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〔千集医学 51323----3291975)
ぺントパノレビタールの脳内濃度と麻酔深度の経時的観察
太 田 要生
(昭和 50年6月25日受付)
要 旨
ぺントパjレビター Jレ催眠時の薬物の脳内濃度と麻酔深皮との関係を明らかにする目的で実験
を行ないさらにカフェインあるいはクロルプロマジンを前投与しぺントパJレビターノレ
の薬理作用と代謝におよぽす影響を比較検討した雄のウイスター系ラットにカフェイン
50 mgfkgあるいはクロ Jレプロマジン 10mgfkgを腹腔内投与し 5 -10分後に それぞれ興
奮あるいは抑制の見られたラットに 30mgfkgのぺン卜パJレピター Jレを静注し その後適当な
時間に断頭し全脳と血中のペン卜パJレビターJレを定量した麻酔深度は Croftのスコア法
に従った導入時間はぺントパノレピターJレ投与後正向反射の消失までとし平均睡眠時間
はその消失から回復までの時間としたぺントパノレピタール単独投与群カフェイン前投与
群クロルプロマジン前投与群のそれぞれで導入時間は 650秒 941秒 30秒以内 平
均睡眠時間は 503分 360分 1196分であり 最も深い麻酔深度に達する時間は 10分
10分 1分以内であった回復過程で ペントパノレビターJレ単独投与群は速かに回復し カ
フェイン前投与群は協調運動を欠く時期がクロノレプロマジン前投与群はうずくまったままの
時期が見られたまたぺントパJレビタールの脳内および血中濃度にはカフェイン前投与
群の脳内 30分値を除き 有意の差が見られなかったぺントパルピタール単独投与群では
麻酔深度と薬物の脳内濃度の聞に平行関係が認められた一般行動の面からはカフェインは
措抗的でありクロ Jレプロマジンは明らかに協力していたがぺントパJレピターJレの脳内濃
度と行動との面でずれが生じていたところからカフェインクロルプロマジンはぺントパ
ノレピターノレ代謝以外の面でベントパルピターノレ催眠に対して拾抗ないし協力するものと思
われる
Keywords ぺントパルピター Jレ催眠スコア法ぺントパルピタール脳内濃度と行動
タールの催眠に対するカフェインの桔抗ならびにクロ Jレまえがき
プロマジンの協力がペントパjレピタールの脳内濃度を
短時間作用型のパJレピツレイトであるべントパルピタ 変化させることに由来するものかどうかについての研究
ーjレの催眠作用に対し中舷全般に興奮作用を持つカフ は少ない2-1)
ェイン強力な神経遮断薬であるクロ lレプロマジンが 本研究はぺントパJレピタールの脳内濃度と麻酔の導
それぞれ中枢興奮のレベノレの面で拾抗協力作用を現わ 入深度および持続との関係を経時的に観察しぺント
すりことは周知のところであるまた ぺン卜パルピタ パルピタールの催眠作用と脳内濃度との相関を確認する
ールの催眠作用の深度や持続がその脳内濃度と相関関 とともにカフェインの桔抗クロルプロマジンの協力
係にあることも疑いを入れないしかしぺントパノレピ がぺントパルピタールの脳内濃度の変化によるものか
徒千葉大学医学部脳機能研究施設
YOSEI OHT A A Time Course Study on Levels of Anaesthesia and Pentobarbital Concentration in
the Brain
Brain Research InstituteSchool of MedicineChiba UniversityChiba 280
Received for publicationJune 251975
324 太田 要 生
どうかを明らかにする目的で行なわれた
実験方法
体重 150250gの雄のウイスター系ラットを用い
カフェイン 50mgkgあるいはクロルブロマジン 10mg
kgを腹腔内投与後 5から 10分後に興富あるいは抑
制の出現を確かめてからぺントパlレピタール 30mgJkg
を尾静脈より静注したその後適当な時間に断頭し全
脳と血中のペントパルピター Jレを定量したペントパJレ
ピターJレ単独投与群の場合にはペントパJレピタール静
注後同様の過程でぺントパルピター Jレを定量した
麻酔深度および回復過程の決定には Croftのスコア
法い5)を用いた麻酔深度のスコアは
1 動物は立っていられなくなるが横にしようとす
るともとにもどり
2 立っていられなくのみならず横にするとそのま
まになっており
3 後肢を引っばっても縮めないが眼験反射は存在
し
4 後肢の反射も眼験反射もなくなる
また回復過程のスコアは
(1) 動物が横位から自発的に起き上ろうとし
(2) うずくまりすわった姿勢がとれ
(3) 自発的に動くようになるが運動全体に協調性
を欠いており
(4) 正常な運動ができるようになりまわりのもの
に興味を示す
これらのスコアを指標として各時間における麻酔深
06
04
02
220 240 260 280 300 320 mp
図1 標準品ぺントパルピタールの紫外部吸収曲娘
縦軸は吸光度横軸は波長 (mμ)0 (EB)は
pH99での開準品ぺントパルピタールの紫
外部吸収曲線 (EN) は pH130での標準品
ぺントパルピタールの紫外部l民収曲線を示す
dEIE刊一 EB)at260 m~ 04 ~
03
02
01
o 1 0 20 30 40 50 60 70
ド9ノ2ml
図2 260 mμ での ENと EB のl成光度の差と標準
品ぺントパルピタールの量との関係
縦軸は 260mμ での ENと EB の吸光度差
横軸は 045規定苛性ソーダ溶液中の原準品
ぺントパルピタルの量 (μgJ2 ml)を示すo
度および回復状態を決定したまた導入時間はぺ
ントパルピタール投与後正向反射の消失までとし平
均睡眠時間はその消失から回復までの時間とした
ペントパJレピタールは Broughtonの方法6) を一部
改良して定量したすなわち標準品のぺントパルピタ
ールを pH99 (以下 EB) および pH130 (以下 EN)
で 2l0360 mμ の範囲で測定を行なうと図 lに見ら
れるように EB では吸収極大が 238240mμ に EN
では吸収極大が 252--255mμ吸収極小が 234237mμ
にあり EB とENの吸光度の同じ波長が 227230 mμ
および 247250mμ にあったまた ENと Eoの最大
の吸光度の差は 260mμおよび 236mμ にあった 260
mμ での ENと EBの吸光度差とぺントパJレピタールの
量との聞には図 2に見られるように直線関係が得られ
たこの検量曲線より生物材料からのぺントパJレピタ
ーJレを定量したo またぺントパルピタールの絶対量が
少ない場合には EB および ENの吸収極大吸収極小
はldquo肩として現われた
全脳でのぺントパルピタールの定量は断頭後直ちに
全脳をとり出し氷冷下の pH 18の硫酸に浸し蒸留
水で摩砕した後 クロロホルムで抽出し 有機層を 05
モJレの燐酸緩衝液で洗い 有機層から 045規定の苛性
ソーダで再抽出を行なった さらに 1000xgで遠心
後水層をア Jレカリ抽出液としたアルカリ抽出液の
pH99 および pH130で 210360mtの範囲で測定
を行なった血液の場合は断頭後直ちに全血を集め同
じ方法で定量を行なった血液からの吸収曲線は図 3に
示すように Es および ENの吸収極大吸収極小は
ピークとなったが 全脳からの吸収曲線では ldquo肩と
して現われたこれは全脳に分布するぺントパjレピタ
325 ぺントパJレピタールの脳内濃度と麻酔深度の経時的観察
06
lJfain
04
02
280 220
国 3 生物試料から抽出したぺントパルピタルの紫外部吸収曲線
図左半分は血液右半分は全脳からの抽出液での ENおよび
EB を示す図左半分の破線は ぺントパルピタールを投与しな
いラットからの生物試料での Eu および E~ を示す縦軸は吸光
度横幅hは波長 (mp)を示す
220 2柑
yen yen-
刷ω
--yen之』
4三~岡田
話
-レの絶対量が少ないためである回収率は血液で
95全脳で 70であった
使用した薬物はぺントパノレピタールはネンブタール
カフェインは 1gのカフェイン末を 50mlの蒸留水に
溶解したものクロルプロマジンはウインタミンを使
用した動物への薬物投与はすべて午後 l時から 2時の
間に行なったぺントパJレビタールの紫外部吸収測定に
は目立自記分光光度計 EPS-3型を用いた
実験成績
ペントパJレピタール単独投与群でのぺントパJレビター
Jレの脳内血中濃度の経時的変化およびスコアを図 4
p9ノ9
40
30
20
ベblood 10ト bull
B
5 1030 60 fllll1
score 1-3 2-4 4 4(1)(2)-(4)
図4 ぺントパルピタール単独投与群の全脳および
血中のぺントパルピタール濃度の経時的変化
と各時間でのスコア
縦軸はぺントパルビタール濃度 (μgfg)横
制lは時間(分)を示す下の段はスコア(本
文参照)を示す
に示すぺントパJレビターJレは静注後 3分で脳内にお
いて最高値 355μgjgに達し 30分 間 そ の 値 を維持し
たまた血中濃度は投与後 30秒で最高値 293μgjgに
達し 1分後には脳内濃度より低くなりその後減少を
続けた 1時間後には脳内血中のぺントパルピター
Jレは痕跡程度まで減少していたまたスコアはぺン
トパJレピタール投与後 30秒では 13 3分で 24
10分で 4 30分ではほとんどのラットは 4であるが
なかには回復過程に入り (1)を示すラットも見られた
正向反射回復後は (2)(3)はほとんど見られず (4)
まで急速に回復したこの場合導入時間は 650秒平
均睡眠時間は 503分であった
図 5にカフェイン前投与群でのぺントパルピタールの
内19
40
30
20
---プ人+blood
5 1030 60 min
score 1-3 3-4 4 (1)向
図5 カフェイン前投与群でのぺントパルピタール
の全脳および血中濃度の経時的変化と各時間
でのスコア
縦軸はぺントパルビーヲール濃度 (μgfg)横
i国lは時間(分)を示す下の段はスコア(本
文参照)を示すo
326 太田嬰生
ド9ノg
40
30 ぺbrain
20
10 bull
5 10かすすmln
score 3-4 4 4 4 4
図 6 クロルプロマツン前投与群でのぺンドパルビ
タールの全脳および血中濃度の経時的変化と
各時間でのスコア
表 1 Effects of ca百eine and chlorpromazine
on onset and duration of sleep induced
by pentobarbital
Onset of sleep Duration of sleep (sec) (min)
Control 650土 118 503土 61
Caffeine 941土 316 360t98骨骨
Chlorpromazine く300 1196土 344骨骨骨
骨 州 州 骨pく005 pく001 pく0005
表1 カフェインおよびクロルプロマジンのぺント
パルピタール催眠の導入時間持続時聞にお
よぼす影響
コントロールはぺントパルピタール単独
投与群カフェインは カフェイン前投与群
gjg)(μはぺントパルピタール濃度l縦制 硝 (本文参照)クロルプロマツンはクロルプロ
料lは時間(分)を示す下の段はスコア(本
文参照)を示すo
脳内血中濃度の経時的変化と各時間のスコアを示す
ぺントパJレピター Jレの全脳内濃度は 30分後には 222
μgjgまで減少したが この値は ぺントパJレピターJレ
単独投与群ではまだ麻酔状態を示す量であるまた他
の時間では全脳内血中のぺントパルピタール濃度
はぺン -Jyenレピター Jレ単独投与群と有意の差がなかっ
た スコアはぺントパノレピタール投与後 30秒で 1 3
3分で 3410分で 430分後に (1)を示したまた
正向反射回復後 (3)の状態がペントパルーピター Jレ単独
投与群に比べて長く続いたこの場合導入時間は延長
し平均睡眠時間は短縮した
クロ Jレプロマヲン前投与群でのペシト jレピター jレの
脳内血中濃度の経時的変化と各時間のスコアを図 6
に示すぺントパJレピタールの全脳内血中濃度はぺ
ントパルピター Jレ単独投与群と有意の差がなかったo ス
コアはぺントパルピター Jレ投与後 30秒で 34 1分以
内に 4に達し以後 l時間まで 4が続き bull1時間を過ぎ
そから (1) まで回復したまた正向反射回復後 ~(2) の
状態がぺントパJレピター Jレ単独投与群に比べ非常に長
く続いた
ぺントパルピター Jレ単独投与群では導入時間は
650秒平均睡眠時間は 503分であったカフェイン
50 ingJkgを前投与すると導入時間は 941秒に延長し
危険率は 005以下であったまた平均l睡眠時 間は
360分に短縮し危険率は 001以下であった一方
クロルプロマ少シ 10mgjkgを前投与すると 導入時間
は 30秒以内に短縮し平均睡眠時間は 1196分に延長
し危険率は 0005以下であった前者に関しては推計
学的処理はできなかったこれらをまとめて表 lに示
マクン前投与群(本文参照)での導入時間お
よび持続時聞を示すぺ骨骨骨昏持はそれぞ
れの危険率で有意の差があることを示す
す
考 察
一般に生物材料からのパJレビツレイトの定量は一度
有機層に抽出しiさらにアルカリに再抽出する方法7-11)
が用いられているがこの方法ではパルビツレイトの代
謝産物12-13)も含めて測定した値が求められる本法6)で
は pH99および pH130で 260mμ での吸光度の差を
利用しているので生物材料からの組織のもつ吸光度の
測定を不必要とし時間的にも早く測定できる利点があ
るぺントパルピタールは容易に脳血液関門を通過8)し
脳あるいは他の器官組織へ移行するもの 14-17)であり
各器官組織の分配はそれらの血流量と組織分配係数
によるとされているなおペントパルピタールの一部
は血妓蛋白と結合するがこのぺントパノレピタールもわ
ずかながら器官組織への分布に関与するものと考え
られる
ペントパルビタール単独投与時の脳内のぺントパjレピ
タール濃度と Croftのスコア法1)による各時間の麻酔
深度との聞には全体として相関関係が得られたー
方前投薬としてカフェインクロルプロマジンを与
えた場合の一般行動を観察した結果カフェインはぺン
卜パJレピタール催眠に措抗的でありクロ Jレプロマ少ン
は明らかに協力していた
この経過中のぺントパルピタールの脳内 血中濃 度
は カフェイン前投与群の脳内 30分値が有意に減少し
ているほかには脳内血中のぺントパJレピタール濃度
327 ぺントパJレピタールの脳内濃度と麻僻深度の経l時的観察
には有意な変化が見あれなかったこのカフェイン前
投与群での脳内 30分値の減少は一般に実験動物にお
いてカフェインが脳循環を増加させるといわれている
18)のでぺントパJレピターJレの分布ことに脳内からの
ぺントパJレピタールの運び出しに関係するものと思われ
るがこの点に関しではなお検討を要するまた覚醒
時のぺントパJレピタールの脳内濃度はぺントパルピ
タール単独投与群クロ Jレプロマヅン前投与群では
20μgjg以下であったo つまり カフェイン前投与群で
ほぼ覚醒状態にある脳内 30分値 222 pgjgという値は
他の 2群ではまだ麻酔状態を示す量である
ペントパJレビタールあるいは他のパJレビツレイトの脳
内血中濃度の経時的観察については諸家の報告19-20)
があるがスコア法による麻酔深度との関連について
は明らかにされていないさらにぺントパノレピター
Jレの脳内各部位での分布には差がありニューロン分画
に多く非ニューロン分画に少ないといわれている 21】著
者は全脳を等張の庶糖溶液によりシナプトゾーム分
画と非シナプトゾーム分画にわけベントパノレピター
Jレの分布を調べぺントパjレピタールはほとんど後者
に分布するという結果を得たがmこの場合ー分布する
ぺントパjレピターJレの絶対量が少なかったため本法に
よる正確な定量はできなかったしかじ全脳に分布す
る約 60のぺントパJレピタールが 非シナプトゾーム
分画lこ存在していることは疑いがないこの結果は等
張庶糖溶液によるシナプトゾーム分画の精製過程での物
理的なぺントパJレピタールの非シナプトゾーム分画への
移行の結果であるかも知れないがぺントパJレピターJレ
が膜成分あるいは神経終末に強く結合していないととを
示唆するものと思われる
生体を一つのコンパートメントと考えて薬物の分
布吸収排世についての動力学的な解析を行なう方法
mがあるが著者向もぺントパJレピターノレ単独投与群の
血中濃度から同様の解析を行ないぺントパJレピター Jレ
は急速相と低速相の 2相に分かれて分布吸収排池
が起っており血中濃度の半減期は 急速相で 34分で
あり低速相では 1時間以上であるととを見ているま
た パJレピツレイトの代謝凡24-26)は主に肝でフk酸化
あるいは酸化されるといわれておりさらにパノレピツー
Jレ酸の作用時間を限定する主な因子はパルピツ νィト
が脳から血流によって他の脂肪の少ない組織へと再分
布される速度であるともいわれている 27)また脂肪の
少ない組織に再分布したパノレピツレイトは最終的に
は体内の脂肪組織に分布するこ主も明らかにされてい
る28)
カフェインを動物に連続投与すると肝ミクロゾーム
分画の酵素活性を上昇させるという報告別もあり 他
方カフェイシはぺントパルピターJレの代謝には何の影
響もおよぽさないという報告30)もあるまた クロ Jレプ
ロマツンは投与量が大量である場合と少量である場合
とではベシトパノレピター Jレの代謝あるいは脳内濃度への
影響が異るという報告もある 2)実験動物種や実験条件
の違いはあるがカフェインあるいはクロルプロマジン
を前投与した場合これら薬物のパルピツレイトの薬理
作用への影響はいずれも代謝を介するものではないと
