Pøehledný referát

www.vnitrnilekarstvi.cz 1385

Idiopatický hypereozinofilní syndroma chronická eozinofilní leukemie (diferenciální diagnóza a terapieve svìtle nových poznatkù)

L. Chrobák, J. VoglováOddělení klinické hematologie II. interní kliniky Lékařské fakulty UK a FN, Hradec Králové, přednosta prof. MUDr. Jaroslav Malý, CSc.

Předneseno na XIX. olomouckých dnech s mezinárodní účastí ve dnech 15.–18. června 2005.

Souhrn: Idiopatický hypereozinofilní syndrom (HES) je heterogenní skupina hematologických stavů charakterizovaná eozino-filií (> 1,5 × 109/l) přetrvávající po dobu delší než 6 měsíců, vyloučením reaktivní eozinofilie z jiných příčin, jako parazitárníchonemocnění nebo alergie, a průkazem orgánového poškození [22]. Podle Světové zdravotnické organizace vyloučení zahrnuje ta-ké nádorové procesy se sekundární reaktivní eozinofilií a jiná nádorová onemocnění, u nichž je eozinofilie součástí nádorovéhoklonu. Vyloučit je nutno také populace T lymfocytů s aberantním fenotypem a abnormální produkcí cytokinů [7], nově ozna-čené také jako „lymfocytární“ varianty HES [42]. HES je nutno reklasifikovat jako chronickou eozinofilní leukemii (CEL),pokud jsou známky svědčící pro klonalitu procesu spočívající na přítomnosti chromozomálních abnormalit nebo inaktivace X-chromozomu u žen [7]. Úspěšná empirická léčba HES nemocných inhibitorem tyrozinkinázy imatinibem (Glivec) nasvědčo-vala přítomnosti tyrozinkinázy citlivé na imatinib. Průkaz specifické intersticiální delece del(4)(q12;q12) s tvorbou fúzníhogenu FIP1L1-PDGFRA potvrdil tuto hypotézu [11]. Nemocné s tímto fúzním genem je nutno překlasifikovat jako CEL a jehodetekce je indikátorem pozitivní odpovědi na imatinib [11,45]. Účinné dávky jsou 100 mg/den a nežádoucí účinky jsou mini-mální. Jedinou výjimkou je akutní insuficience levé komory, která vznikla u 3 nemocných během prvního týdne léčby imati-nibem [36,38]. Imatinib byl také úspěšně použit u nemocných s konstitutivně aktivovanou tyrozinkinázou ETV6-PDGFRβ[1] a u systémové mastocytózy sdružené s eozinofilií [35]. Je diskutována otázka rezistence na imatinib a možnosti jejíhopřekonání.

Klíčová slova: hypereozinofilní syndrom – chronická eozinofilní leukemie – terapie imatinibem

The idiopathic hypereosinophilic syndrome and chronic eosinophilic leukemiaSummary: Idiopathic hypereosinophilic syndrome is a heterogenous group of hematological disorders characterized by eosi-nophilia (> 1.5 × 109/l) persistent for more than 6 months, exclusion of reactive eosinophilia from other causes, such as parasi-tic infections or allergy, and evidence of end-organ damage [22]. According to World Health Organization the exclusion inclu-des all neoplastic disorders in which eosinophils are part of the neoplastic clone. Excluded should be also T cell population withaberant phenotype and abnormal cytokine production [7], recently considert also as „lymphocytic“ variants of the HES [42].HES has to be reclassified as chronic eosinophilic leukemia (CEL) when there is evidence for clonality based on the presence ofchromosomal abnormalities or inactivation of X-chromosome in female patients [7]. The successful empiric treatment of pa-tients with tyrosine kinase inhibitor imatinib (Glivec) suggested the presence of an imatinib-sensitive tyrosine kinase inhibitor.The identification of a specific intersticial chromosome deletion del(4)(q12;q12) creating the FIP1L1-PDGFRA fusion gene con-firmed this hypothesis. Patients carrying this gene should be reclassified as CEL and detection of this gene is a positive predictorfor response to imatinib therapy [11,45]. Effective doses of imatinib are 100 mg/day. The side effects are minimal. The onlyexception is an acute left ventricular dysfunction which has been reported in three patients within the first week of treat-ment with imatinib [36,38]. Imatinib has been successfully used also in some patients with the constitutively activated thyro-sine kinase ETV6-PDGFRβ [1] and in systemic mast cell disease associated with eosinophilia [35]. Other therapeutical optionsfor HES/CEL have been mentioned. The resistence to imatinib and the possibilities how to overcome it are discussed.

