Bactéries pathogènes et indicatrices, virus et parasites ...
III- Les stratégies d’échappement au système immunitaire 1- chez les pathogènes
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III- Les stratégies d’échappement au système immunitaire
1- chez les pathogènes
• Les pathogènes ont développé des stratégies pour échapper à la réponse immune.
• Selon les pathogènes, les étapes mises en échec sont très variables et peuvent être multiples pour un même pathogène.
Quelques exemplesa- Bloquer la réponse innée:
– Perturber la phagocytose:• Production d’une capsule protectrice rendant la phagocytose
impossible (Streptococcus pneumoniae).• Survivre dans le phagocyte en échappant au phagolysosome
(Listeria).
– Inhiber l’effet des CK de la réponse innée:• En temps normal: Les cellules infectées par un virus
secrètent des IFN- et qui ont une forte activité anti-virale (via blocage de la réplication du virus).
• Evasion: Le virus de l’hépatite C bloque l’action des IFN en inhibant la transduction du signal IFN- IFN-R sur les cellules infectées..
– Inhiber l’effet du complément: Le virus de l’herpes (HSV) et certaines bactéries gram- produisent une protéine neutralisant C3b, fragment-clef dans l’activation du complément.
b- Bloquer la présentation de l’antigène.
Le pathogène devient immuno-invisible:
- Présentation sur CMH I: Les adénovirus produisent une protéine inhibant TAP => Les peptides dérivés d’antigènes viraux ne peuvent plus être chargés sur les molécules de classe I => pas de réponse CTL.
- Présentation sur CMH II: Le HIV réduit le niveau d’expression membranaire des molécules de classe II => LTH non stimulés.
c- Induire une immunosuppression généralisée:
- Infecter une cellule hôte qui est un acteur-clef du système immunitaire (lymphocyte ou macrophage): HIV, virus de la rougeole, CMV.
- Modifier la balance de CK: EBV produit une protéine mime l’IL-10 => Blocage de la voie TH2 => Inhibition de la réponse cellulaire cytotoxique anti-virale
d- La variation antigénique: Une course poursuite– Joue sur 2 faiblesses de la R.I. adaptative:
• Sa spécificité => Si l’Ag est modifié, même de manière très modeste, les BCR et TCR spécifiques ne peuvent plus reconnaître le néo-Ag
• Sa lenteur de mise en œuvre => course poursuite: Dans les 7 jours post-variation antigénique nécessaires à l’établissement d’une nouvelle R.I. spécifique, le pathogène prolifère à son aise.
– Stratégie très répandue: Virus (HIV, Virus de la grippe),
bactéries (Neisseria gonorrhoeae ), protozoaires (Trypanosome),…
– Rend difficile la mise au point d’un vaccin
d- La variation antigénique: Un premier exemple: Le virus de la grippe
Ces deux protéines de l’enveloppe sont les 2 cibles majeures de la réponse Ac anti-virale
Dériveantigénique
Dérive antigénique: Mutations ponctuelles spontanées dans les gènes HA et NA => Modifications discrètes de ces deux Ag
Commutation antigénique: Co-infection d’une même cellule cible par 2 souches virales puis réassortiment des 8 brins d’ARN entre les deux génomes viraux => Production d’un virus hybride avec néo-NA ou néo-HA
Commutationantigénique
d- La variation antigénique: Un second exemple: Le trypanosome
• Enveloppe du trypanosome contient des glycoprotéines de surface variables dites VSG.• Réservoir de nombreux gènes VSG (1000) silencieux.• Une cassette d’expression contenant 1 gène VSG => 1 individu n’exprime qu’un seul type de VSG• Commutation antigénique par conversion génique: Un gène VSG du réservoir est copié et vient remplacer l’ancien gène VSG dans la cassette d’expression.• Vagues successives de commutations antigéniques et de réponses humorales spécifiques anti-VSG
Réservoir de gènes VSGCassette
d’expression
III- 2- Cancer et immunosurveillance
Mutations =>Ag spécifiques de tumeur (TSTA) =
jamais exprimés par cellules normales
Ag associés aux tumeurs (TATA)
Ré-expressionde gènes
embryonnaires ou fétaux
Sur-expressionde gènes normaux
Les cellules tumorales portentdes antigènes tumoraux
qui leur sont plus ou moins propres
Quelques exemples d’antigènes tumoraux
• Ag spécifiques de tumeur: Certains proto-oncogènes mutés en oncogènes (Abl).
• Ag associés aux tumeurs:– Surexpression de gènes normaux: Neu
(récepteur de facteur de croissance) dans le cancer du sein
– Réactivation de gènes féto-embryonnaires:• AFP (alpha-fétoprotéine) dans le cancer du foie• CEA (carcinoembryonic antigen) dans le cancer
colorectal.