報告されているμ
本実験ではカフェィンあるいはクロルプロマジンをラ
ットに投与しその後比較的短時間のうちにペントパル
ピターJレを投与したがこれらの前投薬はぺントパル
ビターJレの脳内濃度にはあまり大きな影響を与えず
にカフェインではぺントパルピタール催眠の導入時
間を延長持続時間を短縮しまたクロ Jレプロマジン
は導入時間を短縮持続時間を延長したすなわち
ぺンドパノレピタールの脳内濃度と一般行動の面で不一
致が認められたこの不一致を生ずる機序は諸家の報
告2_3)からも ぺントパJレピタールの代謝を介するもの
ではないと考えられるb この機序の解明は重要な課題で
あり別途の計画にもとずく研究が必要であるど思う
稿を終るにあたりと校闘を賜わった萩原弥四郎
教授ならびに C指導と教示をいただいた村山智教
授米沢利英教授麻生芳郎助教授長谷川修司博
士に深謝します本論文の要旨は昭和 50年第 l回
研究発表会および第 52回日本薬理学会関東部会に
おいて発表した本論文は審査学位論文である
SUMMARY
A correlationshi p between levels of anaesthesia
ltnd pentobarbital col1centration in brain was
elucidated The effect of pretreatment with
caffeine and chlorpromazine on hypnosis by
pentobarbital was also estimated Male Wister
rats were administrated pentobarbital (30 mgjkg
i v) At various time intervals after admini-
stration of pentobarbitalanimals Were saerificed
by decapitation Pentobarbital conc~ntration in
whole brain and whole blood were detected by
spectrophotometric measurement Some animals
were injected intraperitoneally with caffeine (50
328 太 田要生ι
bitone sodium on 1in combination with pentoba tly1sho(10 mgJkg) omazine1p1chlo 10mgJkg)
Pento- consciousness and appreciation of pain Thelation of pentobarbita1e administ1befo
1959287-293record 7J Y1ain and whole veterina 1bital concentration in whole b1ba
5)薬効の評価 (1)薬理試験法く上〉医薬品開発基礎e1mined by the same procedu1e dete1blood we
講座 V津田恭介野上寿編 pp 138-143地e1weabove Levels of anaesthesiaibed1desc
1197人書館東京e loss and regain-L 1gross behavio ~withassessed
o1aviolet spect1rapid u1t A 6) BroughtonP M G lsquoed by Croft 1ing qf various reflexes sco
estimationdetection 1photometric method fo
ates in biologica1 1and identification of barbitu
A single 8hot of pentobarbital in rat found
a significant correlation between levels of anaes
Biochem J63 207-213 1956lia1matepentobarbital concentrationain1bthesia and
7) Brodie B B MαrkL CPapperE MLiefP Aation of sleep in rats which received 1Onset and du
pentobarbital alonewere 650 sec and 503 min Bernstein E and Rovenstine E A The fate of
its esti-1thiopental in man and a method foo開1caffeine p witheatment1et1Pespectively1
lmaco1PhaJlia1ation mation in biological mate 1longed onset to 941 sec and shortened du
195085-9698 1ExpTheeatment1et1pMeanwhileof sleep to 36 min
P ALiefClMαrkJJBurnsB B8) Brodie kedly potentiated hyp-1promazine ma1with chlo
Bernstein Eαnd Papper E M The fate of eat-1et1omazine-p1Chlorplbita1nosis by pentoba
methodbita1 in man and dog and a 1pentobaoand p 1sec~tened the onset within 30 1ment sho
how-ation of the sleep to 1196 min1longed du Jlin biologica1 materiaQits estimatio 1fo
195326-34109 1ExpThe Pharmaco1生bital1ation of pentoba1concentthe brain 1eve
was not so affected 9) Fastlich E Seαle B and Dαvidow B Identifi-
o-1ch 1ate in blood by pape1bitu1oup cation of ba 1ved in the g1This tendency was also obse
1965436-440C1in Chem J Japhy1expect the value in 30 matogeated with caffeine1et1p
1apid method fo1simple1Q) Wαddell W J Aesult suggests 1 pentobarbital This 1min afte
Clinate1aphy of barbitu1omatog1ch 1 om pape 1bita1 f1emoval of pentoba1 rapidthat the
Chem 1137-391965ate1 ain may be depended on the increased 1the b
J and Seifert1JankuKMαsekE11) Buchar Thea1 blood flow induced by caffeine 1eb1of ce
Ostrovskaya R U E町 ect of aminooxyacetic
acid on metabolism of pentobarbital in mice omazine is 1p1ch10 1eine0町modification with ca
1-effects on pentoba 1not likely e1icited by thei
bital metabolism J Neurochem 23447-4491974
12) Cohin J and OalyJ W The use of thin-layer
analysis of drugsthe 1fochromatography
文 献 Iso1ation and identification of barbiturates and
urine bloodom1fhypnoticsbiturate1nonba1) GoodmanL S and Gilmαn A The pharma-
139 1Exp The lmaco1PhaJand tissues~d1c010gical basis of therapeutics pp 98-120o3
ate Radio-1bitu1Ba
Ed MacmillanNew York1965 154-1591963
2) Jori A Bianchetti A and Prestini ~ E Re1a- 12) SpectorSoαnd FlynnE J
11971036-1038Science 174immunoassaybiturate brain levels and 1bations between
Ngαi1 CCampomanesJJBurnsCL13) Mark
B B E M and BrodiePαpperNTrousfS H
Jain1bThe passage of lt thiopenta1 into
sleeping time in various experimenta1 condi-
tionsBiochem Pharmacol 192687-26941970
3)Aeschbαcher H U Atkinson J and Domαhidy B
195735-381191守Exp The lmaco1PhaThce町 ectof caffcinelsquoltgt n Qarbiturate s1eeping
Exp 15) Butler T C The rate of penetration of bar-J Pharmacollain leve1btIme and
Jain1ivatives into the b1deTher 192635-6411975 bituric acid
4) CroftPGo Effect of mephenesin alone and Phaqnacol Exp Ther 100219-2261950
329 ペントパノレピターノレの脳内濃度と麻酔深度の経時的観察
16)小坂義弘 a)脳におけるサイアミラルの吸収につ
いて第 l編頚動静脈内濃度差よりの考察札幌
医誌 22299-3111962
b)同第 2編大脳皮質および脳脊髄液内濃度
同誌 22315-3241962
17) BrodieB BKurzH and 5chanl時 rL5 The
importance of dissociation constant and lipid-
so1ubility in influencing the passage of drugs
into the cerebrospina1 fluidJ Pharmacol
Exp Ther 13020-251960
18) Sokolo仔 L The action of drugs on cerebral
circu1ationPharmacolRev 11ト851959
19) GoldsteinA and AronowL The duration of
action of thiopental and pentobarbital J PharmacolExp Ther 1281-61960
20) ShidemanF E GouldT CWintersW D
PetersonR C and WilnerW K The distribu-
tion and in vivo rate of metabolism of thio-
pental J Pharmacol Exp Ther 107368-
3771953
21) UtleyJ D Change in pentobarbital distribu-
tion with time in neura1 and non-neural tissue
of cat brainBiochem Pharmacol 14353-
3551965
22)太田要生 未発表
23)大森義仁織田敏次編 薬の吸収排池一基礎と
臨床一広川書唐東京 1969
24) CooperJ R and BrodieB B Enzymatic
oxidation of pentobarbita1 and thiopental J PharmacolExp Ther 12075-831957
25) CooperJ R and BrodieB B The enzymatic
metabo1ism of hexobarbital J Pharmacol
Exp Ther 114409-4171955
26) GouldT C and 5hidemanF E The in vitro
metabolism of thiopental by a fortifiedcell-
free tissue preparation of the rat J Pharma-
colExp Ther 104427-4391952
27) PriceH LKovnatP JSaferJ NCon附 EH
ndPriceM L The uptake of thiopenta1 by
body tissues and its relation to the duration
of narcosisClin Pharmacol Ther 116-22
1960
28) BrodieB BBernsteinEαnd MarkL C The
role of bod y fat in limiting the duration of
action of thiopentalJ PharmacolExp Ther
105421-4261952
29) MitomaCLombrozoL Levalley5 E and Dehn
F Nature of the effect of caffeine on drug-
metabolizing enzymesArch Biochem Bio-
phys 134434-4411969
30) KatoRChiesaraE and VαssanelliP Further
studies on the inhibition and stimulation of
microsomal drug-metabolizing enzymes of rat
liver by various compoundsBiochem Phar
macol1369-831964
324 太田 要 生
どうかを明らかにする目的で行なわれた
実験方法
体重 150250gの雄のウイスター系ラットを用い
カフェイン 50mgkgあるいはクロルブロマジン 10mg
kgを腹腔内投与後 5から 10分後に興富あるいは抑
制の出現を確かめてからぺントパlレピタール 30mgJkg
を尾静脈より静注したその後適当な時間に断頭し全
脳と血中のペントパルピター Jレを定量したペントパJレ
ピターJレ単独投与群の場合にはペントパJレピタール静
注後同様の過程でぺントパルピター Jレを定量した
麻酔深度および回復過程の決定には Croftのスコア
法い5)を用いた麻酔深度のスコアは
1 動物は立っていられなくなるが横にしようとす
るともとにもどり
2 立っていられなくのみならず横にするとそのま
まになっており
3 後肢を引っばっても縮めないが眼験反射は存在
し
4 後肢の反射も眼験反射もなくなる
また回復過程のスコアは
(1) 動物が横位から自発的に起き上ろうとし
(2) うずくまりすわった姿勢がとれ
(3) 自発的に動くようになるが運動全体に協調性
を欠いており
(4) 正常な運動ができるようになりまわりのもの
に興味を示す
これらのスコアを指標として各時間における麻酔深
06
04
02
220 240 260 280 300 320 mp
図1 標準品ぺントパルピタールの紫外部吸収曲娘
縦軸は吸光度横軸は波長 (mμ)0 (EB)は
pH99での開準品ぺントパルピタールの紫
外部吸収曲線 (EN) は pH130での標準品
ぺントパルピタールの紫外部l民収曲線を示す
dEIE刊一 EB)at260 m~ 04 ~
03
02
01
o 1 0 20 30 40 50 60 70
ド9ノ2ml
図2 260 mμ での ENと EB のl成光度の差と標準
品ぺントパルピタールの量との関係
縦軸は 260mμ での ENと EB の吸光度差
横軸は 045規定苛性ソーダ溶液中の原準品
ぺントパルピタルの量 (μgJ2 ml)を示すo
度および回復状態を決定したまた導入時間はぺ
ントパルピタール投与後正向反射の消失までとし平
均睡眠時間はその消失から回復までの時間とした
ペントパJレピタールは Broughtonの方法6) を一部
改良して定量したすなわち標準品のぺントパルピタ
ールを pH99 (以下 EB) および pH130 (以下 EN)
で 2l0360 mμ の範囲で測定を行なうと図 lに見ら
れるように EB では吸収極大が 238240mμ に EN
では吸収極大が 252--255mμ吸収極小が 234237mμ
にあり EB とENの吸光度の同じ波長が 227230 mμ
および 247250mμ にあったまた ENと Eoの最大
の吸光度の差は 260mμおよび 236mμ にあった 260
mμ での ENと EBの吸光度差とぺントパJレピタールの
量との聞には図 2に見られるように直線関係が得られ
たこの検量曲線より生物材料からのぺントパJレピタ
ーJレを定量したo またぺントパルピタールの絶対量が
少ない場合には EB および ENの吸収極大吸収極小
はldquo肩として現われた
全脳でのぺントパルピタールの定量は断頭後直ちに
全脳をとり出し氷冷下の pH 18の硫酸に浸し蒸留