Key words: hypereosinophilia – chronic eosinophilic leukemia – imatinib

ÚvodIdiopatický hypereozinofilní syndrom(HES) a chronická eozinofilní leuke-mie (CEL) představují crux medico-rum z hlediska diagnostického i tera-peutického. V posledních dvou letechdošlo k podstatnému obohacení na-šich poznatků o tomto syndromu, po-kud jde o jeho diagnostiku a léčbu.

Fyziologie a patofyziologie eozinofilùEozinofily tvoří normálně jen maloučást leukocytů obvodové krve. Nor-mální počet eozinofilů se udává me-zi 0,4–0,6 × 109/l. Po krátkém pobytuv obvodové krvi přestupují eozinofilydo tkání, především do střeva, bron-chiální sliznice a do kůže. Produkce,maturace a zánik eozinofilů kontro-lují cytokiny (IL-3, IL-5, IL-13) a gra-nulocyty a makrofágy kolonie sti-mulující faktor (GM-CSF) [10,27].Hlavní úloha připadá IL-5, kterýje produkován podskupinou tzv.Th2 lymfocytů, funkčně odpovídají-cích pomahačským lymfocytům. IL-5ovlivňuje terminální diferenciacieozinofilů.

Zvýšený počet eozinofilů můžemít nejčastěji dvojí příčinu: 1. Hype-reozinofilie je reaktivní odpovědí nasekreci cytokinů aberantními T lym-focyty s průkazem jejich klonalitynebo i bez ní. 2. Jde o klonální proli-feraci a poruchu kmenové krvetvor-né buňky v kostní dřeni, kde je zvýše-ný počet eozinofilů součástí neoplas-tického klonu (tab. 2).

Nejčastější příčinou výrazně zvýše-ného počtu eozinofilů na světě jsouhelmintiázy [9] a v industrializova-ných krajinách alergická onemocně-ní [41]. Na klonální procesy v kostnídřeni připadá méně než 1 % eozino-filních syndromů a na idiopatickýhypereozinofilní syndrom ještě mé-ně [10].

Poškození orgánù eozinofilyAť je příčina eozinofilie jakákoliv,eozinofily poškozují různé orgány,tzv. terminální orgány eozinofilníhopoškození, především srdce, plíce, ků-ži, centrální a periferní nervový sys-tém. Poškození je důsledkem uvolně-ní obsahu granul eozinofilů obsahu-jících kationické proteiny – MBP(Major Basic Protein), ECP (Eosino-phil Cationic Protein), EDN (Eosi-nophil Derived Neurotoxin) a EPO(Eosinophil PerOxydase) [27]. K pro-jevům HES patří také tromboembo-lické komplikace, kde zdrojem em-bolů je nejčastěji srdce [48].

Na druhé straně mají toxické pro-teiny uvolňované z eozinofilníchgranul blahodárný účinek při potírá-ní parazitů.

Hypereozinofilní syndrom (HES)Hypereozinofilní syndrom a idiopa-tický hypereozinofilní syndrom jsousynonyma, kde název idiopatický hy-pereozinofilní syndrom vyjadřujepřesněji obsah pojmu. HES je vzácné

Idiopatický hypereozinofilní syndrom a chronická eozinofilní leukemie (diferenciální diagnóza a terapie ve svìtle nových poznatkù)

1386 Vnitø Lék 2005; 51(12)

Tab. 1. Orgánové postižení u 105 nemocných s IHES.

Orgánové postižení Frekvence (%) Příklad orgánově specifické manifestace

kardiovaskulární 58 kardiomyopatie, konstriktivní perikarditida, endomyokardiálnífibróza, chlopňová dysfunkce, nástěnné tromby

dermatologické 56 angioedém, kopřivka, ulcerace, vaskulitidy, Welsův syndromneurologické 54 periferní neuropatie, encefalopatie, demenceplicní 49 plicní infiltráty, výpotky, fibróza, embolizace, ARDSjátra/žlučník 30 hepatomegalie, fokální nebo difuzní léze, hepatitidy, sklerozující

cholangitida, cholecystitidaoční 23 mikrotromby, retinální retinitida aj.gastrointestinální 23 gastritida, kolitida, pankreatitida, ascitesdalší – muskuloskeletální, renální

hematologické onemocnění s abnor-málně zvýšenou produkcí eozinofi-lů. Postihuje daleko častěji muže nežženy (9 : 1). Onemocnění začíná nej-častěji mezi 20 až 50 léty, ale vysky-tuje se vzácně i u dětí a bylo popsánoi u 5měsíčního kojence [28]. Nejčas-tějšími příznaky jsou horečka, únav-nost, úbytek na váze, kašel, bolesti vesvalech, svědění kůže a průjmy [7].