Le paradoxe tumoral immunologique
• Les Ag tumoraux sont immunogéniques: Des peptides qui en dérivent sont présentés par les CMH de classe I des cellules cancéreuses et induisent une réponse CTL spécifique:– La plupart des tumeurs sont infiltrées par des TIL activés
(récepteur de l’IL2, prolifération)– A partir de TIL, il est possible de générer des clones CTL
spécifiques des cellules tumorales et capables de les détruire in vitro ou d'induire, conjointement avec l'administration d'IL-2, des régressions tumorales in vivo.
• Pourtant, la réponse immune in vivo n’est pas éradicatrice.
• Comment expliquer cette faillite de la surveillance du système immunitaire à l’égard des tumeurs?
Les stratégies d’évasion immunitairedes cellules tumorales
• Certains Ac anti-tumoraux exacerbent la croissance tumorale en masquant les complexes (CMH I – peptide tumoral) à la reconnaissance par les CTL.
• Modulation antigénique: La fixation des Ac anti-tumoraux à leur Ag induit l’endocytose du complexe immun => Le niveau d’expression de l’Ag tumoral est réduit.
• Faible expression du CMH I => Réponse CTL difficile. Le S.I. sélectionne lui-même les cellules cancéreuses à faible expression du CMH I en éliminant les autres !
• Les cellules tumorales ne sont pas des APC => ne fournissent pas de second signal (B7 non exprimé) => CTL non stimulés
IV- Les dysfonctionnements du S.I. 1- Quand le système s’emballe
a- Les maladies auto-immunes
Tolérance versus auto-immunité
• Les MAI correspondent à une faillite dans l’établissement de la tolérance au soi.
• Quels sont les mécanismes d’établissement de la tolérance au soi?
• 2 grands cas:– Les auto-antigènes ubiquitaires -> Tolérance
centrale– Les auto-antigènes spécifiques d’organes ->
tolérance périphérique
Etablissement de la tolérance centrale
• Ag ubiquitaires => exprimés dans les OL primaires (thymus et MO)
• Sélection négative par délétion des clones autoréactifs.
• Cette délétion s’exerce sur les L immatures.
Etablissement de la tolérance périphérique
• Ag spécifiques d’organes (ex: MBP sur les neurones, récepteur à la TSH sur les cellules thyroïdiennes) => non exprimés dans les OL primaires
=> Le répertoire des L matures sortant des OL primaires n’est pas expurgé des clones autoréactifs spécifiques d’Ag périphériques !
Lignée transgénique pour un TCR anti-MBP
Comment assurer la toléranceaux molécules du soi périphérique?
PHÉNOTYPENormal !!
(Pas d’attaqueauto-immune du cerveau)
THYMUS- Précurseurs DP: Normaux- L SP: Normaux
AUTRES ORGANES LYMPHOÏDES
LymphocytesT anti-MBP présents
MBP: molécule exprimée uniquement
dans le cerveau
??? Test in vitro
LT de la souris transgénique
anti-MBP
cellules stimulatrices MBP+ irradiées
Aucune prolifération des LTAucune production d’interleukines
3 jours
Tolérance au soi périphérique assurée par uneanérgie des lymphocytes T autoréactifs
Mécanismes cellulaires de l’anergie
• Rappel: Pour activer un LTH, nécessité de deux signaux.
• Pour un Ag spécifique d’organe, le complexe (CMH – peptide du soi) est présenté par une cellule non CPA (B7 absent) => Le LTH reçoit S1 mais pas S2.
• Une stimulation incomplète (S1 seul) induit un état d’anergie du LTH
• Même principe pour les LB
A chaque tolérance son auto-immunité
• Tolérance centrale défaillante => les L autoréactifs non éliminés sont capables d’attaquer tous les organes puisqu’ils sont spécifiques d’un auto-antigène ubiquitaire => MAI systémique
• Tolérance périphérique défaillante => les L autoréactifs non anergisés sont capables d’attaquer uniquement l’organe exprimant l’auto-antigène spécifique de cet organe => MAI spécifique d’organe
Le lupus, un exemplede MAI systémique
• Auto-anticorps contre nombreux composants nucléaires (Ac anti ADN, histones, ARN nucléolaires) et contre globules rouges et plaquettes.
• Manifestations cutanées, articulaires, neurologiques, digestives, rénales, vasculaires, respiratoires et hématologiques.
• Origine fréquente des troubles: activation du complément par complexes auto-immuns.
Les maladies de Graves-Basedow et d’Hashimoto, deux exemples de MAI spécifiques du même organe
• Organe touché: La thyroïde
• Basedow:– Production d’auto-Ac stimulants
(!) anti-TSH-R Surproduction d’hormones
thyroïdiennes Hyperthyroïdie
• Hashimoto (analogie avec DID):– Infiltration thyroïdienne par LT et
LB.– Destruction auto-immune
progressive des follicules.– Auto-antigènes: Thyroglobuline
et Thyroid Peroxydase (enzyme clef de la biosynthèse des hormones thyroïdiennes)
– => Hypothyroïdie
Hypophyse
• Hypersensibilité : Réaction indésirable du S.I. (réaction inflammatoire exagérée, lésions tissulaires) au cours d’un second contact avec l’Ag.