水で摩砕した後 クロロホルムで抽出し 有機層を 05
モJレの燐酸緩衝液で洗い 有機層から 045規定の苛性
ソーダで再抽出を行なった さらに 1000xgで遠心
後水層をア Jレカリ抽出液としたアルカリ抽出液の
pH99 および pH130で 210360mtの範囲で測定
を行なった血液の場合は断頭後直ちに全血を集め同
じ方法で定量を行なった血液からの吸収曲線は図 3に
示すように Es および ENの吸収極大吸収極小は
ピークとなったが 全脳からの吸収曲線では ldquo肩と
して現われたこれは全脳に分布するぺントパjレピタ
325 ぺントパJレピタールの脳内濃度と麻酔深度の経時的観察
06
lJfain
04
02
280 220
国 3 生物試料から抽出したぺントパルピタルの紫外部吸収曲線
図左半分は血液右半分は全脳からの抽出液での ENおよび
EB を示す図左半分の破線は ぺントパルピタールを投与しな
いラットからの生物試料での Eu および E~ を示す縦軸は吸光
度横幅hは波長 (mp)を示す
220 2柑
yen yen-
刷ω
--yen之』
4三~岡田
話
-レの絶対量が少ないためである回収率は血液で
95全脳で 70であった
使用した薬物はぺントパノレピタールはネンブタール
カフェインは 1gのカフェイン末を 50mlの蒸留水に
溶解したものクロルプロマジンはウインタミンを使
用した動物への薬物投与はすべて午後 l時から 2時の
間に行なったぺントパJレビタールの紫外部吸収測定に
は目立自記分光光度計 EPS-3型を用いた
実験成績
ペントパJレピタール単独投与群でのぺントパJレビター
Jレの脳内血中濃度の経時的変化およびスコアを図 4
p9ノ9
40
30
20
ベblood 10ト bull
B
5 1030 60 fllll1
score 1-3 2-4 4 4(1)(2)-(4)
図4 ぺントパルピタール単独投与群の全脳および
血中のぺントパルピタール濃度の経時的変化
と各時間でのスコア
縦軸はぺントパルビタール濃度 (μgfg)横
制lは時間(分)を示す下の段はスコア(本
文参照)を示す
に示すぺントパJレビターJレは静注後 3分で脳内にお
いて最高値 355μgjgに達し 30分 間 そ の 値 を維持し
たまた血中濃度は投与後 30秒で最高値 293μgjgに
達し 1分後には脳内濃度より低くなりその後減少を
続けた 1時間後には脳内血中のぺントパルピター
Jレは痕跡程度まで減少していたまたスコアはぺン
トパJレピタール投与後 30秒では 13 3分で 24
10分で 4 30分ではほとんどのラットは 4であるが
なかには回復過程に入り (1)を示すラットも見られた
正向反射回復後は (2)(3)はほとんど見られず (4)
まで急速に回復したこの場合導入時間は 650秒平
均睡眠時間は 503分であった
図 5にカフェイン前投与群でのぺントパルピタールの
内19
40
30
20
---プ人+blood
5 1030 60 min
score 1-3 3-4 4 (1)向
図5 カフェイン前投与群でのぺントパルピタール
の全脳および血中濃度の経時的変化と各時間
でのスコア
縦軸はぺントパルビーヲール濃度 (μgfg)横
i国lは時間(分)を示す下の段はスコア(本
文参照)を示すo
326 太田嬰生
ド9ノg
40
30 ぺbrain
20
10 bull
5 10かすすmln
score 3-4 4 4 4 4
図 6 クロルプロマツン前投与群でのぺンドパルビ
タールの全脳および血中濃度の経時的変化と
各時間でのスコア
表 1 Effects of ca百eine and chlorpromazine
on onset and duration of sleep induced
by pentobarbital
Onset of sleep Duration of sleep (sec) (min)
Control 650土 118 503土 61
Caffeine 941土 316 360t98骨骨
Chlorpromazine く300 1196土 344骨骨骨
骨 州 州 骨pく005 pく001 pく0005
表1 カフェインおよびクロルプロマジンのぺント
パルピタール催眠の導入時間持続時聞にお
よぼす影響
コントロールはぺントパルピタール単独
投与群カフェインは カフェイン前投与群
gjg)(μはぺントパルピタール濃度l縦制 硝 (本文参照)クロルプロマツンはクロルプロ
料lは時間(分)を示す下の段はスコア(本
文参照)を示すo
脳内血中濃度の経時的変化と各時間のスコアを示す
ぺントパJレピター Jレの全脳内濃度は 30分後には 222
μgjgまで減少したが この値は ぺントパJレピターJレ
単独投与群ではまだ麻酔状態を示す量であるまた他
の時間では全脳内血中のぺントパルピタール濃度
はぺン -Jyenレピター Jレ単独投与群と有意の差がなかっ
た スコアはぺントパノレピタール投与後 30秒で 1 3
3分で 3410分で 430分後に (1)を示したまた
正向反射回復後 (3)の状態がペントパルーピター Jレ単独
投与群に比べて長く続いたこの場合導入時間は延長
し平均睡眠時間は短縮した
クロ Jレプロマヲン前投与群でのペシト jレピター jレの
脳内血中濃度の経時的変化と各時間のスコアを図 6
に示すぺントパJレピタールの全脳内血中濃度はぺ
ントパルピター Jレ単独投与群と有意の差がなかったo ス
コアはぺントパルピター Jレ投与後 30秒で 34 1分以
内に 4に達し以後 l時間まで 4が続き bull1時間を過ぎ
そから (1) まで回復したまた正向反射回復後 ~(2) の
状態がぺントパJレピター Jレ単独投与群に比べ非常に長
く続いた
ぺントパルピター Jレ単独投与群では導入時間は
650秒平均睡眠時間は 503分であったカフェイン
50 ingJkgを前投与すると導入時間は 941秒に延長し
危険率は 005以下であったまた平均l睡眠時 間は
360分に短縮し危険率は 001以下であった一方
クロルプロマ少シ 10mgjkgを前投与すると 導入時間
は 30秒以内に短縮し平均睡眠時間は 1196分に延長
し危険率は 0005以下であった前者に関しては推計
学的処理はできなかったこれらをまとめて表 lに示
マクン前投与群(本文参照)での導入時間お
よび持続時聞を示すぺ骨骨骨昏持はそれぞ
れの危険率で有意の差があることを示す
す
考 察
一般に生物材料からのパJレビツレイトの定量は一度
有機層に抽出しiさらにアルカリに再抽出する方法7-11)
が用いられているがこの方法ではパルビツレイトの代
謝産物12-13)も含めて測定した値が求められる本法6)で
は pH99および pH130で 260mμ での吸光度の差を
利用しているので生物材料からの組織のもつ吸光度の
測定を不必要とし時間的にも早く測定できる利点があ
るぺントパルピタールは容易に脳血液関門を通過8)し
脳あるいは他の器官組織へ移行するもの 14-17)であり
各器官組織の分配はそれらの血流量と組織分配係数
によるとされているなおペントパルピタールの一部
は血妓蛋白と結合するがこのぺントパノレピタールもわ
ずかながら器官組織への分布に関与するものと考え
られる
ペントパルビタール単独投与時の脳内のぺントパjレピ
タール濃度と Croftのスコア法1)による各時間の麻酔
深度との聞には全体として相関関係が得られたー
方前投薬としてカフェインクロルプロマジンを与
えた場合の一般行動を観察した結果カフェインはぺン
卜パJレピタール催眠に措抗的でありクロ Jレプロマ少ン
は明らかに協力していた
この経過中のぺントパルピタールの脳内 血中濃 度
は カフェイン前投与群の脳内 30分値が有意に減少し
ているほかには脳内血中のぺントパJレピタール濃度
327 ぺントパJレピタールの脳内濃度と麻僻深度の経l時的観察
には有意な変化が見あれなかったこのカフェイン前
投与群での脳内 30分値の減少は一般に実験動物にお
いてカフェインが脳循環を増加させるといわれている
18)のでぺントパJレピターJレの分布ことに脳内からの
ぺントパJレピタールの運び出しに関係するものと思われ
るがこの点に関しではなお検討を要するまた覚醒
時のぺントパJレピタールの脳内濃度はぺントパルピ
タール単独投与群クロ Jレプロマヅン前投与群では
20μgjg以下であったo つまり カフェイン前投与群で
ほぼ覚醒状態にある脳内 30分値 222 pgjgという値は
他の 2群ではまだ麻酔状態を示す量である
ペントパJレビタールあるいは他のパJレビツレイトの脳
内血中濃度の経時的観察については諸家の報告19-20)
があるがスコア法による麻酔深度との関連について
は明らかにされていないさらにぺントパノレピター
Jレの脳内各部位での分布には差がありニューロン分画
に多く非ニューロン分画に少ないといわれている 21】著
者は全脳を等張の庶糖溶液によりシナプトゾーム分
画と非シナプトゾーム分画にわけベントパノレピター
Jレの分布を調べぺントパjレピタールはほとんど後者
に分布するという結果を得たがmこの場合ー分布する
ぺントパjレピターJレの絶対量が少なかったため本法に
よる正確な定量はできなかったしかじ全脳に分布す
る約 60のぺントパJレピタールが 非シナプトゾーム
分画lこ存在していることは疑いがないこの結果は等
張庶糖溶液によるシナプトゾーム分画の精製過程での物
理的なぺントパJレピタールの非シナプトゾーム分画への
移行の結果であるかも知れないがぺントパJレピターJレ
が膜成分あるいは神経終末に強く結合していないととを
示唆するものと思われる
生体を一つのコンパートメントと考えて薬物の分
布吸収排世についての動力学的な解析を行なう方法
mがあるが著者向もぺントパJレピターノレ単独投与群の
血中濃度から同様の解析を行ないぺントパJレピター Jレ
は急速相と低速相の 2相に分かれて分布吸収排池
が起っており血中濃度の半減期は 急速相で 34分で
あり低速相では 1時間以上であるととを見ているま
た パJレピツレイトの代謝凡24-26)は主に肝でフk酸化
あるいは酸化されるといわれておりさらにパノレピツー
Jレ酸の作用時間を限定する主な因子はパルピツ νィト
が脳から血流によって他の脂肪の少ない組織へと再分
布される速度であるともいわれている 27)また脂肪の
少ない組織に再分布したパノレピツレイトは最終的に
は体内の脂肪組織に分布するこ主も明らかにされてい
る28)
カフェインを動物に連続投与すると肝ミクロゾーム
分画の酵素活性を上昇させるという報告別もあり 他
方カフェイシはぺントパルピターJレの代謝には何の影
響もおよぽさないという報告30)もあるまた クロ Jレプ
ロマツンは投与量が大量である場合と少量である場合
とではベシトパノレピター Jレの代謝あるいは脳内濃度への
影響が異るという報告もある 2)実験動物種や実験条件
の違いはあるがカフェインあるいはクロルプロマジン
を前投与した場合これら薬物のパルピツレイトの薬理
作用への影響はいずれも代謝を介するものではないと
報告されているμ
本実験ではカフェィンあるいはクロルプロマジンをラ
ットに投与しその後比較的短時間のうちにペントパル
ピターJレを投与したがこれらの前投薬はぺントパル
ビターJレの脳内濃度にはあまり大きな影響を与えず
にカフェインではぺントパルピタール催眠の導入時
間を延長持続時間を短縮しまたクロ Jレプロマジン
は導入時間を短縮持続時間を延長したすなわち
ぺンドパノレピタールの脳内濃度と一般行動の面で不一
致が認められたこの不一致を生ずる機序は諸家の報
告2_3)からも ぺントパJレピタールの代謝を介するもの
ではないと考えられるb この機序の解明は重要な課題で
あり別途の計画にもとずく研究が必要であるど思う
稿を終るにあたりと校闘を賜わった萩原弥四郎
教授ならびに C指導と教示をいただいた村山智教
授米沢利英教授麻生芳郎助教授長谷川修司博
士に深謝します本論文の要旨は昭和 50年第 l回
研究発表会および第 52回日本薬理学会関東部会に
おいて発表した本論文は審査学位論文である
SUMMARY
A correlationshi p between levels of anaesthesia
ltnd pentobarbital col1centration in brain was
elucidated The effect of pretreatment with
caffeine and chlorpromazine on hypnosis by
pentobarbital was also estimated Male Wister
rats were administrated pentobarbital (30 mgjkg
i v) At various time intervals after admini-
stration of pentobarbitalanimals Were saerificed
by decapitation Pentobarbital conc~ntration in
whole brain and whole blood were detected by
spectrophotometric measurement Some animals
were injected intraperitoneally with caffeine (50
328 太 田要生ι
bitone sodium on 1in combination with pentoba tly1sho(10 mgJkg) omazine1p1chlo 10mgJkg)
Pento- consciousness and appreciation of pain Thelation of pentobarbita1e administ1befo
1959287-293record 7J Y1ain and whole veterina 1bital concentration in whole b1ba
5)薬効の評価 (1)薬理試験法く上〉医薬品開発基礎e1mined by the same procedu1e dete1blood we
講座 V津田恭介野上寿編 pp 138-143地e1weabove Levels of anaesthesiaibed1desc
1197人書館東京e loss and regain-L 1gross behavio ~withassessed
o1aviolet spect1rapid u1t A 6) BroughtonP M G lsquoed by Croft 1ing qf various reflexes sco
estimationdetection 1photometric method fo
ates in biologica1 1and identification of barbitu
A single 8hot of pentobarbital in rat found
a significant correlation between levels of anaes
Biochem J63 207-213 1956lia1matepentobarbital concentrationain1bthesia and
7) Brodie B B MαrkL CPapperE MLiefP Aation of sleep in rats which received 1Onset and du
pentobarbital alonewere 650 sec and 503 min Bernstein E and Rovenstine E A The fate of
its esti-1thiopental in man and a method foo開1caffeine p witheatment1et1Pespectively1
lmaco1PhaJlia1ation mation in biological mate 1longed onset to 941 sec and shortened du
195085-9698 1ExpTheeatment1et1pMeanwhileof sleep to 36 min
P ALiefClMαrkJJBurnsB B8) Brodie kedly potentiated hyp-1promazine ma1with chlo
Bernstein Eαnd Papper E M The fate of eat-1et1omazine-p1Chlorplbita1nosis by pentoba
methodbita1 in man and dog and a 1pentobaoand p 1sec~tened the onset within 30 1ment sho
how-ation of the sleep to 1196 min1longed du Jlin biologica1 materiaQits estimatio 1fo
195326-34109 1ExpThe Pharmaco1生bital1ation of pentoba1concentthe brain 1eve
was not so affected 9) Fastlich E Seαle B and Dαvidow B Identifi-
o-1ch 1ate in blood by pape1bitu1oup cation of ba 1ved in the g1This tendency was also obse
1965436-440C1in Chem J Japhy1expect the value in 30 matogeated with caffeine1et1p
1apid method fo1simple1Q) Wαddell W J Aesult suggests 1 pentobarbital This 1min afte