Název hypereozinofilní syndrompoužili poprvé v roce 1968 Hardya Anderson [21], kteří pozorovali3 nemocné s hypereozinofilií, hepa-tosplenomegalií, kardiálními a plic-ními symptomy a usoudili, že nejdeo maligní onemocnění. Chusid et al[22] v roce 1975 na podkladě 14 vlast-ních pozorování a literárních sdělenídefinovali 3 základní znaky HES:1. Počet eozinofilů ≥ 1,5 × 109/l pře-

trvávající po dobu 6 měsíců.2. Vyloučení všech známých příčin eo-

zinofilie, jmenovitě parazitárnícha alergických onemocnění.

3. Přítomnost orgánového poškození.

Častost orgánového postiženíu HES uvádí tab. 1, která zahrnuje105 nemocných ze 3 velkých soubo-rů [48]. Nejčastějším poškozením,které je nejčastější příčinou smrtiu HES, je postižení srdce.

Izolované posti�ení orgánù bez periferní eozinofilieVedle postižení orgánů v rámci HESexistuje infiltrace jednotlivých orgá-

nů eozinofily s orgánovým poškoze-ním bez eozinofilie v obvodové krvi.Patří sem eozinofilní celulitida (Well-sova nemoc), eozinofilní pneumonie(Löfflerův syndrom), eozinofilní fas-ciitida (Schulmanův syndrom), eozi-nofilní pankreatitida, eozinofilnísynovitida, eozinofilní ascites, eozi-nofilní gastritida. Stejné orgány mo-hou být infiltrovány i při klonálnímprocesu dřeně s eozinofilií. Jindy sepůvodně jednoorgánové postiženímůže rozšířit i na další orgány s eozi-nofilií v obvodové krvi [10].

Chronická eozinofilní leukemie (CEL)V roce 2001 podala Bainová et al de-finici CEL, která se stala i definicíSZO [7].

Při definici se ztotožnila se 3 zá-kladními kritérii podle Chusida et al[22], rozšířila však spektrum nemocía stavů, které je nutno vyloučit (tab.2). U maligních onemocnění je nut-

no vyloučit procesy s reaktivní eozi-nofilií, především Hodgkinův lym-fom, NHL – zvláště T-NHL, akutnílymfoblastickou leukemii, angioi-munoblastickou lymfadenopatii,vzácně i karcinomy [8] a dále stavy,při kterých je eozinofilie součástíneoplastického klonu, jakým je AMLs inverzí (16),t(16;16)(p13;q22) a zná-mé chronické myeloproliferativnístavy (CML, PV, ET, MF). Mezi stavy,které je nutno rovněž vyloučit, patříi stavy s abnormální populací T lym-focytů se zvýšenou produkcí IL-5a s průkazem klonality nebo i bez to-hoto průkazu. Jde hlavně o fenotypCD3–, CD4+, který je jednoznačněpatologický a vzácněji o fenotypCD3+, CD4–, CD8–, který se vyskytujev rané fázi vývoje. Roufosse navrhlnově pro stavy charakterizované ne-maligní expanzí T lymfocytů produ-kujících IL-5 název lymfocytární va-rianta HES [42].

Pokud nelze prokázat žádné one-mocnění, které může způsobit eozi-nofilii, není přítomno známé klonálnímyeloidní onemocnění a není pří-tomna abnormální populace T-lymfo-cytů, lze stav pokládat za idiopatickýhypereozinofilní syndrom.

Diagnóza HES je diagnóza per ex-clusionem. Diagnóza CEL vyžadujenavíc:a) buď zvýšení blastů v obvodové kr-

vi nad 2 % nebo ve dřeni na 5–19 %b) nebo průkaz klonálního chromo-

zomálního postižení nebo klonál-ního postižení doloženého jinak.

Průkaz klonality eozinofilů všaknarážel na poměrně velké obtíže promalý počet chromozomálních ab-normalit prokazatelných standard-ním cytogenetickým vyšetřením. Vý-razná převaha mužů (9 : 1) vylučovalamožnost využít inaktivaci X-chro-mozomu [29] nebo průkaz jednohotypu izoenzymu G6PD (A nebo B)u heterozygotních žen.