• Allergie = Hypersensibilité de type I• Ag en cause = allergène:
– origine très diverse (pollens, spores, produits d’insectes, certains médicaments, aliments)
– aucune parenté structurale• 2 phases correspondant aux 2 contacts
successifs avec l’allergène: Sensibilisation puis réaction allergique.
IV- Les dysfonctionnements du S.I. 1- Quand le système s’emballe
b- Les allergies
Les mécanismes de l’allergie
Le premier contact avec l’Ag induit une réponse humorale classique spécifique contre l’allergène. Seule particularité: Les plasmocytes produisent des IgE
Histamine + PG + LT => choc anaphylactique:• Action sur les muscles lisses: Vasodilatation (chute de P), bronchoconstriction (difficulté respiratoire)• Augmentation de perméabilité vasculaire (œdème)
SensibilisationRéaction allergique
Les IgE se fixent à la membrane des mastocytes via le récepteur FC
Aminesvasoactives
Prostaglandinesleucotriènes
- Le deuxième contact avec l’Ag provoque un cross linking des IgE à la surface des mastocytes.
- La transduction du signal aboutit à– La dégranulation des mastocytes
=> libération d’amines vasoactives (histamine).
– La production de prostaglandines et leucotriènes (dérivés lipidiques)
IV- Les dysfonctionnements du S.I. 2- Quand le système manque à l’appel: Les
immunodéficiencesa- Les immunodéficiences congénitales = primaires
• Mutations affectant– la différenciation des cellules immunitaires
(immunopoïèse)– Le fonctionnement des cellules immunitaires
(réponses immunes)– Le développement des organes lymphoïdes
• Plus le gène défectueux intervient en amont, plus le déficit est généralisé.
Les immunodéficiences congénitales: Aperçu d’ensemble
Déficits dans la lignée myéloïde
phagocytes déficients
Déficits dans la lignée B Réponses spécifiques
humorales déficientes
Déficits dans les lignées B et/ou T
Réponses spécifiques déficientes
Voie oxydative de la phagocytose défectueuse => Impossibilité de tuer les bactéries phagocytées
Séquestration des leucocytes dans le sang
Production insuffisante de GM-CSF => Pas de neutrophiles
Déficits dans la lignée myéloïde => phagocytes déficients
Gènes RAG-1 ou 2 défectueux => ??
Gène du récepteur de l’IL2 défectueux => ??
Déficiences SCID-like:• Pas d’expression du CMH II=> ??• Mutation du gène TAP=> ??
(Cytosquelette défectueux)
Pas de développement du thymus => ??
Déficits dans les lignées B et/ou T: => Réponses spécifiques déficientes• Déficience immunitaire combinée sévère (SCID)• Autres
Déficits dans la lignée B Réponses spécifiques humorales déficientes
Protéine Btk (transduction) défectueuse=> Pas de LB mature
Protéine CD40-L défectueuse sur LTH (Signal 2 pour LB)=> Pas de réponse B
Pas de différenciation plasmocytaireOrigine inconnue
• Origine chimique: Exposition à des médicaments:– corticostéroïdes (lutte contre MAI)– cyclosporine A (lutte contre rejet de greffe)
• Origine biologique: Exemple du HIV
IV-2- b- Les immunodéficiences acquises (= secondaires)
Conclusion: Approche évolutivedes systèmes de défense dans le monde vivant
• Tous les êtres vivants connus possèdent des mécanismes de défense contre les agents infectieux: Universalité
• Les grandes innovations:– Organismes pluricellulaires: Immunité innée– Les animaux: Phagocytose– Les Vertébrés:
• Immunité acquise (LT, LB, BCR, TCR et CMH)• Mécanismes de diversification des répertoires
lymphocytaires: Réarrangements ou conversion génique.
PROTOZOAIRES
PLANTES
SPONGIAIRES
CNIDAIRES PLATHELMINTHES
NEMERTES
VERTEBRES ARTHROPODES
Molécules de défense
Phagocytose
Rejet d'allogreffes
Molécules du CMH
Anticorps
Lymphocytes T
?
ANNELIDES
MOLLUSQUES
Métazoaires
Deuterostomiens
ECHINODERMES
TUNICIERS
Protostomiens
?
?
?
?
?
?
?
?
Phylogenèse et immunologie
Parenté structurale:• Glycoprotéines membranaires ou solubles• Possession d’un ou plusieurs domaines de type Ig:
• Environ 110 aas•Structure tridimensionelle: 2 feuillets (un à 3 brins et l’autre à 4 brins) reliés par un pont S-S
Parenté fonctionnelle: Protéines de reconnaissance ou d’adhésion intercellulaire
Histoire: Duplication d’un gène ancestral et divergence
La superfamille des immunoglobulines:
Une famille multigénique spécifique des Vertébrés