Clinate1aphy of barbitu1omatog1ch 1 om pape 1bita1 f1emoval of pentoba1 rapidthat the
Chem 1137-391965ate1 ain may be depended on the increased 1the b
J and Seifert1JankuKMαsekE11) Buchar Thea1 blood flow induced by caffeine 1eb1of ce
Ostrovskaya R U E町 ect of aminooxyacetic
acid on metabolism of pentobarbital in mice omazine is 1p1ch10 1eine0町modification with ca
1-effects on pentoba 1not likely e1icited by thei
bital metabolism J Neurochem 23447-4491974
12) Cohin J and OalyJ W The use of thin-layer
analysis of drugsthe 1fochromatography
文 献 Iso1ation and identification of barbiturates and
urine bloodom1fhypnoticsbiturate1nonba1) GoodmanL S and Gilmαn A The pharma-
139 1Exp The lmaco1PhaJand tissues~d1c010gical basis of therapeutics pp 98-120o3
ate Radio-1bitu1Ba
Ed MacmillanNew York1965 154-1591963
2) Jori A Bianchetti A and Prestini ~ E Re1a- 12) SpectorSoαnd FlynnE J
11971036-1038Science 174immunoassaybiturate brain levels and 1bations between
Ngαi1 CCampomanesJJBurnsCL13) Mark
B B E M and BrodiePαpperNTrousfS H
Jain1bThe passage of lt thiopenta1 into
sleeping time in various experimenta1 condi-
tionsBiochem Pharmacol 192687-26941970
3)Aeschbαcher H U Atkinson J and Domαhidy B
195735-381191守Exp The lmaco1PhaThce町 ectof caffcinelsquoltgt n Qarbiturate s1eeping
Exp 15) Butler T C The rate of penetration of bar-J Pharmacollain leve1btIme and
Jain1ivatives into the b1deTher 192635-6411975 bituric acid
4) CroftPGo Effect of mephenesin alone and Phaqnacol Exp Ther 100219-2261950
329 ペントパノレピターノレの脳内濃度と麻酔深度の経時的観察
16)小坂義弘 a)脳におけるサイアミラルの吸収につ
いて第 l編頚動静脈内濃度差よりの考察札幌
医誌 22299-3111962
b)同第 2編大脳皮質および脳脊髄液内濃度
同誌 22315-3241962
17) BrodieB BKurzH and 5chanl時 rL5 The
importance of dissociation constant and lipid-
so1ubility in influencing the passage of drugs
into the cerebrospina1 fluidJ Pharmacol
Exp Ther 13020-251960
18) Sokolo仔 L The action of drugs on cerebral
circu1ationPharmacolRev 11ト851959
19) GoldsteinA and AronowL The duration of
action of thiopental and pentobarbital J PharmacolExp Ther 1281-61960
20) ShidemanF E GouldT CWintersW D
PetersonR C and WilnerW K The distribu-
tion and in vivo rate of metabolism of thio-
pental J Pharmacol Exp Ther 107368-
3771953
21) UtleyJ D Change in pentobarbital distribu-
tion with time in neura1 and non-neural tissue
of cat brainBiochem Pharmacol 14353-
3551965
22)太田要生 未発表
23)大森義仁織田敏次編 薬の吸収排池一基礎と
臨床一広川書唐東京 1969
24) CooperJ R and BrodieB B Enzymatic
oxidation of pentobarbita1 and thiopental J PharmacolExp Ther 12075-831957
25) CooperJ R and BrodieB B The enzymatic
metabo1ism of hexobarbital J Pharmacol
Exp Ther 114409-4171955
26) GouldT C and 5hidemanF E The in vitro
metabolism of thiopental by a fortifiedcell-
free tissue preparation of the rat J Pharma-
colExp Ther 104427-4391952
27) PriceH LKovnatP JSaferJ NCon附 EH
ndPriceM L The uptake of thiopenta1 by
body tissues and its relation to the duration
of narcosisClin Pharmacol Ther 116-22
1960
28) BrodieB BBernsteinEαnd MarkL C The
role of bod y fat in limiting the duration of
action of thiopentalJ PharmacolExp Ther
105421-4261952
29) MitomaCLombrozoL Levalley5 E and Dehn
F Nature of the effect of caffeine on drug-
metabolizing enzymesArch Biochem Bio-
phys 134434-4411969
30) KatoRChiesaraE and VαssanelliP Further
studies on the inhibition and stimulation of
microsomal drug-metabolizing enzymes of rat
liver by various compoundsBiochem Phar
macol1369-831964
325 ぺントパJレピタールの脳内濃度と麻酔深度の経時的観察
06
lJfain
04
02
280 220
国 3 生物試料から抽出したぺントパルピタルの紫外部吸収曲線
図左半分は血液右半分は全脳からの抽出液での ENおよび
EB を示す図左半分の破線は ぺントパルピタールを投与しな
いラットからの生物試料での Eu および E~ を示す縦軸は吸光
度横幅hは波長 (mp)を示す
220 2柑
yen yen-
刷ω
--yen之』
4三~岡田
話
-レの絶対量が少ないためである回収率は血液で
95全脳で 70であった
使用した薬物はぺントパノレピタールはネンブタール
カフェインは 1gのカフェイン末を 50mlの蒸留水に
溶解したものクロルプロマジンはウインタミンを使
用した動物への薬物投与はすべて午後 l時から 2時の
間に行なったぺントパJレビタールの紫外部吸収測定に
は目立自記分光光度計 EPS-3型を用いた
実験成績
ペントパJレピタール単独投与群でのぺントパJレビター
Jレの脳内血中濃度の経時的変化およびスコアを図 4
p9ノ9
40
30
20
ベblood 10ト bull
B
5 1030 60 fllll1
score 1-3 2-4 4 4(1)(2)-(4)
図4 ぺントパルピタール単独投与群の全脳および
血中のぺントパルピタール濃度の経時的変化
と各時間でのスコア
縦軸はぺントパルビタール濃度 (μgfg)横
制lは時間(分)を示す下の段はスコア(本
文参照)を示す
に示すぺントパJレビターJレは静注後 3分で脳内にお
いて最高値 355μgjgに達し 30分 間 そ の 値 を維持し
たまた血中濃度は投与後 30秒で最高値 293μgjgに
達し 1分後には脳内濃度より低くなりその後減少を
続けた 1時間後には脳内血中のぺントパルピター
Jレは痕跡程度まで減少していたまたスコアはぺン
トパJレピタール投与後 30秒では 13 3分で 24
10分で 4 30分ではほとんどのラットは 4であるが
なかには回復過程に入り (1)を示すラットも見られた
正向反射回復後は (2)(3)はほとんど見られず (4)
まで急速に回復したこの場合導入時間は 650秒平
均睡眠時間は 503分であった
図 5にカフェイン前投与群でのぺントパルピタールの
内19
40
30
20
---プ人+blood
5 1030 60 min
score 1-3 3-4 4 (1)向
図5 カフェイン前投与群でのぺントパルピタール
の全脳および血中濃度の経時的変化と各時間
でのスコア
縦軸はぺントパルビーヲール濃度 (μgfg)横
i国lは時間(分)を示す下の段はスコア(本
文参照)を示すo
326 太田嬰生
ド9ノg
40
30 ぺbrain
20
10 bull
5 10かすすmln
score 3-4 4 4 4 4
図 6 クロルプロマツン前投与群でのぺンドパルビ
タールの全脳および血中濃度の経時的変化と
各時間でのスコア
表 1 Effects of ca百eine and chlorpromazine
on onset and duration of sleep induced
by pentobarbital
Onset of sleep Duration of sleep (sec) (min)
Control 650土 118 503土 61
Caffeine 941土 316 360t98骨骨
Chlorpromazine く300 1196土 344骨骨骨
骨 州 州 骨pく005 pく001 pく0005
表1 カフェインおよびクロルプロマジンのぺント
パルピタール催眠の導入時間持続時聞にお
よぼす影響
コントロールはぺントパルピタール単独
投与群カフェインは カフェイン前投与群
gjg)(μはぺントパルピタール濃度l縦制 硝 (本文参照)クロルプロマツンはクロルプロ
料lは時間(分)を示す下の段はスコア(本
文参照)を示すo
脳内血中濃度の経時的変化と各時間のスコアを示す
ぺントパJレピター Jレの全脳内濃度は 30分後には 222
μgjgまで減少したが この値は ぺントパJレピターJレ
単独投与群ではまだ麻酔状態を示す量であるまた他
の時間では全脳内血中のぺントパルピタール濃度
はぺン -Jyenレピター Jレ単独投与群と有意の差がなかっ
た スコアはぺントパノレピタール投与後 30秒で 1 3
3分で 3410分で 430分後に (1)を示したまた
正向反射回復後 (3)の状態がペントパルーピター Jレ単独
投与群に比べて長く続いたこの場合導入時間は延長
し平均睡眠時間は短縮した
クロ Jレプロマヲン前投与群でのペシト jレピター jレの
脳内血中濃度の経時的変化と各時間のスコアを図 6
に示すぺントパJレピタールの全脳内血中濃度はぺ
ントパルピター Jレ単独投与群と有意の差がなかったo ス
コアはぺントパルピター Jレ投与後 30秒で 34 1分以
内に 4に達し以後 l時間まで 4が続き bull1時間を過ぎ
そから (1) まで回復したまた正向反射回復後 ~(2) の
状態がぺントパJレピター Jレ単独投与群に比べ非常に長
く続いた
ぺントパルピター Jレ単独投与群では導入時間は
650秒平均睡眠時間は 503分であったカフェイン
50 ingJkgを前投与すると導入時間は 941秒に延長し
危険率は 005以下であったまた平均l睡眠時 間は
360分に短縮し危険率は 001以下であった一方
クロルプロマ少シ 10mgjkgを前投与すると 導入時間
は 30秒以内に短縮し平均睡眠時間は 1196分に延長
し危険率は 0005以下であった前者に関しては推計
学的処理はできなかったこれらをまとめて表 lに示
マクン前投与群(本文参照)での導入時間お
よび持続時聞を示すぺ骨骨骨昏持はそれぞ
れの危険率で有意の差があることを示す
す
考 察
一般に生物材料からのパJレビツレイトの定量は一度
有機層に抽出しiさらにアルカリに再抽出する方法7-11)
が用いられているがこの方法ではパルビツレイトの代
謝産物12-13)も含めて測定した値が求められる本法6)で
は pH99および pH130で 260mμ での吸光度の差を
利用しているので生物材料からの組織のもつ吸光度の
測定を不必要とし時間的にも早く測定できる利点があ
るぺントパルピタールは容易に脳血液関門を通過8)し
脳あるいは他の器官組織へ移行するもの 14-17)であり
各器官組織の分配はそれらの血流量と組織分配係数
によるとされているなおペントパルピタールの一部
は血妓蛋白と結合するがこのぺントパノレピタールもわ
ずかながら器官組織への分布に関与するものと考え
られる
ペントパルビタール単独投与時の脳内のぺントパjレピ
タール濃度と Croftのスコア法1)による各時間の麻酔
深度との聞には全体として相関関係が得られたー
方前投薬としてカフェインクロルプロマジンを与
えた場合の一般行動を観察した結果カフェインはぺン
卜パJレピタール催眠に措抗的でありクロ Jレプロマ少ン
は明らかに協力していた
この経過中のぺントパルピタールの脳内 血中濃 度
は カフェイン前投与群の脳内 30分値が有意に減少し
ているほかには脳内血中のぺントパJレピタール濃度
327 ぺントパJレピタールの脳内濃度と麻僻深度の経l時的観察
には有意な変化が見あれなかったこのカフェイン前
投与群での脳内 30分値の減少は一般に実験動物にお
いてカフェインが脳循環を増加させるといわれている
18)のでぺントパJレピターJレの分布ことに脳内からの
ぺントパJレピタールの運び出しに関係するものと思われ
るがこの点に関しではなお検討を要するまた覚醒
時のぺントパJレピタールの脳内濃度はぺントパルピ
タール単独投与群クロ Jレプロマヅン前投与群では
20μgjg以下であったo つまり カフェイン前投与群で
ほぼ覚醒状態にある脳内 30分値 222 pgjgという値は
他の 2群ではまだ麻酔状態を示す量である
ペントパJレビタールあるいは他のパJレビツレイトの脳
内血中濃度の経時的観察については諸家の報告19-20)
があるがスコア法による麻酔深度との関連について
は明らかにされていないさらにぺントパノレピター
Jレの脳内各部位での分布には差がありニューロン分画
に多く非ニューロン分画に少ないといわれている 21】著
者は全脳を等張の庶糖溶液によりシナプトゾーム分
画と非シナプトゾーム分画にわけベントパノレピター
Jレの分布を調べぺントパjレピタールはほとんど後者
に分布するという結果を得たがmこの場合ー分布する
ぺントパjレピターJレの絶対量が少なかったため本法に
よる正確な定量はできなかったしかじ全脳に分布す
る約 60のぺントパJレピタールが 非シナプトゾーム
分画lこ存在していることは疑いがないこの結果は等
張庶糖溶液によるシナプトゾーム分画の精製過程での物
理的なぺントパJレピタールの非シナプトゾーム分画への
移行の結果であるかも知れないがぺントパJレピターJレ
が膜成分あるいは神経終末に強く結合していないととを
示唆するものと思われる
生体を一つのコンパートメントと考えて薬物の分
布吸収排世についての動力学的な解析を行なう方法
mがあるが著者向もぺントパJレピターノレ単独投与群の
血中濃度から同様の解析を行ないぺントパJレピター Jレ
は急速相と低速相の 2相に分かれて分布吸収排池
が起っており血中濃度の半減期は 急速相で 34分で
あり低速相では 1時間以上であるととを見ているま
た パJレピツレイトの代謝凡24-26)は主に肝でフk酸化
あるいは酸化されるといわれておりさらにパノレピツー
Jレ酸の作用時間を限定する主な因子はパルピツ νィト
が脳から血流によって他の脂肪の少ない組織へと再分
布される速度であるともいわれている 27)また脂肪の
少ない組織に再分布したパノレピツレイトは最終的に
は体内の脂肪組織に分布するこ主も明らかにされてい
る28)
カフェインを動物に連続投与すると肝ミクロゾーム
分画の酵素活性を上昇させるという報告別もあり 他
方カフェイシはぺントパルピターJレの代謝には何の影
響もおよぽさないという報告30)もあるまた クロ Jレプ
ロマツンは投与量が大量である場合と少量である場合
とではベシトパノレピター Jレの代謝あるいは脳内濃度への
