IgA nefropātijaRSU, MF IV kurss, 3. grupa

Dana Kigitoviča

Epidemioloģija

Biopsiju materiālā ar aizdomām par glomerulopātiju tiek apstiprināts:

40% Āzijā 20% Eiropā 10% Ziemeļamerikā Daudz biežāk sastopama

baltādainajiem un Āzijas populācijai

Vīr:Siev=2:1(pat līdz 6:1)80% gadījumu 16-35 gadu

vecumā diagnosticē

Ģeogrāfiskas atšķirības: 30% Āzijā un Klusā okeāna piekrastē20% DienvideiropāDaudz mazāk sastopama Ziemeļ-Amerikā un Eiropā

IgA nefropātija Visbiežākais glomerulonefrīta iemesls

pasaulē.Galvenokārt Ig A depozīti glomerulu mezangijā.Dažiem pacientiem var progresēt līdz gala stadijas

nieru slimībai(end-stage renal disease (ESRD)).Klīniski variabla – no asimptomātiskas

hematūrijas līdz ĀPGN.Visbiežāk asociējas ar mikroskopisku hematūriju

vai pārejošu makroskopisku hematūriju; var novest līdz ANM.

IgA nefropātijas klasifikācija

Jāņem vērā, ka daudziem pacientiem ar IgA nefropātiju klīniska manifestācija nav, tādējādi jāpieņem, ka šiem pacientiem ir labdabīga slimības norise un/vai dažas IgA nefropātijas atrisinās spontāni.

Problēmas, kas attiecas uz pacientiem ar IgA nefropātiju:Pacienti bieži ir asimptomātiski un IgA nefropātija ir gadījuma atradePacients bieži pirmo reizi tiek pamanīts jau tālu progresējošā slimības gaitāNeskatoties uz terapiju, slimība progresēNav skaidri saprotams, kā noteikt slimības aktivitāti

Līdz ar to sliktākajā gadījumā IgA nefropātija netiek atklāta un pacientam, piemēram, var tikt nepareizi uzstādīta diagnoze kā “hipertenzīva nefroskleroze”.

Risinājums:Skrīninga programmasAtbilstoša izmeklēšana pie pozitīva urīna sedimenta –

nosūtījums pie nefrologa un nieru biopsija

IgA nefropātija var tikt nodiagnosticēta tikai kā glomerulu imūno depozītu imūnhistoloģiskā demonstrācija. Pie tam IgA depozītu pārsvars pār IgG un IgM depozītiem.

Ja ir nozīmīga vizualizācija gan IgG un IgA, jāapsver lupus nephritis diagnoze vairāk nekā IgA nefropātija.

Pataloģiskā anatomijaGlomerulu bojājums

ar izteiktiem Ig A depozītiem redzams gandrīz visās biopsijās. Palielināta mezangija matrice un hipercelularitāte.

http://emedicine.medscape.com/article/239927-workup#a0723

Gaismas mikroskopija

Attēls: segmentāla mezangija matriksa ekspansija un hipercelularitāte; Adhēzijas pie Boumena kapsulas.

Imūnfluorescence

• Mezangiāli IgA (arī IgG vai imūnglobulīnu vieglās ķēdes) depozīti – difūzi mezangijā izvietoti un arī dažviet kapilāru sieniņā.

Attēls:http://emedicine.medscape.com/article/239927-workup#a0723

ElektronmikroskopijaElektronblīvi depozīti

mezangijā. Ļoti bieži lokalizējas tieši zem perimezangiālās BM.