Chromozomální abnormality u CEL známé do doby prùkazu fúzního genuFIP1L1−PDGFRA1. Myeloproliferativní syndrom8p11 (EMS – eozinofilní myeloproli-ferativní syndrom). V roce 1995 po-psali MacDonald et al [30] a Inhornet al [23] na podkladě vlastních po-zorování a několika sdělení v litera-tuře novou jednotku charakterizova-nou periferní lymfadenopatií typuT-lymfoblastického lymfomu, eozi-nofilií a myeloproliferací. Jednotkuoznačili MacDonald et al jakomyeloproliferativní syndrom 8p11(EMS). Maligní proces vychází z plu-ripotentní kmenové buňky s další di-ferenciací směrem lymfoidníma myeloidním. Syndrom je cytogene-ticky charakterizován reciprokoutranslokací postihující pruh 8p11kódující FGFR1-receptor tyrozinki-názy pro růstový faktor fibroblastůa několik dalších chromozomů,z nichž 4 jsou známé (tab. 3). Tímvznikají fúzní geny mající aktivitu

Idiopatický hypereozinofilní syndrom a chronická eozinofilní leukemie (diferenciální diagnóza a terapie ve svìtle nových poznatkù)

www.vnitrnilekarstvi.cz 1387

Tab. 2. Diagnóza chronické eozinofilní leukemie (CEL) (WHO – Bain et al 2001)

1. Přetrvávající počet eozinofilů ≥≥ 1,5 × 109/l po dobu více než 6 měsíců

2. Vyloučení:2.1. Reaktivních příčin eozinofilie:

alergie: astma, rýma, alergická gastroenteritida, lékyinfekce: parazitární: strongiloidáza, Toxocara canis, schistozomiáza, anky-

lostoma duodenale, Echinococcus, Toxoplasma aj.bakteriální, plísňová, virová, riketsiová

onemocnění pojivové tkáně: Churgův-Straussové syndrom, LE, Wegenerova granulomatóza, polyarteritisnodosa, eozinofilní fasciitida/myositida aj.

plicní onemocnění: Löfflerův syndromkožní onemocnění: atopická dermatitida, dermatitis herpetiformis, epizo-

dický angioedém s eozinofilií (Gleichův syndrom) aj.srdeční onemocnění: kardiomyopatie, endomyokardiální fibróza

2.2. Maligní onemocnění:– s reaktivní eozinofilií: Hodgkinův lymfom, NHL (zvláště T-NHL),

akutní lymfoblastická leukemie, angioimunoblastická lymfadenopatie,karcinomy

– eozinofilie jako součást neoplastického klonu: CML, AML (včetně těch s inv. (16), t(16;16)(p13q22)

– další myeloproliferativní stavy: PV, ET, MMM, myelodysplastické stavy

2.3. Vyloučení abnormální populace T lymfocytů s imunofenotypem(CD3–, CD4+) nebo (CD3+, CD4–, CD8–) se zvýšenou produkcí IL-5 a s průkazem klonality nebo bez ní.

3. Orgánové postižení

konstitutivní tyrozinkinázy. U vícenež 60 % nemocných je přítomnásplenomegalie. Onemocnění má vel-mi agresivní průběh a končí zpravid-la jako AML. Jedinou účinnou tera-pií je alogenní transplantace krve-tvorných buněk.

2. Chromozomální translokaces q5(31–35) (tab. 4). Bainová [5] ozna-čila stavy sdružené s touto translo-kací jako CEL překrývající se s chro-nickou myelocytární leukémií, Apper-ley et al [1] jako myeloproliferativníchoroby s aktivací PDGFRβ. Dosudbylo popsáno přes 30 případů [45].Nejčastější je translokace t(5;12)(q33;p13) s více než 20 pozorování-mi, kdy jde o fúzi PDGFRB s genempůvodně označeným Golubem jakoTEL [18]. Současně se používá ozna-čení ETV6. PDGFRB je receptoremtyrozinkinázy a hraje významnou ro-li v hematopoeze. Steerová a Cross[45] soudí, že nemocní s přestavbouPDGFRB by mohli být nejlépe klasi-fikování jako podskupina MPD/MDS(myeloproliferativního/myelodysplas-tického) syndromu.

Apperley et al [1] použili v roce 2004u 4 nemocných s touto translokacíimatinib mesylát v dávce 400 mg/den-ně. U 3 nemocných s eozinofiliía leukocytózou šlo o fúzní genETV6-PDGFRB, u čtvrtého nemoc-ného partnerský gen nebyl znám.U tohoto 20letého muže, u kteréhoonemocnění trvalo 14 let, byly pří-

tomny vedle eozinofilie erytema-tózní kožní léze s rozsáhlými ulcera-cemi. Kožní léze se začaly hojit krát-ce po nasazení imatinibu. Krevní ob-raz se normalizoval u všechnemocných do 4 týdnů. Translokacet(5;12)(q33;p13) nebyla prokazatel-ná u 3 nemocných po 12 týdnech,u čtvrtého nemocného po 36 týdnechléčby imatinibem.