影響が異るという報告もある 2)実験動物種や実験条件
の違いはあるがカフェインあるいはクロルプロマジン
を前投与した場合これら薬物のパルピツレイトの薬理
作用への影響はいずれも代謝を介するものではないと
報告されているμ
本実験ではカフェィンあるいはクロルプロマジンをラ
ットに投与しその後比較的短時間のうちにペントパル
ピターJレを投与したがこれらの前投薬はぺントパル
ビターJレの脳内濃度にはあまり大きな影響を与えず
にカフェインではぺントパルピタール催眠の導入時
間を延長持続時間を短縮しまたクロ Jレプロマジン
は導入時間を短縮持続時間を延長したすなわち
ぺンドパノレピタールの脳内濃度と一般行動の面で不一
致が認められたこの不一致を生ずる機序は諸家の報
告2_3)からも ぺントパJレピタールの代謝を介するもの
ではないと考えられるb この機序の解明は重要な課題で
あり別途の計画にもとずく研究が必要であるど思う
稿を終るにあたりと校闘を賜わった萩原弥四郎
教授ならびに C指導と教示をいただいた村山智教
授米沢利英教授麻生芳郎助教授長谷川修司博
士に深謝します本論文の要旨は昭和 50年第 l回
研究発表会および第 52回日本薬理学会関東部会に
おいて発表した本論文は審査学位論文である
SUMMARY
A correlationshi p between levels of anaesthesia
ltnd pentobarbital col1centration in brain was
elucidated The effect of pretreatment with
caffeine and chlorpromazine on hypnosis by
pentobarbital was also estimated Male Wister
rats were administrated pentobarbital (30 mgjkg
i v) At various time intervals after admini-
stration of pentobarbitalanimals Were saerificed
by decapitation Pentobarbital conc~ntration in
whole brain and whole blood were detected by
spectrophotometric measurement Some animals
were injected intraperitoneally with caffeine (50
328 太 田要生ι
bitone sodium on 1in combination with pentoba tly1sho(10 mgJkg) omazine1p1chlo 10mgJkg)
Pento- consciousness and appreciation of pain Thelation of pentobarbita1e administ1befo
1959287-293record 7J Y1ain and whole veterina 1bital concentration in whole b1ba
5)薬効の評価 (1)薬理試験法く上〉医薬品開発基礎e1mined by the same procedu1e dete1blood we
講座 V津田恭介野上寿編 pp 138-143地e1weabove Levels of anaesthesiaibed1desc
1197人書館東京e loss and regain-L 1gross behavio ~withassessed
o1aviolet spect1rapid u1t A 6) BroughtonP M G lsquoed by Croft 1ing qf various reflexes sco
estimationdetection 1photometric method fo
ates in biologica1 1and identification of barbitu
A single 8hot of pentobarbital in rat found
a significant correlation between levels of anaes
Biochem J63 207-213 1956lia1matepentobarbital concentrationain1bthesia and
7) Brodie B B MαrkL CPapperE MLiefP Aation of sleep in rats which received 1Onset and du
pentobarbital alonewere 650 sec and 503 min Bernstein E and Rovenstine E A The fate of
its esti-1thiopental in man and a method foo開1caffeine p witheatment1et1Pespectively1
lmaco1PhaJlia1ation mation in biological mate 1longed onset to 941 sec and shortened du
195085-9698 1ExpTheeatment1et1pMeanwhileof sleep to 36 min
P ALiefClMαrkJJBurnsB B8) Brodie kedly potentiated hyp-1promazine ma1with chlo
Bernstein Eαnd Papper E M The fate of eat-1et1omazine-p1Chlorplbita1nosis by pentoba
methodbita1 in man and dog and a 1pentobaoand p 1sec~tened the onset within 30 1ment sho
how-ation of the sleep to 1196 min1longed du Jlin biologica1 materiaQits estimatio 1fo
195326-34109 1ExpThe Pharmaco1生bital1ation of pentoba1concentthe brain 1eve
was not so affected 9) Fastlich E Seαle B and Dαvidow B Identifi-
o-1ch 1ate in blood by pape1bitu1oup cation of ba 1ved in the g1This tendency was also obse
1965436-440C1in Chem J Japhy1expect the value in 30 matogeated with caffeine1et1p
1apid method fo1simple1Q) Wαddell W J Aesult suggests 1 pentobarbital This 1min afte
Clinate1aphy of barbitu1omatog1ch 1 om pape 1bita1 f1emoval of pentoba1 rapidthat the
Chem 1137-391965ate1 ain may be depended on the increased 1the b
J and Seifert1JankuKMαsekE11) Buchar Thea1 blood flow induced by caffeine 1eb1of ce
Ostrovskaya R U E町 ect of aminooxyacetic
acid on metabolism of pentobarbital in mice omazine is 1p1ch10 1eine0町modification with ca
1-effects on pentoba 1not likely e1icited by thei
bital metabolism J Neurochem 23447-4491974
12) Cohin J and OalyJ W The use of thin-layer
analysis of drugsthe 1fochromatography
文 献 Iso1ation and identification of barbiturates and
urine bloodom1fhypnoticsbiturate1nonba1) GoodmanL S and Gilmαn A The pharma-
139 1Exp The lmaco1PhaJand tissues~d1c010gical basis of therapeutics pp 98-120o3
ate Radio-1bitu1Ba
Ed MacmillanNew York1965 154-1591963
2) Jori A Bianchetti A and Prestini ~ E Re1a- 12) SpectorSoαnd FlynnE J
11971036-1038Science 174immunoassaybiturate brain levels and 1bations between
Ngαi1 CCampomanesJJBurnsCL13) Mark
B B E M and BrodiePαpperNTrousfS H
Jain1bThe passage of lt thiopenta1 into
sleeping time in various experimenta1 condi-
tionsBiochem Pharmacol 192687-26941970
3)Aeschbαcher H U Atkinson J and Domαhidy B
195735-381191守Exp The lmaco1PhaThce町 ectof caffcinelsquoltgt n Qarbiturate s1eeping
Exp 15) Butler T C The rate of penetration of bar-J Pharmacollain leve1btIme and
Jain1ivatives into the b1deTher 192635-6411975 bituric acid
4) CroftPGo Effect of mephenesin alone and Phaqnacol Exp Ther 100219-2261950
329 ペントパノレピターノレの脳内濃度と麻酔深度の経時的観察
16)小坂義弘 a)脳におけるサイアミラルの吸収につ
いて第 l編頚動静脈内濃度差よりの考察札幌
医誌 22299-3111962
b)同第 2編大脳皮質および脳脊髄液内濃度
同誌 22315-3241962
17) BrodieB BKurzH and 5chanl時 rL5 The
importance of dissociation constant and lipid-
so1ubility in influencing the passage of drugs
into the cerebrospina1 fluidJ Pharmacol
Exp Ther 13020-251960
18) Sokolo仔 L The action of drugs on cerebral
circu1ationPharmacolRev 11ト851959
19) GoldsteinA and AronowL The duration of
action of thiopental and pentobarbital J PharmacolExp Ther 1281-61960
20) ShidemanF E GouldT CWintersW D
PetersonR C and WilnerW K The distribu-
tion and in vivo rate of metabolism of thio-
pental J Pharmacol Exp Ther 107368-
3771953
21) UtleyJ D Change in pentobarbital distribu-
tion with time in neura1 and non-neural tissue
of cat brainBiochem Pharmacol 14353-
3551965
22)太田要生 未発表
23)大森義仁織田敏次編 薬の吸収排池一基礎と
臨床一広川書唐東京 1969
24) CooperJ R and BrodieB B Enzymatic
oxidation of pentobarbita1 and thiopental J PharmacolExp Ther 12075-831957
25) CooperJ R and BrodieB B The enzymatic
metabo1ism of hexobarbital J Pharmacol
Exp Ther 114409-4171955
26) GouldT C and 5hidemanF E The in vitro
metabolism of thiopental by a fortifiedcell-
free tissue preparation of the rat J Pharma-
colExp Ther 104427-4391952
27) PriceH LKovnatP JSaferJ NCon附 EH
ndPriceM L The uptake of thiopenta1 by
body tissues and its relation to the duration
of narcosisClin Pharmacol Ther 116-22
1960
28) BrodieB BBernsteinEαnd MarkL C The
role of bod y fat in limiting the duration of
action of thiopentalJ PharmacolExp Ther
105421-4261952
29) MitomaCLombrozoL Levalley5 E and Dehn
F Nature of the effect of caffeine on drug-
metabolizing enzymesArch Biochem Bio-
phys 134434-4411969
30) KatoRChiesaraE and VαssanelliP Further
studies on the inhibition and stimulation of
microsomal drug-metabolizing enzymes of rat
liver by various compoundsBiochem Phar
macol1369-831964
326 太田嬰生
ド9ノg
40
30 ぺbrain
20
10 bull
5 10かすすmln
score 3-4 4 4 4 4
図 6 クロルプロマツン前投与群でのぺンドパルビ
タールの全脳および血中濃度の経時的変化と
各時間でのスコア
表 1 Effects of ca百eine and chlorpromazine
on onset and duration of sleep induced
by pentobarbital
Onset of sleep Duration of sleep (sec) (min)
Control 650土 118 503土 61
Caffeine 941土 316 360t98骨骨
Chlorpromazine く300 1196土 344骨骨骨
骨 州 州 骨pく005 pく001 pく0005
表1 カフェインおよびクロルプロマジンのぺント
パルピタール催眠の導入時間持続時聞にお
よぼす影響
コントロールはぺントパルピタール単独
投与群カフェインは カフェイン前投与群
gjg)(μはぺントパルピタール濃度l縦制 硝 (本文参照)クロルプロマツンはクロルプロ
料lは時間(分)を示す下の段はスコア(本
文参照)を示すo
脳内血中濃度の経時的変化と各時間のスコアを示す
ぺントパJレピター Jレの全脳内濃度は 30分後には 222
μgjgまで減少したが この値は ぺントパJレピターJレ
単独投与群ではまだ麻酔状態を示す量であるまた他
の時間では全脳内血中のぺントパルピタール濃度
はぺン -Jyenレピター Jレ単独投与群と有意の差がなかっ
た スコアはぺントパノレピタール投与後 30秒で 1 3
3分で 3410分で 430分後に (1)を示したまた
正向反射回復後 (3)の状態がペントパルーピター Jレ単独
投与群に比べて長く続いたこの場合導入時間は延長
し平均睡眠時間は短縮した
クロ Jレプロマヲン前投与群でのペシト jレピター jレの
脳内血中濃度の経時的変化と各時間のスコアを図 6
に示すぺントパJレピタールの全脳内血中濃度はぺ
ントパルピター Jレ単独投与群と有意の差がなかったo ス
コアはぺントパルピター Jレ投与後 30秒で 34 1分以
内に 4に達し以後 l時間まで 4が続き bull1時間を過ぎ
そから (1) まで回復したまた正向反射回復後 ~(2) の
状態がぺントパJレピター Jレ単独投与群に比べ非常に長
く続いた
ぺントパルピター Jレ単独投与群では導入時間は
650秒平均睡眠時間は 503分であったカフェイン
50 ingJkgを前投与すると導入時間は 941秒に延長し
危険率は 005以下であったまた平均l睡眠時 間は
360分に短縮し危険率は 001以下であった一方
クロルプロマ少シ 10mgjkgを前投与すると 導入時間
は 30秒以内に短縮し平均睡眠時間は 1196分に延長
し危険率は 0005以下であった前者に関しては推計
学的処理はできなかったこれらをまとめて表 lに示
マクン前投与群(本文参照)での導入時間お
よび持続時聞を示すぺ骨骨骨昏持はそれぞ