Depozīti uz kapilāru sienas ir ļoti reti, bet biežāk sastopami pacientiem ar smagu slimības gaitu – izkaisīti subendoteliāli blīvi depozīti vai subepiteliāli blīvi depozīti, vai abi. {Gaismas mikroskopā var redzēt endokapilāru proliferāciju un leu infiltrāciju.}

Attēls:http://emedicine.medscape.com/article/239927-workup#a0723

Klīniskā sasaiste

Nav sistēmiska nieru slimība.Bet daudzas sistēmsiskas slimības tiek sporādiski asociētas ar mezangiālu Ig A depozīciju:

Henoch-Schönlein purpura (HSP) Sistēmisks lupus erythematosus Hepatīts/Hroniska aknu infekcija Hroniskas bronhektāzes Idiopātiska intersticāla pneimonija Dermatitis herpetiformis Ankilozējošs spondilīts Krona slimība GI adenokarcinoma Šegrēna sindroms Lepra Recidivējošs polihondrīts

Veicinošie faktori: Ģenētika {nav efekta terapijā} Vides ietekme

Prognoze sliktāka, ja ir: Hipertenzija Palielināts svarsSvara zudums(ne-ķirurģiskā ceļā) – samazina proteīnūriju

Vides ietekmei ir liela nozīme, jo Ziemeļeiropā, Japāna un Argentīnā (augsti socioekonomiskie standarti) – IgA nefropātija>membranoplroliferatīvs glomerulonefrīts(MPGN)Balkānu valstis, Peru, Dienvidāfrika (zemi socioekonomiskie standarti) – MPGN>IgA nefropātija

Hipotēze par pārapdzīvotību un zemu higiēnas līmeni agrīnā dzīves posmā predisponē Th1 dominējošai atbildei(MPGN); savukārt Th2 apakšgrupa saistāma ar alerģijām, IgA nefropātiju un minimālo pārmaiņu slimību industrializētās valstīs.

Akūtas fāzes atbilde subklīniskai indukcijai ir pacientiem ar progresējošu IgA nefropātiju.

Staph.aureus šūnas apvalka antigēns ir iesaistīts IgA nefropātijas indukcijā. !!! Nevar izslēgt, ka mikrobu superantigēni var veicināt(kairināt) IgA nefropātijas slimības aktivitāti!!!

Perifērie monocīti IgA nefropātijas pacientiem uzrāda TLR4 {ligands saistīts ar baktēriju lipopolisaharīdiem} pārmērīgu ekspresiju. Savukārt TLR4 aktivācija ar baktēriju lipopolisaharīdiem ir iesaistīta Cosmc metilēšanā(čaperons enzīmam, kas iesaistīts IgA1 glikozilēšanā) var↓IgA1 galaktozilēšanās. Tomēr vairāk ticams, ka TLR aktivācija ir vispārējas progresēšanas mehānisms nekā specifiska TLR loma IgA nefropātijā. TLR aktivācija vispārēji pasliktina glomerulārās slimības.

Makrohematūrija tiek asociēta ar augšējā elpošanas trakta infekcijām.

Pataloģiskā fizioloģija1) Palielināts vāji galaktozilētais IgA1 daudzums

asinsrites cirkulācijā2) IgG antivielu veidošanās pret vāji glikozilēto IgA13) Deponēšanās mezangijā un/vai IgG-IgA1 vai IgA1-

IgA1 kompleksu formēšanās4) Mezangija IgA receptoru un/vai komplementa

aktivācija5) Mezangija šūnu bojājums un sekundāro ceļu

aktivācija(piem, PDGF pārprodukcija)6) Pataloģisko mehānismu aktivācija, kas nav specifiska

IgA nefropātijai, bet kas var novest līdz glomerulosklerozei un tubulointersticiālam nefrītam

Palielināts vāji galaktozilētais IgA1 daudzums asinsrites cirkulācijā

IgA1 eņģes reģiona GLIKĀNU izvietojums ir “svarīgais”, kas noved pie mezangiālas depozīcijas

Palielināti cirkulējošā IgA1 un IgA1-cirkulējošo kompleksu līmeņi primāras un atkārtotas IgA nefropātijas gadījumā pēc nieru transplantācijas.

Palielināts cirkulējošā IgA1 saturošo kompleksu līmenis urīnā, bet !!!!!!!!!IgA seruma līmenis var būt lielāks IgA mielomas gadījumā!!!!!!!!!