3. Dalšími známými a nejčastějipostiženými chromozomy u CELjsou chromozomy: 4, 6, 7, 8, 10, 12,15, 17, –7, +8, t(7;12), t(14;16) a triso-mie 10 [6].

CEL s fúzním genem FIP1L1−PDGFRADiagnostiku CEL usnadnil převrat-ným způsobem průkaz fúzního ge-nu FIP1L1-PDGFRA. V letech 2001až 2002 podalo několik autorů vede-no příznivými výsledky léčby CMLimatinib mesylátem (dále imatinib)experimentálně empiricky tentoúčinný inhibitor tyrozinkinázy BCR-ABL několika nemocným pokláda-ným do té doby za HES [3,14,20,44].Výsledek byl překvapivý. Při dávce100 mg/den, tedy podstatně nižšínež u CML (400 mg/den), se početeozinofilů normalizoval během jed-noho až dvou týdnů [3,11,14,20].Cools et al [11] dospěli k závěru, ževe hře je inhibice dosud neidentifi-kované tyrozinkinázy. To ho vedlok odkrytí nového fúzního genuFIP1L1-PDGFRA, který nevzniká

translokací, jak je tomu u BCR/ABL,ale intersticiální delecí malého úse-ku chromozomu 4 – (del)(q12;q12)odpovídajícího 800 kb (obr. 1 a 2).Delece není prokazatelná klasickoucytogenetickou technikou, ale po-mocí techniky FISH nebo RT-PCR.Autoři [11] následně vyšetřili soubor16 nemocných původně diagnosti-kovaných jako HES a u 9 z nich pro-kázali fúzní gen FIP1L1-PDGFRA,to je v 56 %. Všichni nemocní s tím-to fúzním genem, kterým byl dosudpodán imatinib, zareagovali přízni-vě. K příznivé odpovědi však došloi u 4 nemocných, u kterých genFIP1L1-PDGFRA přítomen nebyl[11]. Cools et al [11] usoudili, že bymohlo jít o jiný, dosud neidentifiko-vaný gen, který tvoří fúzní gens PDGFRA s aktivitou tyrozinkinázycitlivé na imatinib. Počet nemocnýchs příznivou odpovědí na imatinibtvoří asi 40 % z těch, u nichž FIP1L1-PDGFRA nebyl prokázán [11].

Klinické a laboratorní nálezy u HES a CELS průkazem fúzního genu FIP1L1-PDGFRA bylo nutno poměrně vel-kou část nemocných překlasifikovatz HES na CEL [11]. Splenomegalie,hepatomegalie, anémie a trombocy-topenie byly dříve pokládány za pro-jevy, které svědčí spíše pro CEL nežHES [4], ale nesnadný průkaz klona-lity tento závěr oslaboval. Vzhledemk tomu, že fúzní gen FIP1L1-PDGFRAbyl prokázán teprve v roce 2003, ne-

Idiopatický hypereozinofilní syndrom a chronická eozinofilní leukemie (diferenciální diagnóza a terapie ve svìtle nových poznatkù)

1388 Vnitø Lék 2005; 51(12)

Tab. 3. 8p11 myeloproliferativní syndrom (EMS).

t (8;13) (p11;q12) ZNF 198-FGFR 1t (8;9) (p11;q33) CEP 110-FGFR 1t (6;8) (q27;p11) FOP-FGFR 1t (8;22) (p11;q22) BCR-FGFR1

Další popsané translokace s FGFR 1t (8;19) (p12;q13) ? – FGFR1t (8;17) (p11;q25) ? – FGFR1t (8;11) (p11;p15) ? – FGFR1t (8;12) (p11;q15) ? – FGFR1ins (12;8) (p11;p11 p21) ? – FGFR1

FGFR 1 – receptor tyrozinkinázy pro fibroblastový růstový faktor

Tab. 4. Chromozomální translokaces 5q(31–35) sdružené s CEL.

t (5;12) (q33;p13)* ETV6 (TEL) – PDGFRBt (1;5) (q21;q33)t (1;5) (q23;q31)t (1;5) (q23;q33)t (2;5) (p23;q31)t (2;5) (p23;q35)t (3;9;5) (q25;q34;q33)t (5;9) (q32;q33)t (5;12) (q31;p12)

