe pathogenesis of asthma . Phipps S, Lam CE, Foster PS, Matthaei KI.
Am J Ind Med. 2005 Oct;48(4):302-7. Organic dust induced inflammation--role of atopy and TLR -4 and CD14 gene polymorphisms . Rylander R, Michel O.
Curr Drug Targets Inflamm Allergy. 2005. CD14 and toll-like receptors: potential contribution o f geneticfactors and mechanisms to inflammation and allergy .
Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2006 Feb;6(1):23-8. The role of Toll-like receptors and related receptors of the innate immune system in asthma . Yang IA, Fong KM, Holgate ST, Holloway JW.
DIFESA CONTRO DIFESA CONTRO PARASSITI PARASSITI ALLERGIA ALLERGIA ASMA ASMA
DIFESA CONTRO I DIFESA CONTRO I PATOGENI PATOGENI INTRACELLULARIINTRACELLULARI
DIFESA CONTRO DIFESA CONTRO BATTERI BATTERI EXTRACELLULARI EXTRACELLULARI
AUTOIMMUNITAAUTOIMMUNITA’’TUMORI TUMORI
IMMUNOSOPPRESSIOIMMUNOSOPPRESSIONE NE
DINAMICHE DELLA DIFFERENZIAZIONE CELLULAREDINAMICHE DELLA DIFFERENZIAZIONE CELLULARE
16
/ BALTSISTEMI MUCOSALI E NETWORK IMMUNITARIO
BRONCOSPASMOBRONCOSPASMO
EDEMA LARINGEOEDEMA LARINGEO
DERMATITE
ORTICARIA
ANGIOEDEMA
network of specialized cells
17
�PORPORA
� PETECCHIE
� ECCHIMOSI
� EPISTASSI
�DIARREA SANGUINOLENTA
SINDROME WISKOTTSINDROME WISKOTT--ALDRICHALDRICH
�INFEZIONI RECIDIVANTI
TROMBOPENIA GRAVETROMBOPENIA GRAVE,, spesso inferiore a 50.000 piastrine, e anche piastrine di piccoledimensioni (4-5 micron).
�ECZEMA (80%)
�LEUCEMIE E LINFOMI
�MALATTIE AUTOIMMUNI
Streptococcus pneumonia Hemophilus influenza B
CytomegalovirusHerpes simplex Virus Epstein-BarrAdenovirus
Artriti
Vasculiti
Porpora trombocitopenica
Neutropenia immunomediata
Anemia emolitica autoimmune�IgE
SINDROME WISKOTT-ALDRICH
Lemahieu et al., 1999; Jones L et al, Blood Cells Mol Dis 2002; Wada T, Hum Gene Ther 2002
Xp11.23-p11.22
gene WASPgene WASP
TRASMISSIONE RECESSIVA LEGATA ALL‘ X
FENOTIPO ALTAMENTE VARIABILE
200 mutazioni
Clinical course of patients with WASP gene mutations. Blood. 2004103:456–464. . Imai, K., et al.
GenotypeGenotype--PhenotypePhenotypeCorrelationsCorrelations
[Zhu et al 1997 , Notarangelo & Ochs 2003 , Imai et al 2004, Greer et al 1996 , Schindelhauer et al 1996 , Lemahieu et al 1999 , Fillat et al 2001].
18
� GRAVI INFEZIONI RICORRENTI
� ESORDIO PRECOCE (<2 MESI)
� DERMATITE (SIMIL D.ATOPICA, TENDENZA ALLA LICHENIFICAZIONE)
� EOSINOFILIA SPICCATA ED ELEVATI LIVELLI DI IgE SIERICHE (>2500 UI/ml)
SINDROME CON IPER SINDROME CON IPER IgEIgE o S. DI GIOBBEo S. DI GIOBBE
HinrichsHinrichs R, 2002; R, 2002; GudmundssonGudmundssonKO, 2002; KO, 2002; MahdiMahdi OZ, 2002; OZ, 2002; BiloraBilora F, 2000F, 2000
HIERIS (Hyper-IgE Recurrent Infection Syndrome) HIES ( Hyper-IgE Syndrome)
TIPO 1 anomalie immunologiche e sistemiche (scheletriche, del tessuto connettivo e della dentizione), TIPO 2 anomalie immunologiche
�ANOMALIE OSSE: OSTEOPENIA, SCOLIOSI , IPERESTENSIBILITA’ DELLE GIUNTURE
�ANOMALIE DENTARIE: RITENZIONE DENTI PRIMARI, RITARDATA ERUZIONE
"pustole urenti dalla pianta dei piedi fino alla cima del capo" (Libro di Giobbe 2,7)
�ASCESSI CUTANEI�OTITI,�SINUSITI�BRONCOPOLMONITI�HERPES�CANDIDIASI MUCOCUTANEA
MOLTI CASI SPORADICI
ALCUNI EREDITÀ AUTOSOMICA RECESSIVA
MUTAZIONE GENE Tyk2 (19p13.2)MUTAZIONE GENE Tyk2 (19p13.2)(Immunity, 2006; Curr. Opin. Allergy Clin Immunol. 2007).