IgA depozīti glomeruļos IgA nefropātijas gadījumā parasti irPolimēriski ar λ vieglo ķēdiSkābāki nekā normāls seruma IgAPretrunīgs ir korelācijas līmenis starp cirkulējošo polimērisko IgA un klīniskām izpausmēm.

Visvērtīgāka atrade IgA nefropātijas gadījumā ir vāji galaktozilētā IgA1 O-glikoformas elevācija cirkulācijā.Aktīvas IgA nefropātijas un proliferatīvu mezangija pārmaiņu gadījumā vāji galaktozilētais IgA1 glomerulos>serumā.

Vāji galaktozilētā IgA1 produkcija noris no defektīviem B limfocitiem sarkanajās kaulu smadzenēs, bet nav tieši skaidrs, kas tieši veicina šo pārprodukciju IgA nefropātijas gadījumā.

Vāja galaktozilēšanās IgA1 tomēr raksturīga pret gļotādas antigēniem vairāk nekā pret sistēmiskiem antigēniem.

Tādējādi <iespējams> IgA nefropātijas gadījumā nav defekta IgA1 O-glikozilēšanās, bet ir palielināts IgA1(gļotādas tips) seruma līmenis, ko var saistīt ar gļotādas B ly migrāciju uz kaula smadzenēm, kur tie producē “pareizu” vāji galaktozilētu IgA.

Tādējādi jaunas terapeitiskas opcijasja ir gļotādas defekts un hiperreaktivitāte uz antigēniemtopiska imūnsupresija būtu piemērotāka nekā sistēmiska.

IgG antivielu veidošanās pret vāji glikozilēto IgA1

Limfociti pacientiem ar IgA nefropātiju producē IgG, kurš formē kompleksus ar vāji galaktozilēto IgA1 /IgA1-IgG imūnie kompleksi/.

Glikānspecifikās IgG antivielas – diferencē pacientus ar IgA nefropātiju – slimības monitorēšana un/vai terapijas vadīšana {bet nav skaidrs, vai IgG depozītu esamība mezangijā parāda svārstības IgG autoantivielu līmenī, vai arī tās ir tikai noteiktai pacientu grupai}.

IgG antiglikāna autoantivielas var veidoties arī pēc vīrusinfekcijām(EBV) vai GR- baktērijām(Streptococcus) – šīs antivielas krusteniski reaģē ar glikāniem IgA1. Iespējamais izskaidrojums makrohematūrijai augšējā respiratorā trakta infekcijas gadījumā.

IgG(palielinās pēc infekcijas)+IgA1IgA1-IgG komplekssmezangija šūnu aktivācijahematūrija

Autoimūns patoģenēzes komponents IgA nefropātijas gadījumā imūnsupresīva terapija.

Kortikosteroīdi ir nepieciešami proteīnūriskiem pacientiem ar IgA nefropātijas progresijas risku.

Nav pierādījumu, ka imūnsupresīva kombinēta terapija ir labāka par kortikosteroīdu monoterapiju IgA nefropātijas gadījumā(autoimūnām glomerulārāmslimībām-membranoza nefropātija – kortikosteroīdu monoterapija ir mazāk efektīva nekā imūnsupresantu kombinācija).

Deponēšanās mezangijā un/vai IgG-IgA1 vai IgA1-IgA1 kompleksu formēšanās

Mezangiālais IgA sastāv no di- un polimēriskiem IgA. Tomēr polimēro IgA daudzums glomerulos netiek asociēts ar slimības smagumu.

Vāja galaktozilēšanās var būt cēlonis IgA1 izvadei – tiek kavēta IgA1 mijiedarbība ar hepatiskiem IgA receptoriem(bet IgA1 vispārīgi ir maza aknu izvade).

Mezangija IgA receptoru un/vai komplementa aktivācija

Pacientiem ar IgA nefropātiju ir CD71(IgA receptors) pārmērīga ekspresija mezengijā, kas saista IgA depozītus; savukārt polimēriskais un neglikētais IgA1 tika atklāti kā galvenie CD71 inducētāji mezangija šūnās.