* u 4 nemocných úspěšná léčba imatinibem 400 mg/d (Apperley:N Engl J Med 2002; 347: 481)

existuje větší série nemocných, kteráby srovnávala klinické a laboratornínálezy u HES s nálezy u CEL. Jednamenší retrospektivní studie Vanden-berghea et al z roku 2004 [47] zahr-nuje celkem 17 nemocných. U 8 šloo CEL FIP1L1-PDGFRA (+), u 3 o CELFIP1L1-PDGFRA (–) a u 6 o HES.Z klinických nálezů byl rozdíl v pří-tomnosti splenomegalie, která bylazjištěna u 73 % nemocných (u 8 z 11)s CEL, ale jen u jednoho nemocnéhos HES. Hladina hemoglobinu, početleukocytů a destiček nebyl u nemoc-ných s CEL a HES podstatně rozdíl-ný. Rovněž počet eozinofilů neměldiskriminační význam. Překrýváníhodnot u HES a CEL je značné.V dřívějších pracích je uváděn velkýpočet morfologických abnormaliteozinofilů, jako chudá granulaces oblastmi čiré cytoplazmy, vakuoli-zace cytoplazmy, hypersegmentacei hyposegmentace. Tyto změny lzevšak pozorovat jak u reaktivních, taki u leukemických eozinofilií [7]. Van-derberghe [47] však zjistil velmi vý-razný rozdíl v sérové hladině vitami-nu B12, která byla u všech nemocnýchs CEL výrazně zvýšena nad 1 800 až2 000 ng, ale normální u všech ne-mocných s HES. V dřívějších pracíchzahrnujících nemocné s HES i CELbyla zvýšená hodnota vitaminu B12

uváděna přibližně u poloviny nemoc-ných [5,49] a neměla diferenciálnědiagnostický význam. Práce Vander-berghea et al [47] s použitím novýchdiagnostických kritérií pro CEL všakpřesvědčivě ukazuje, že výrazně zvý-šená hodnota vitaminu B12 je cha-rakteristickým nálezem, a to jaku FIP1L1-PDGFRA (+) CEL, taki FIP1L1-PDGFRA (–) CEL.

Vyšetøení indikovaná u HES a CELU všech nemocných splňujících kri-téria HES, u nichž byly vyloučenyznámé příčiny eozinofilie včetně ab-normální populace T-lymfocytů, jenutno se zaměřit na vyloučení CELnebo stavu překrývajícího se s obra-zem CEL [1,5,45].

U všech nemocných je proto nutnéklasické cytogenetické vyšetření a vy-šetření zaměřené na průkaz fúzníhogenu FIP1L1-PDGFRA s použitímFISH (fluorescence in situ hybridiza-tion), analýzy nebo RT-PCR (reverse--trancriptase polymerase chain reac-tion). Nejzávažnějším orgánovýmpoškozením u HES a CEL je postiženísrdce s endomyokardiální fibrózoua s poškozením šlašinek se vznikemmitrální a trikuspidální insuficience.Aortální chlopeň je poškozena vzác-ně [19]. Na poškozeném endokardua na chlopních vznikají tromby

s embolizací do velkého oběhu a doplic. Většina nemocných umírá naměstnavé srdeční selhání a trom-boembolické komplikace [48]. Pečlivévyšetření srdce je proto indikovánou každého nemocného s HES a CEL.Postižení srdce nekoreluje s hla-dinou eozinofilů, takže pečlivé sle-dování nemocného je nezbytné.Echokardiografie, magnetická rezo-nance a katetrizace jsou schopnyprokázat jen pokročilá stadia srdeč-ního poškození, časné stadium pro-káže pouze endomyokardiální biop-sie [48].

Idiopatický hypereozinofilní syndrom a chronická eozinofilní leukemie (diferenciální diagnóza a terapie ve svìtle nových poznatkù)

www.vnitrnilekarstvi.cz 1389

Obr. 1.

Obr. 2.

Nově byl fúzní gen FIP1L1-PDGFRAprokázán také u varianty systémovémastocytózy sdružené s eozinofilií[35]. Od CEL je ji možno odlišithistopatologickým vyšetřením kost-ní dřeně a zřetelně zvýšenou hladi-nou sérové tryptázy [35].

Terapie hypereozinofilie, HES a CELV minulosti měl HES velmi špatnouprognózu. V sestavě 57 nemocnýchz roku 1978 [37] byla průměrná do-ba přežití 9 měsíců a pouhých 12 %nemocných přežívalo 3 roky.

Moderní diagnostické metodya s tím související zavedení imatini-bu do terapie pravděpodobně při-spěje ke zlepšení přežití.