S.DIS.DI GIOBBEGIOBBE
AUMENTO DELLA DIFFERENZIAZIONE DELLE
CELLULE Th2
MUTAZIONI GENE STAT3 (17q21)MUTAZIONI GENE STAT3 (17q21)
(5diverse mutazioni)
Holland SM et al. STAT3 Mutations in the Hyper-IgE Syndrome. N Engl J Med 2007; 10.1056/NEJMoa073687 (Nature, 2007)
activator of transcription
CITOCHINE Th2 (ILCITOCHINE Th2 (IL--4, IL4, IL--13)13)
CITOCHINE Th1 (CITOCHINE Th1 (IL-12 ,IFN-γ)
ANOMALIE IMMUNOLOGICHE ANOMALIE IMMUNOLOGICHE
19
�PRIMI MESI DI VITA�GRAVE DIARREA � DISTROFIA
�SHOCK IPOVOLEMICO DA PROTEINO-DISPERSIONE
�ERITRODERMIA E DESQUAMAZIONECUTANEA DIFFUSA
�EPATOSPLENOMEGALIA�ADENOMEGALIA�EOSINOFILIA
SINDROME DI OMENN(RARA, AR)
AR, mutazioni dei geni RAG1/RAG2 Locus 11p13
11p1311p13
GB: 10420 GB: 10420 mmcmmc (E 21%) (E 21%) con con assenzaassenza di linfociti Bdi linfociti B IgAIgA e e IgMIgM assentiassenti IgEIgE:: 10450 UI/ml10450 UI/ml
SINDROME IPEXImmunedysregulation Polyendocrinopathy Enteropathy X-Linked
• malattia genetica X-linkedrecessiva (OMIM 304930) • bambini maschi di solito nei primi mesi di vita• diarrea grave, dermatite e una varia combinazioni di malattie su base autoimmune• decorso fatale• nel 2004: noti solo 3 casi sopravvissuti a lungo-termine
Powell BR et al J Pediatr 1982; A C Bakke et al, Clin Exp Immunol. 2004; Torgerson TR et al, J Allergy Clin Immunol, 2007.
LaboratorioNumero T-cells e B-cells normaleNormale risposta T-cell a mitogeni e antigeniAumento IgE e IgA (>60%)Riduzione o assenza FOXP3+ Tregs
20
ANTIANTI--RECETTORI ISTAMINARECETTORI ISTAMINA
APPROCCIO TERAPEUTICO NOTOAPPROCCIO TERAPEUTICO NOTO
ANTILEUCOTRIENIANTILEUCOTRIENIAPPROCCIO TERAPEUTICO NOTOAPPROCCIO TERAPEUTICO NOTO
21
ANTICORPO MONOCLONALE UMANIZZATO ANTIANTICORPO MONOCLONALE UMANIZZATO ANTI--IGEIGE
Determinazione dell’AIFA del 9 Novembre 2006, pubblicata sulla G.U. n. 279 del 30 Novembre 2006
OMALIZUMABOMALIZUMAB
APPROCCIO TERAPEUTICO POSSIBILEAPPROCCIO TERAPEUTICO POSSIBILE
ANTIRECETTORI CITOCHINE ANTIRECETTORI CITOCHINE
CITOCHINECITOCHINE
ANTICITOCHINEANTICITOCHINE
APPROCCIO TERAPEUTICO POSSIBILEAPPROCCIO TERAPEUTICO POSSIBILE
22
ANTIANTI--RECETTORE EOTAXINARECETTORE EOTAXINAANTIANTI--TLRTLR
APPROCCIO TERAPEUTICO POSSIBILEAPPROCCIO TERAPEUTICO POSSIBILE
PEPTIDI INDUCENTI IL10PEPTIDI INDUCENTI IL10--IFNIFNγγγγγγγγ
APPROCCIO TERAPEUTICO POSSIBILEAPPROCCIO TERAPEUTICO POSSIBILE
23
PEPTIDE UNIVERSALE