れの危険率で有意の差があることを示す
す
考 察
一般に生物材料からのパJレビツレイトの定量は一度
有機層に抽出しiさらにアルカリに再抽出する方法7-11)
が用いられているがこの方法ではパルビツレイトの代
謝産物12-13)も含めて測定した値が求められる本法6)で
は pH99および pH130で 260mμ での吸光度の差を
利用しているので生物材料からの組織のもつ吸光度の
測定を不必要とし時間的にも早く測定できる利点があ
るぺントパルピタールは容易に脳血液関門を通過8)し
脳あるいは他の器官組織へ移行するもの 14-17)であり
各器官組織の分配はそれらの血流量と組織分配係数
によるとされているなおペントパルピタールの一部
は血妓蛋白と結合するがこのぺントパノレピタールもわ
ずかながら器官組織への分布に関与するものと考え
られる
ペントパルビタール単独投与時の脳内のぺントパjレピ
タール濃度と Croftのスコア法1)による各時間の麻酔
深度との聞には全体として相関関係が得られたー
方前投薬としてカフェインクロルプロマジンを与
えた場合の一般行動を観察した結果カフェインはぺン
卜パJレピタール催眠に措抗的でありクロ Jレプロマ少ン
は明らかに協力していた
この経過中のぺントパルピタールの脳内 血中濃 度
は カフェイン前投与群の脳内 30分値が有意に減少し
ているほかには脳内血中のぺントパJレピタール濃度
327 ぺントパJレピタールの脳内濃度と麻僻深度の経l時的観察
には有意な変化が見あれなかったこのカフェイン前
投与群での脳内 30分値の減少は一般に実験動物にお
いてカフェインが脳循環を増加させるといわれている
18)のでぺントパJレピターJレの分布ことに脳内からの
ぺントパJレピタールの運び出しに関係するものと思われ
るがこの点に関しではなお検討を要するまた覚醒
時のぺントパJレピタールの脳内濃度はぺントパルピ
タール単独投与群クロ Jレプロマヅン前投与群では
20μgjg以下であったo つまり カフェイン前投与群で
ほぼ覚醒状態にある脳内 30分値 222 pgjgという値は
他の 2群ではまだ麻酔状態を示す量である
ペントパJレビタールあるいは他のパJレビツレイトの脳
内血中濃度の経時的観察については諸家の報告19-20)
があるがスコア法による麻酔深度との関連について
は明らかにされていないさらにぺントパノレピター
Jレの脳内各部位での分布には差がありニューロン分画
に多く非ニューロン分画に少ないといわれている 21】著
者は全脳を等張の庶糖溶液によりシナプトゾーム分
画と非シナプトゾーム分画にわけベントパノレピター
Jレの分布を調べぺントパjレピタールはほとんど後者
に分布するという結果を得たがmこの場合ー分布する
ぺントパjレピターJレの絶対量が少なかったため本法に
よる正確な定量はできなかったしかじ全脳に分布す
る約 60のぺントパJレピタールが 非シナプトゾーム
分画lこ存在していることは疑いがないこの結果は等
張庶糖溶液によるシナプトゾーム分画の精製過程での物
理的なぺントパJレピタールの非シナプトゾーム分画への
移行の結果であるかも知れないがぺントパJレピターJレ
が膜成分あるいは神経終末に強く結合していないととを
示唆するものと思われる
生体を一つのコンパートメントと考えて薬物の分
布吸収排世についての動力学的な解析を行なう方法
mがあるが著者向もぺントパJレピターノレ単独投与群の
血中濃度から同様の解析を行ないぺントパJレピター Jレ
は急速相と低速相の 2相に分かれて分布吸収排池
が起っており血中濃度の半減期は 急速相で 34分で
あり低速相では 1時間以上であるととを見ているま
た パJレピツレイトの代謝凡24-26)は主に肝でフk酸化
あるいは酸化されるといわれておりさらにパノレピツー
Jレ酸の作用時間を限定する主な因子はパルピツ νィト
が脳から血流によって他の脂肪の少ない組織へと再分
布される速度であるともいわれている 27)また脂肪の
少ない組織に再分布したパノレピツレイトは最終的に
は体内の脂肪組織に分布するこ主も明らかにされてい
る28)
カフェインを動物に連続投与すると肝ミクロゾーム
分画の酵素活性を上昇させるという報告別もあり 他
方カフェイシはぺントパルピターJレの代謝には何の影
響もおよぽさないという報告30)もあるまた クロ Jレプ
ロマツンは投与量が大量である場合と少量である場合
とではベシトパノレピター Jレの代謝あるいは脳内濃度への
影響が異るという報告もある 2)実験動物種や実験条件
の違いはあるがカフェインあるいはクロルプロマジン
を前投与した場合これら薬物のパルピツレイトの薬理
作用への影響はいずれも代謝を介するものではないと
報告されているμ
本実験ではカフェィンあるいはクロルプロマジンをラ
ットに投与しその後比較的短時間のうちにペントパル
ピターJレを投与したがこれらの前投薬はぺントパル
ビターJレの脳内濃度にはあまり大きな影響を与えず
にカフェインではぺントパルピタール催眠の導入時
間を延長持続時間を短縮しまたクロ Jレプロマジン
は導入時間を短縮持続時間を延長したすなわち
ぺンドパノレピタールの脳内濃度と一般行動の面で不一
致が認められたこの不一致を生ずる機序は諸家の報
告2_3)からも ぺントパJレピタールの代謝を介するもの
ではないと考えられるb この機序の解明は重要な課題で
あり別途の計画にもとずく研究が必要であるど思う
稿を終るにあたりと校闘を賜わった萩原弥四郎
教授ならびに C指導と教示をいただいた村山智教
授米沢利英教授麻生芳郎助教授長谷川修司博
士に深謝します本論文の要旨は昭和 50年第 l回
研究発表会および第 52回日本薬理学会関東部会に
おいて発表した本論文は審査学位論文である
SUMMARY
A correlationshi p between levels of anaesthesia
ltnd pentobarbital col1centration in brain was
elucidated The effect of pretreatment with
caffeine and chlorpromazine on hypnosis by
pentobarbital was also estimated Male Wister
rats were administrated pentobarbital (30 mgjkg
i v) At various time intervals after admini-
stration of pentobarbitalanimals Were saerificed
by decapitation Pentobarbital conc~ntration in
whole brain and whole blood were detected by
spectrophotometric measurement Some animals
were injected intraperitoneally with caffeine (50
328 太 田要生ι
bitone sodium on 1in combination with pentoba tly1sho(10 mgJkg) omazine1p1chlo 10mgJkg)
Pento- consciousness and appreciation of pain Thelation of pentobarbita1e administ1befo
1959287-293record 7J Y1ain and whole veterina 1bital concentration in whole b1ba
5)薬効の評価 (1)薬理試験法く上〉医薬品開発基礎e1mined by the same procedu1e dete1blood we
講座 V津田恭介野上寿編 pp 138-143地e1weabove Levels of anaesthesiaibed1desc
1197人書館東京e loss and regain-L 1gross behavio ~withassessed
o1aviolet spect1rapid u1t A 6) BroughtonP M G lsquoed by Croft 1ing qf various reflexes sco
estimationdetection 1photometric method fo
ates in biologica1 1and identification of barbitu
A single 8hot of pentobarbital in rat found
a significant correlation between levels of anaes
Biochem J63 207-213 1956lia1matepentobarbital concentrationain1bthesia and
7) Brodie B B MαrkL CPapperE MLiefP Aation of sleep in rats which received 1Onset and du
pentobarbital alonewere 650 sec and 503 min Bernstein E and Rovenstine E A The fate of
its esti-1thiopental in man and a method foo開1caffeine p witheatment1et1Pespectively1
lmaco1PhaJlia1ation mation in biological mate 1longed onset to 941 sec and shortened du
195085-9698 1ExpTheeatment1et1pMeanwhileof sleep to 36 min
P ALiefClMαrkJJBurnsB B8) Brodie kedly potentiated hyp-1promazine ma1with chlo
Bernstein Eαnd Papper E M The fate of eat-1et1omazine-p1Chlorplbita1nosis by pentoba
methodbita1 in man and dog and a 1pentobaoand p 1sec~tened the onset within 30 1ment sho
how-ation of the sleep to 1196 min1longed du Jlin biologica1 materiaQits estimatio 1fo
195326-34109 1ExpThe Pharmaco1生bital1ation of pentoba1concentthe brain 1eve
was not so affected 9) Fastlich E Seαle B and Dαvidow B Identifi-
o-1ch 1ate in blood by pape1bitu1oup cation of ba 1ved in the g1This tendency was also obse
1965436-440C1in Chem J Japhy1expect the value in 30 matogeated with caffeine1et1p
1apid method fo1simple1Q) Wαddell W J Aesult suggests 1 pentobarbital This 1min afte
Clinate1aphy of barbitu1omatog1ch 1 om pape 1bita1 f1emoval of pentoba1 rapidthat the
Chem 1137-391965ate1 ain may be depended on the increased 1the b
J and Seifert1JankuKMαsekE11) Buchar Thea1 blood flow induced by caffeine 1eb1of ce
Ostrovskaya R U E町 ect of aminooxyacetic
acid on metabolism of pentobarbital in mice omazine is 1p1ch10 1eine0町modification with ca
1-effects on pentoba 1not likely e1icited by thei
bital metabolism J Neurochem 23447-4491974
12) Cohin J and OalyJ W The use of thin-layer
analysis of drugsthe 1fochromatography
文 献 Iso1ation and identification of barbiturates and
urine bloodom1fhypnoticsbiturate1nonba1) GoodmanL S and Gilmαn A The pharma-
139 1Exp The lmaco1PhaJand tissues~d1c010gical basis of therapeutics pp 98-120o3
ate Radio-1bitu1Ba
Ed MacmillanNew York1965 154-1591963
2) Jori A Bianchetti A and Prestini ~ E Re1a- 12) SpectorSoαnd FlynnE J
11971036-1038Science 174immunoassaybiturate brain levels and 1bations between
Ngαi1 CCampomanesJJBurnsCL13) Mark
B B E M and BrodiePαpperNTrousfS H
Jain1bThe passage of lt thiopenta1 into
sleeping time in various experimenta1 condi-
tionsBiochem Pharmacol 192687-26941970
3)Aeschbαcher H U Atkinson J and Domαhidy B
195735-381191守Exp The lmaco1PhaThce町 ectof caffcinelsquoltgt n Qarbiturate s1eeping
Exp 15) Butler T C The rate of penetration of bar-J Pharmacollain leve1btIme and
Jain1ivatives into the b1deTher 192635-6411975 bituric acid
4) CroftPGo Effect of mephenesin alone and Phaqnacol Exp Ther 100219-2261950
329 ペントパノレピターノレの脳内濃度と麻酔深度の経時的観察
16)小坂義弘 a)脳におけるサイアミラルの吸収につ
いて第 l編頚動静脈内濃度差よりの考察札幌
医誌 22299-3111962
b)同第 2編大脳皮質および脳脊髄液内濃度
同誌 22315-3241962
17) BrodieB BKurzH and 5chanl時 rL5 The
importance of dissociation constant and lipid-
so1ubility in influencing the passage of drugs
into the cerebrospina1 fluidJ Pharmacol
Exp Ther 13020-251960
18) Sokolo仔 L The action of drugs on cerebral
circu1ationPharmacolRev 11ト851959
19) GoldsteinA and AronowL The duration of
action of thiopental and pentobarbital J PharmacolExp Ther 1281-61960
20) ShidemanF E GouldT CWintersW D
PetersonR C and WilnerW K The distribu-
tion and in vivo rate of metabolism of thio-
pental J Pharmacol Exp Ther 107368-
3771953
21) UtleyJ D Change in pentobarbital distribu-
tion with time in neura1 and non-neural tissue
of cat brainBiochem Pharmacol 14353-
3551965
22)太田要生 未発表
23)大森義仁織田敏次編 薬の吸収排池一基礎と
臨床一広川書唐東京 1969
24) CooperJ R and BrodieB B Enzymatic
oxidation of pentobarbita1 and thiopental J PharmacolExp Ther 12075-831957
25) CooperJ R and BrodieB B The enzymatic
metabo1ism of hexobarbital J Pharmacol
Exp Ther 114409-4171955
26) GouldT C and 5hidemanF E The in vitro
metabolism of thiopental by a fortifiedcell-
free tissue preparation of the rat J Pharma-
colExp Ther 104427-4391952
27) PriceH LKovnatP JSaferJ NCon附 EH