U nemocných s hypereozinofiliíbez známek orgánového poškozenínení terapie nutná. Tito nemocnímohou mít dlouhodobý benigní prů-běh bez nutností terapie. Vzhledemk tomu, že se však závažné poškoze-ní srdce může vyvinout nepředpo-kládaně a nekoreluje s žádnou hod-notou periferní eozinofilie, tito ne-mocní by měli být pečlivě sledovániklinicky a echograficky nejméněv 6měsíčních intervalech [48].

Terapeutický přístup se v průběhulet měnil. Vstupní terapií byly zpra-vidla glukokortikoidy, které se po-užívají i dnes, někdy s překvapivě po-zitivním výsledkem [32,33]. Pokudonemocnění progredovalo, bylo toindikací pro nasazení hlavně hydro-xyurey nebo nověji INF-α [48]. Ra-cionální indikací pro použití hydro-xyurey a IFN-α byla určitá podobnosts CML. U některých nemocných lzetuto terapii použít i dnes, když neníindikace pro léčbu imatinibem.

Ačkoliv mezi nemocnými, kteřísplňují kritéria HES, je značná kli-nická rozdílnost, je užitečné pokusitse vyčlenit dvě skupiny – nemocnés abnormální populací T-lymfocytůa nemocné splňující spíše kritériamyeloproliferace, kteří mají častosplenomegalii a vysokou hodnotu sé-rové hladiny vitaminu B12.

Terapie u nemocných s aberantní populací T−lymfocytùNemocní s abnormální populací T-lymfocytů, kteří produkují IL-5, ma-jí většinou nápadně shodný klinickýobraz: hlavní klinickou manifestacíjsou především kožní projevy včetněekzému, erytrodemie, kopřivky, pru-ritu a angioedému a relativně vzácnépoškození dalších orgánů. U nemoc-ných bývá zvýšená sérová hladinaIgE a někdy i polyklonální hyperga-maglobulinemie [42].

U těchto nemocných je užitečnézačít s terapií kortikosteroidy, kterésnižují hladinu eozinofilů v krvia uvolňování obsahu eozinofilníchgranul [10]. Z dalších léků byly po-užity 2-chlorodeoxyadenosin, cyklo-sporin a chlorambucil [48], zatímcoINF-α jako monoerapie se nedopo-ručuje. Pitini et al [39] použili u ne-mocného s fenotypem CD–3, CD4+,CD8+ a vysokou hladinou IL-5(280 pg/mol) po neúspěchu hydroxy-carbamidu, interferonu-α a imatini-bu (400 mg/d.) monoklonální pro-tilátku alemtuzumab namířenouproti CD52. CD52 je přítomen nalymfocytech, eozinofilech a monocy-tech. Výrazné kožní léze se u nemoc-ného zmenšily, ejekční frakce levékomory stoupla z 48 % na 61 % a séro-vá hladina IL-5 poklesla na 9 pg/mol.Nemocnému se při dávce alemtuzu-mabu 30 mg každé 3 týdny dařípo 6 měsících dobře, počet eozinofi-lů je 0,3 × 109/l. Selfick [43] dosáhlu nemocného s kožními projevypři udržovací dávce 30 mg každé3 týdny zřetelný ústup kožního nále-zu a zlepšení kvality života s pře-chodným zhoršováním a zlepšová-ním počtu eozinofilů vždy předinfuzí a po ní.

Angioedém s HES může být způ-soben poruchou regulace T-lymfocy-tů nebo poruchou funkce eozinofi-lů. Orson [34] dosáhl protrahovanéremise po intravenózním podáníimunoglobulinu za současného sni-žování kortikoidů.

Terapie imatinibemKritický obrat v terapii HES zname-nal nečekaně příznivý účinek imati-nibu [3,14,20,44] podložený průka-zem fúzního genu vzniklého inter-sticiální delecí – del(4)(q12;q12),FIP1L1-PDGFRA, který vede ke kon-stitutivní aktivaci tyrozinkinázy pro-dukované PDGFRA [11]. Všichni ne-mocní s tímto fúzním genem jsoujednoznačně vnímaví na léčbu imati-nibem, a to i ti, kteří neodpovědělina léčbu steroidy, hydroxyureou, IFN-α i 2-chlorodeoxyadenosinem a cyta-rabinem [3]. Imatinib se ukázal účin-ný i u varianty systémové mastocytó-zy s FIP1L1-PDGFRA a eozinofilií,pokud nebyla přítomna mutace c-kit(Asp 816 Val) [35]. Imatinib je účinnýtaké u 40 % nemocných s HES, kdefúzní gen prokázán nebyl [11]. Mi-moto imatinib byl použit s úspě-chem i u CEL vzniklé mutací genuPDGFRB lokalizovaného na chro-mozomu 5q33.