Polimeriskais IgA un tā imūnie kompleksi aktivē komplementu pēc alternatīvā un lektīna ceļasensitīvas metodes var noteikt sistēmisku komplementa aktivāciju pacientiem ar IgA nefropātiju.

Mezangiālie IgA depozīti bieži veido asociāciju ar C3, C5 un properdīnu.

No tā izriet:Komplementa inhibitori terapijā Iespējams

Mezangija šūnu bojājums un sekundāro ceļu aktivācija(piem, PDGF pārprodukcija)

Polimēriskā IgA1 vai IgA1- saturošo imūno kompleksu saistīšanās ar mezangija šūnām noved pie pastiprinātas:

Citokīnu produkcijasm/f migrācijas inhibitorfaktora produkcijasAugšanas faktoru produkcijasNO sintetāzes produkcijasRenīna produkcijasIzmaina proliferāciju un apoptoziNieru biopsija – IgA depozīti glomerulos korelē

ar neu leu infiltrāciju un mezangiālu hipercelularitāti.

Parakrīni efektormehānismi:TNFαTGFβPAFVisi tie bojā podocītus un/vai tubulārās šūnas.Podocītu zudums korelē ar slimības smagumu

un iznākumu.FSGS un tubulointersticiāls bojājums.

Pataloģiskā fizioloģija – kopsavilkums(I)Nav līdz galam izprasts Iespējams cirkulējošo imūno kompleksu deponēšanās glomerulu

mezangijā, kas noved līdz komplementa kaskādes aktivācijai(strīdīgi, jo IgA antivielas neaktivē komplementu pēc klasiskā aktivācijas ceļa, bet komplements var tikt aktivēts pa alternatīvo ceļu)

Deponējas galvenokārt polimēriskais IgA1, kura izcelsme ir no gļotādas imūnās sistēmas. Tādēļ iespējama saistība ar respiratorā un GI trakta sindromiem. Tiek novērots, ka hematūrija pasliktinās šo sistēmu infekciju laikā, kā arī pēc tam.

Pacientam pēc nieres transplantātācijas ir augsts risks uz IgA nefropātijas recidīvu, savukārt ja transplantējamā niere ir ar IgA nefropātiju, tad pie recipienta raksturīgie depozīti izzūdnorāda, ka IgA depozīti cirkulē pa asinsriti

Pataloģiskā fizioloģija – kopsavilkums(II)

Seruma IgA ir palielināts tikai ½ no pacientiem – NAV diagnostiskas vērtības!

IgA akumulējas un deponējas, jo ir sistēmiska novirze no normas, nevis renāls defekts. Novirzi no normas skaidro ar:

Plazmas šūnas producē IgA(īpaši sekretori IgA)IgA izvade caur aknāmMezengiāla IgA izvade un IgA receptoriAugšanas faktori un citokīnu-mediēti notikumi

Klīniskā prezentācija• Atgirezeniska makroskopiska hematūrija (bieži

sasaistās ar augšēja respiratorā trakta infekciju) un persistējoša mikroskopiska hematūrija

• Sāpes iegurnī • Hipertenzija satopama 20-30% pacientu ar

hronisku slimības gaitu• Tūska 5% pacientu ar nefrotiska tipa

proteīnūriju• Vidēja proteīnūrija• ANM 5% gadījumu un HNS 10-20% gadījumu

Diagnostika• Apstiprina ar nieru

biopsiju, kas parāda IgA depozītu mezangijā.

• Nieru biopsiju neveic pacientiem ar proteīnūriju >1g/dnn vai nieru funkciju pasliktināšanos dinamikā.