ndPriceM L The uptake of thiopenta1 by
body tissues and its relation to the duration
of narcosisClin Pharmacol Ther 116-22
1960
28) BrodieB BBernsteinEαnd MarkL C The
role of bod y fat in limiting the duration of
action of thiopentalJ PharmacolExp Ther
105421-4261952
29) MitomaCLombrozoL Levalley5 E and Dehn
F Nature of the effect of caffeine on drug-
metabolizing enzymesArch Biochem Bio-
phys 134434-4411969
30) KatoRChiesaraE and VαssanelliP Further
studies on the inhibition and stimulation of
microsomal drug-metabolizing enzymes of rat
liver by various compoundsBiochem Phar
macol1369-831964
327 ぺントパJレピタールの脳内濃度と麻僻深度の経l時的観察
には有意な変化が見あれなかったこのカフェイン前
投与群での脳内 30分値の減少は一般に実験動物にお
いてカフェインが脳循環を増加させるといわれている
18)のでぺントパJレピターJレの分布ことに脳内からの
ぺントパJレピタールの運び出しに関係するものと思われ
るがこの点に関しではなお検討を要するまた覚醒
時のぺントパJレピタールの脳内濃度はぺントパルピ
タール単独投与群クロ Jレプロマヅン前投与群では
20μgjg以下であったo つまり カフェイン前投与群で
ほぼ覚醒状態にある脳内 30分値 222 pgjgという値は
他の 2群ではまだ麻酔状態を示す量である
ペントパJレビタールあるいは他のパJレビツレイトの脳
内血中濃度の経時的観察については諸家の報告19-20)
があるがスコア法による麻酔深度との関連について
は明らかにされていないさらにぺントパノレピター
Jレの脳内各部位での分布には差がありニューロン分画
に多く非ニューロン分画に少ないといわれている 21】著
者は全脳を等張の庶糖溶液によりシナプトゾーム分
画と非シナプトゾーム分画にわけベントパノレピター
Jレの分布を調べぺントパjレピタールはほとんど後者
に分布するという結果を得たがmこの場合ー分布する
ぺントパjレピターJレの絶対量が少なかったため本法に
よる正確な定量はできなかったしかじ全脳に分布す
る約 60のぺントパJレピタールが 非シナプトゾーム
分画lこ存在していることは疑いがないこの結果は等
張庶糖溶液によるシナプトゾーム分画の精製過程での物
理的なぺントパJレピタールの非シナプトゾーム分画への
移行の結果であるかも知れないがぺントパJレピターJレ
が膜成分あるいは神経終末に強く結合していないととを
示唆するものと思われる
生体を一つのコンパートメントと考えて薬物の分
布吸収排世についての動力学的な解析を行なう方法
mがあるが著者向もぺントパJレピターノレ単独投与群の
血中濃度から同様の解析を行ないぺントパJレピター Jレ
は急速相と低速相の 2相に分かれて分布吸収排池
が起っており血中濃度の半減期は 急速相で 34分で
あり低速相では 1時間以上であるととを見ているま
た パJレピツレイトの代謝凡24-26)は主に肝でフk酸化
あるいは酸化されるといわれておりさらにパノレピツー
Jレ酸の作用時間を限定する主な因子はパルピツ νィト
が脳から血流によって他の脂肪の少ない組織へと再分
布される速度であるともいわれている 27)また脂肪の
少ない組織に再分布したパノレピツレイトは最終的に
は体内の脂肪組織に分布するこ主も明らかにされてい
る28)
カフェインを動物に連続投与すると肝ミクロゾーム
分画の酵素活性を上昇させるという報告別もあり 他
方カフェイシはぺントパルピターJレの代謝には何の影
響もおよぽさないという報告30)もあるまた クロ Jレプ
ロマツンは投与量が大量である場合と少量である場合
とではベシトパノレピター Jレの代謝あるいは脳内濃度への
影響が異るという報告もある 2)実験動物種や実験条件
の違いはあるがカフェインあるいはクロルプロマジン
を前投与した場合これら薬物のパルピツレイトの薬理
作用への影響はいずれも代謝を介するものではないと
報告されているμ
本実験ではカフェィンあるいはクロルプロマジンをラ
ットに投与しその後比較的短時間のうちにペントパル
ピターJレを投与したがこれらの前投薬はぺントパル
ビターJレの脳内濃度にはあまり大きな影響を与えず
にカフェインではぺントパルピタール催眠の導入時
間を延長持続時間を短縮しまたクロ Jレプロマジン
は導入時間を短縮持続時間を延長したすなわち
ぺンドパノレピタールの脳内濃度と一般行動の面で不一
致が認められたこの不一致を生ずる機序は諸家の報
告2_3)からも ぺントパJレピタールの代謝を介するもの
ではないと考えられるb この機序の解明は重要な課題で
あり別途の計画にもとずく研究が必要であるど思う
稿を終るにあたりと校闘を賜わった萩原弥四郎
教授ならびに C指導と教示をいただいた村山智教
授米沢利英教授麻生芳郎助教授長谷川修司博
士に深謝します本論文の要旨は昭和 50年第 l回
研究発表会および第 52回日本薬理学会関東部会に
おいて発表した本論文は審査学位論文である
SUMMARY
A correlationshi p between levels of anaesthesia
ltnd pentobarbital col1centration in brain was
elucidated The effect of pretreatment with
caffeine and chlorpromazine on hypnosis by
pentobarbital was also estimated Male Wister
rats were administrated pentobarbital (30 mgjkg
i v) At various time intervals after admini-
stration of pentobarbitalanimals Were saerificed
by decapitation Pentobarbital conc~ntration in
whole brain and whole blood were detected by
spectrophotometric measurement Some animals
were injected intraperitoneally with caffeine (50
328 太 田要生ι
bitone sodium on 1in combination with pentoba tly1sho(10 mgJkg) omazine1p1chlo 10mgJkg)
Pento- consciousness and appreciation of pain Thelation of pentobarbita1e administ1befo
1959287-293record 7J Y1ain and whole veterina 1bital concentration in whole b1ba
5)薬効の評価 (1)薬理試験法く上〉医薬品開発基礎e1mined by the same procedu1e dete1blood we
講座 V津田恭介野上寿編 pp 138-143地e1weabove Levels of anaesthesiaibed1desc
1197人書館東京e loss and regain-L 1gross behavio ~withassessed
o1aviolet spect1rapid u1t A 6) BroughtonP M G lsquoed by Croft 1ing qf various reflexes sco
estimationdetection 1photometric method fo
ates in biologica1 1and identification of barbitu
A single 8hot of pentobarbital in rat found
a significant correlation between levels of anaes
Biochem J63 207-213 1956lia1matepentobarbital concentrationain1bthesia and
7) Brodie B B MαrkL CPapperE MLiefP Aation of sleep in rats which received 1Onset and du
pentobarbital alonewere 650 sec and 503 min Bernstein E and Rovenstine E A The fate of
its esti-1thiopental in man and a method foo開1caffeine p witheatment1et1Pespectively1
lmaco1PhaJlia1ation mation in biological mate 1longed onset to 941 sec and shortened du
195085-9698 1ExpTheeatment1et1pMeanwhileof sleep to 36 min
P ALiefClMαrkJJBurnsB B8) Brodie kedly potentiated hyp-1promazine ma1with chlo
Bernstein Eαnd Papper E M The fate of eat-1et1omazine-p1Chlorplbita1nosis by pentoba
methodbita1 in man and dog and a 1pentobaoand p 1sec~tened the onset within 30 1ment sho
how-ation of the sleep to 1196 min1longed du Jlin biologica1 materiaQits estimatio 1fo
195326-34109 1ExpThe Pharmaco1生bital1ation of pentoba1concentthe brain 1eve
was not so affected 9) Fastlich E Seαle B and Dαvidow B Identifi-
o-1ch 1ate in blood by pape1bitu1oup cation of ba 1ved in the g1This tendency was also obse
1965436-440C1in Chem J Japhy1expect the value in 30 matogeated with caffeine1et1p
1apid method fo1simple1Q) Wαddell W J Aesult suggests 1 pentobarbital This 1min afte
Clinate1aphy of barbitu1omatog1ch 1 om pape 1bita1 f1emoval of pentoba1 rapidthat the
Chem 1137-391965ate1 ain may be depended on the increased 1the b
J and Seifert1JankuKMαsekE11) Buchar Thea1 blood flow induced by caffeine 1eb1of ce
Ostrovskaya R U E町 ect of aminooxyacetic
acid on metabolism of pentobarbital in mice omazine is 1p1ch10 1eine0町modification with ca
1-effects on pentoba 1not likely e1icited by thei
bital metabolism J Neurochem 23447-4491974
12) Cohin J and OalyJ W The use of thin-layer
analysis of drugsthe 1fochromatography
文 献 Iso1ation and identification of barbiturates and
urine bloodom1fhypnoticsbiturate1nonba1) GoodmanL S and Gilmαn A The pharma-
139 1Exp The lmaco1PhaJand tissues~d1c010gical basis of therapeutics pp 98-120o3
ate Radio-1bitu1Ba
Ed MacmillanNew York1965 154-1591963
2) Jori A Bianchetti A and Prestini ~ E Re1a- 12) SpectorSoαnd FlynnE J
11971036-1038Science 174immunoassaybiturate brain levels and 1bations between
Ngαi1 CCampomanesJJBurnsCL13) Mark
B B E M and BrodiePαpperNTrousfS H
Jain1bThe passage of lt thiopenta1 into
sleeping time in various experimenta1 condi-
tionsBiochem Pharmacol 192687-26941970
3)Aeschbαcher H U Atkinson J and Domαhidy B
195735-381191守Exp The lmaco1PhaThce町 ectof caffcinelsquoltgt n Qarbiturate s1eeping
Exp 15) Butler T C The rate of penetration of bar-J Pharmacollain leve1btIme and
Jain1ivatives into the b1deTher 192635-6411975 bituric acid
4) CroftPGo Effect of mephenesin alone and Phaqnacol Exp Ther 100219-2261950
329 ペントパノレピターノレの脳内濃度と麻酔深度の経時的観察
16)小坂義弘 a)脳におけるサイアミラルの吸収につ
いて第 l編頚動静脈内濃度差よりの考察札幌
医誌 22299-3111962
b)同第 2編大脳皮質および脳脊髄液内濃度
同誌 22315-3241962
17) BrodieB BKurzH and 5chanl時 rL5 The
importance of dissociation constant and lipid-
so1ubility in influencing the passage of drugs
into the cerebrospina1 fluidJ Pharmacol
Exp Ther 13020-251960
18) Sokolo仔 L The action of drugs on cerebral
circu1ationPharmacolRev 11ト851959
19) GoldsteinA and AronowL The duration of
action of thiopental and pentobarbital J PharmacolExp Ther 1281-61960
20) ShidemanF E GouldT CWintersW D
PetersonR C and WilnerW K The distribu-
tion and in vivo rate of metabolism of thio-
pental J Pharmacol Exp Ther 107368-
3771953
21) UtleyJ D Change in pentobarbital distribu-
tion with time in neura1 and non-neural tissue
of cat brainBiochem Pharmacol 14353-
3551965
22)太田要生 未発表
23)大森義仁織田敏次編 薬の吸収排池一基礎と
臨床一広川書唐東京 1969
24) CooperJ R and BrodieB B Enzymatic
oxidation of pentobarbita1 and thiopental J PharmacolExp Ther 12075-831957
25) CooperJ R and BrodieB B The enzymatic
metabo1ism of hexobarbital J Pharmacol
Exp Ther 114409-4171955
26) GouldT C and 5hidemanF E The in vitro
metabolism of thiopental by a fortifiedcell-
free tissue preparation of the rat J Pharma-
colExp Ther 104427-4391952
27) PriceH LKovnatP JSaferJ NCon附 EH
ndPriceM L The uptake of thiopenta1 by
body tissues and its relation to the duration
of narcosisClin Pharmacol Ther 116-22
1960
28) BrodieB BBernsteinEαnd MarkL C The
role of bod y fat in limiting the duration of
action of thiopentalJ PharmacolExp Ther
105421-4261952
29) MitomaCLombrozoL Levalley5 E and Dehn
F Nature of the effect of caffeine on drug-
metabolizing enzymesArch Biochem Bio-
phys 134434-4411969
30) KatoRChiesaraE and VαssanelliP Further
studies on the inhibition and stimulation of
microsomal drug-metabolizing enzymes of rat
liver by various compoundsBiochem Phar
macol1369-831964
328 太 田要生ι
bitone sodium on 1in combination with pentoba tly1sho(10 mgJkg) omazine1p1chlo 10mgJkg)
Pento- consciousness and appreciation of pain Thelation of pentobarbita1e administ1befo
1959287-293record 7J Y1ain and whole veterina 1bital concentration in whole b1ba
5)薬効の評価 (1)薬理試験法く上〉医薬品開発基礎e1mined by the same procedu1e dete1blood we
講座 V津田恭介野上寿編 pp 138-143地e1weabove Levels of anaesthesiaibed1desc
1197人書館東京e loss and regain-L 1gross behavio ~withassessed
o1aviolet spect1rapid u1t A 6) BroughtonP M G lsquoed by Croft 1ing qf various reflexes sco
estimationdetection 1photometric method fo
ates in biologica1 1and identification of barbitu
A single 8hot of pentobarbital in rat found
a significant correlation between levels of anaes
Biochem J63 207-213 1956lia1matepentobarbital concentrationain1bthesia and
7) Brodie B B MαrkL CPapperE MLiefP Aation of sleep in rats which received 1Onset and du
pentobarbital alonewere 650 sec and 503 min Bernstein E and Rovenstine E A The fate of
its esti-1thiopental in man and a method foo開1caffeine p witheatment1et1Pespectively1
lmaco1PhaJlia1ation mation in biological mate 1longed onset to 941 sec and shortened du
195085-9698 1ExpTheeatment1et1pMeanwhileof sleep to 36 min
P ALiefClMαrkJJBurnsB B8) Brodie kedly potentiated hyp-1promazine ma1with chlo
Bernstein Eαnd Papper E M The fate of eat-1et1omazine-p1Chlorplbita1nosis by pentoba
methodbita1 in man and dog and a 1pentobaoand p 1sec~tened the onset within 30 1ment sho
how-ation of the sleep to 1196 min1longed du Jlin biologica1 materiaQits estimatio 1fo
195326-34109 1ExpThe Pharmaco1生bital1ation of pentoba1concentthe brain 1eve
was not so affected 9) Fastlich E Seαle B and Dαvidow B Identifi-
o-1ch 1ate in blood by pape1bitu1oup cation of ba 1ved in the g1This tendency was also obse
1965436-440C1in Chem J Japhy1expect the value in 30 matogeated with caffeine1et1p
1apid method fo1simple1Q) Wαddell W J Aesult suggests 1 pentobarbital This 1min afte
Clinate1aphy of barbitu1omatog1ch 1 om pape 1bita1 f1emoval of pentoba1 rapidthat the
Chem 1137-391965ate1 ain may be depended on the increased 1the b
J and Seifert1JankuKMαsekE11) Buchar Thea1 blood flow induced by caffeine 1eb1of ce
Ostrovskaya R U E町 ect of aminooxyacetic
acid on metabolism of pentobarbital in mice omazine is 1p1ch10 1eine0町modification with ca
1-effects on pentoba 1not likely e1icited by thei
bital metabolism J Neurochem 23447-4491974
12) Cohin J and OalyJ W The use of thin-layer
analysis of drugsthe 1fochromatography
文 献 Iso1ation and identification of barbiturates and
urine bloodom1fhypnoticsbiturate1nonba1) GoodmanL S and Gilmαn A The pharma-
139 1Exp The lmaco1PhaJand tissues~d1c010gical basis of therapeutics pp 98-120o3
ate Radio-1bitu1Ba
Ed MacmillanNew York1965 154-1591963
2) Jori A Bianchetti A and Prestini ~ E Re1a- 12) SpectorSoαnd FlynnE J
11971036-1038Science 174immunoassaybiturate brain levels and 1bations between
Ngαi1 CCampomanesJJBurnsCL13) Mark
B B E M and BrodiePαpperNTrousfS H
Jain1bThe passage of lt thiopenta1 into
sleeping time in various experimenta1 condi-
tionsBiochem Pharmacol 192687-26941970
3)Aeschbαcher H U Atkinson J and Domαhidy B
195735-381191守Exp The lmaco1PhaThce町 ectof caffcinelsquoltgt n Qarbiturate s1eeping
Exp 15) Butler T C The rate of penetration of bar-J Pharmacollain leve1btIme and
Jain1ivatives into the b1deTher 192635-6411975 bituric acid
4) CroftPGo Effect of mephenesin alone and Phaqnacol Exp Ther 100219-2261950
329 ペントパノレピターノレの脳内濃度と麻酔深度の経時的観察
16)小坂義弘 a)脳におけるサイアミラルの吸収につ
いて第 l編頚動静脈内濃度差よりの考察札幌
医誌 22299-3111962
b)同第 2編大脳皮質および脳脊髄液内濃度
同誌 22315-3241962
17) BrodieB BKurzH and 5chanl時 rL5 The
importance of dissociation constant and lipid-
so1ubility in influencing the passage of drugs
into the cerebrospina1 fluidJ Pharmacol
Exp Ther 13020-251960
18) Sokolo仔 L The action of drugs on cerebral
circu1ationPharmacolRev 11ト851959
19) GoldsteinA and AronowL The duration of
action of thiopental and pentobarbital J PharmacolExp Ther 1281-61960
20) ShidemanF E GouldT CWintersW D
PetersonR C and WilnerW K The distribu-
tion and in vivo rate of metabolism of thio-
pental J Pharmacol Exp Ther 107368-
3771953
21) UtleyJ D Change in pentobarbital distribu-
tion with time in neura1 and non-neural tissue
of cat brainBiochem Pharmacol 14353-
3551965
22)太田要生 未発表
23)大森義仁織田敏次編 薬の吸収排池一基礎と
臨床一広川書唐東京 1969
24) CooperJ R and BrodieB B Enzymatic
oxidation of pentobarbita1 and thiopental J PharmacolExp Ther 12075-831957
25) CooperJ R and BrodieB B The enzymatic
metabo1ism of hexobarbital J Pharmacol
Exp Ther 114409-4171955
26) GouldT C and 5hidemanF E The in vitro
metabolism of thiopental by a fortifiedcell-
free tissue preparation of the rat J Pharma-
colExp Ther 104427-4391952
27) PriceH LKovnatP JSaferJ NCon附 EH
ndPriceM L The uptake of thiopenta1 by
body tissues and its relation to the duration
of narcosisClin Pharmacol Ther 116-22
1960
28) BrodieB BBernsteinEαnd MarkL C The
role of bod y fat in limiting the duration of
action of thiopentalJ PharmacolExp Ther
105421-4261952
29) MitomaCLombrozoL Levalley5 E and Dehn
F Nature of the effect of caffeine on drug-
metabolizing enzymesArch Biochem Bio-
phys 134434-4411969
30) KatoRChiesaraE and VαssanelliP Further
studies on the inhibition and stimulation of
microsomal drug-metabolizing enzymes of rat
liver by various compoundsBiochem Phar
macol1369-831964
329 ペントパノレピターノレの脳内濃度と麻酔深度の経時的観察
16)小坂義弘 a)脳におけるサイアミラルの吸収につ
いて第 l編頚動静脈内濃度差よりの考察札幌
医誌 22299-3111962
b)同第 2編大脳皮質および脳脊髄液内濃度
同誌 22315-3241962
17) BrodieB BKurzH and 5chanl時 rL5 The
importance of dissociation constant and lipid-
so1ubility in influencing the passage of drugs
into the cerebrospina1 fluidJ Pharmacol
Exp Ther 13020-251960
18) Sokolo仔 L The action of drugs on cerebral
circu1ationPharmacolRev 11ト851959
19) GoldsteinA and AronowL The duration of
action of thiopental and pentobarbital J PharmacolExp Ther 1281-61960
20) ShidemanF E GouldT CWintersW D
PetersonR C and WilnerW K The distribu-
tion and in vivo rate of metabolism of thio-
pental J Pharmacol Exp Ther 107368-
3771953
21) UtleyJ D Change in pentobarbital distribu-
tion with time in neura1 and non-neural tissue
of cat brainBiochem Pharmacol 14353-
3551965
22)太田要生 未発表
23)大森義仁織田敏次編 薬の吸収排池一基礎と
臨床一広川書唐東京 1969
24) CooperJ R and BrodieB B Enzymatic
oxidation of pentobarbita1 and thiopental J PharmacolExp Ther 12075-831957
25) CooperJ R and BrodieB B The enzymatic
metabo1ism of hexobarbital J Pharmacol
Exp Ther 114409-4171955
26) GouldT C and 5hidemanF E The in vitro
metabolism of thiopental by a fortifiedcell-
free tissue preparation of the rat J Pharma-
colExp Ther 104427-4391952
27) PriceH LKovnatP JSaferJ NCon附 EH
ndPriceM L The uptake of thiopenta1 by
body tissues and its relation to the duration
of narcosisClin Pharmacol Ther 116-22
1960
28) BrodieB BBernsteinEαnd MarkL C The
role of bod y fat in limiting the duration of
action of thiopentalJ PharmacolExp Ther
105421-4261952
29) MitomaCLombrozoL Levalley5 E and Dehn
F Nature of the effect of caffeine on drug-
metabolizing enzymesArch Biochem Bio-
phys 134434-4411969
30) KatoRChiesaraE and VαssanelliP Further
studies on the inhibition and stimulation of
microsomal drug-metabolizing enzymes of rat
liver by various compoundsBiochem Phar
macol1369-831964