Laboratoriskie testiUrīna analīze –

proteīnūrija, hematūrija, leikocitūrija

Seruma kreatinīns var būt palielināts

24 h urīna prove, lai kvantitatīvi noteiktu proteīnūriju un izvērtētu kreatinīna klīrensu

Seruma IgA var nebūt palielināts; tā noteikšanai nav klīniskas vērtības

Terapijas rekomendācijasAtgriezeniska makroskopiska hematūrijaagresīva

hidratācija(antibiotikām un tonsilektomijai nav ietekmes)

Makroskopiska hematūrija ar akūtu nieru bojājumunieru biopsija; progresējoša glomerolonefrīta gaita1. Prednizolons 0.5-1 mg/kg/dnn līdz pat 8 nedēļām

(p/o vai i/v)2. Ciklofosfamīds 2 mg/kg/dnn līdz 8 nedēļām (p/o vai

i/v)3. Uzturošā deva: prednizolona samazinātās devas un

azatioprīns 2.5 mg/kg/dnn 2 gadusProteīnūrija >1g/24h nav specifiskas terapijas

Ne-nefrotiska proteīnūrija <1g/24h AKE-i un/vai ARB (devas pielāgo tā, lai proteīnūrija būtu <0.5g/dnn). Maksimāli tolerējamās devas.

Ja proteīnūrija saglabājas >1g/24h pie maksimālas terapija un GFĀ <70 ml/min, jāapsver zivs eļļa 12g/dnn 6 mēnešus. Ja progresē nieru mazspēja, jāapsver prednizolons 40mg/dnn samazinot līdz 10mg/dnn 2 gadus

Hipertenzijas koriģēšana 1-mās izvēles preparāti ir AKE-i un ARB. Mērķa asinsspiediens ir 130/80 mm Hg, ja proteīnūrija < 1 g/24 h; bet 125/75 mm, ja proteīnūrija >1 g/24 h

Pacienti ar atgiezenisku makrohematūriju vai izolēti mikrohematūriju + nav/minimāla proteīnūrija(< 1 g/day) + normāls asinsspiediens + normāla nieru funkcijajāmonitorē 6-12 mēneši, lai kontrolētu slimības progresiju

Ja makrohematūrija asociējas ar tonsillītu, tad tonsilektomija var būt lietderīga

Pacientiem ar persistējošu proteīnūriju >1 g/dienā ar vai bez hipretenzijas jāordinē AKE-i un/vai ARB. Steroīdi arī jālieto, ja persistējoša proteīnūrija > 1 g/dienā, neskatoties uz AKE-i un ARB administrēšanu

Jāpielieto agresīva steroīdu terapija, ja kreatinīns >1,5 mg/dL un GFĀ samazinās par

15% gadā!

AKE-I + prednizolons(40 mg/dnn) + ciklofosfamīds (1,5mg/kg/dnn) 3 mēnešus,

tad azatioprīns 2 gadi (1,5mg/kg/d)Tad 2-6 gadus jāvēro!

Nefrotisks sindromssteroīdi 6 mēnešusNieru transplantācijaStatīnus rekomendē pacientiem ar IgA

nefropātiju un dislipidēmiju, hipertenziju un citiem KV riskiem

Plazmaferēzes lietderība nav skaidra

AtrisinājumsPilnīga remisija <10% pacientuHNS gala stadija iestājas 15-20% pacientu ar IgA nefropātiju

10 gadu garumā, bet 30-35% pacientu 20 gadu garumāKlīniski (slikta prognoze) Histopataloģiski (slikta prognoze)

Vecums Glomerulu skleroze

Simptomu ilgums Tubulāra atrofija

Proteīnūrijas smagums Intersticiāla fibroze

Hiperurikēmija Asinsvadu sieniņu sabiezēšanās

Hipertensija Kapilāru cilpās IgA depozīti

Nieru funkciju samazināšanās

Laba prognoze: atgriezeniska makroskopiska hematūrijaNav ietekmes uz prognozi: dzimums, seruma IgA līmenis, IgA depozītu intensitāte

Izskatās, ka ietekmē tikai nieres(nav kā Henoch-Schönlein purpura).

Nav pilnīgi benigna, ja pat vienīgā klīniskā manifestācija ir mikrohematūrija.

Paldies par uzmanību!