Účinná dávka imatinibu je 100 mg//den a je podstatně nižší než u CML.Nástup účinku je rychlý a trvalý.K úpravě krevního obrazu a norma-lizaci počtu eozinofilů dochází dojednoho až dvou týdnů. Jen ojedině-le bylo nutno dávku imatinibu zvýšitze 100 mg na 400 mg [11,14]. Záro-veň s úpravou krevního obrazu sezlepšuje i objektivní nález a ustupujísubjektivní obtíže. Klion et al [26]však nezaznamenali zlepšení srdečnífunkce u 3 nemocných s endokar-diální fibrózou a městnavým srdeč-ním selháním, zatímco došlo k úpl-né hematologické odpovědi a zlepše-ní v postižení ostatních orgánů.Autor to přisuzuje ireparabilnímustrukturálnímu poškození myokardu,kterému by se pravděpodobně dalozabránit časněji zahájenou terapií,jak pro to svědčí jiná pozorování [2].Nedořešenou otázkou je udržovacíterapie. Někteří pokračují se vstupnídávkou 100 mg denně. Cools et al[13] udrželi nemocné v remisi přidávce 100 mg/týdně. Zda je možnéterapii imatinibem po dosažení mo-

Idiopatický hypereozinofilní syndrom a chronická eozinofilní leukemie (diferenciální diagnóza a terapie ve svìtle nových poznatkù)

1390 Vnitø Lék 2005; 51(12)

lekulární remise trvale přerušit, jeotázka. Zkušenosti získané s léčbouCML pro to nesvědčí [15].

Ne�ádoucí úèinky terapie imatinibemTerapie imatinibem při nízkých dáv-kách 100 mg/den je velmi dobře sná-šena a nežádoucí účinky jsou mini-mální. Nejzávažnější komplikací jeselhání levé komory s kardiogennímšokem, ke kterému došlo během prv-ního týdne léčby u 1 nemocného Par-dananiho et al [36] a u 2 z 5 nemoc-ných Pitiniho et al [38]. Pardanani etal [36] prokázali biopsií myokarduinfiltraci eozinofily s degranulací.U všech 3 nemocných byla prokázá-na vyšší hladina troponinu cTnT jižpřed léčbou nebo byl zaznamenánjejí vzestup v průběhu léčby. Všichninemocní odpověděli promptně navysoké dávky kortikoidů. Příčinanáhlé dysfunkce levé komory neníplně objasněna. Pitini et al [38] ji vi-dí v zánětlivé odpovědi na degranu-laci infiltrujících eozinofilů. Každýnemocný s hypereozinofilií by protoměl být před zahájením terapie ima-tinibem vyšetřen echokardiogra-ficky. Tefferi a Pardanani [46] dopo-ručují monitorování hladiny cTnTpřed zahájením terapie a v jejím prů-běhu a podávání kortikosteroidůpřed zahájením terapie a v prvních2 týdnech léčby.

Rezistence na imatinibCools et al [11] pozoroval u jednohonemocného po 5 měsících léčby re-laps onemocnění. Příčinou rezistencebyla získaná mutace T674I v PDGFRAkinázové doméně. Obdobou se vzni-kem rezistencí u CML nutno před-pokládat, že rovněž u CEL a dalšíchstavů léčených imatinibem bude po-čet rezistencí postupně přibývat.Multifaktoriální charakter rezisten-ce nás staví před problém, jak tutorezistenci překonat. Jednou z mož-ností by mohla být kombinace imati-nibu s konvenční cytostatickou tera-pií. Další možností je použití jinéhoinhibitoru. Experimentálně u myší

byl testován účinek PKC 412 (N-ben-zoyltaurosporin). PKC 412 byl účin-ný nejen u stavů s fúzním genemFIP1L1-PDGFRA, ale i při přítomnos-ti mutace T674I, zatímco imatinib bylv druhém případě neúčinný [12].

Imatinib u nemocných s negativnímFIP1L1−PDGFRA genemSkutečnost, že 40 % nemocných s ne-gativním fúzním genem FIP1L1-PDGFRA a negativním standardnímcytogenetickým nálezem zareagova-lo pozitivně na imatinib, vede k závě-ru, že by se imatinib měl u těchto ne-mocných zkusit, aby se předešlo po-stižení srdce s fatálními následky[48]. Tento závěr podporuje i skuteč-nost, že u nemocných citlivých naimatinib se výsledek dostavuje záhya po malé dávce.

Transplantace krvetvorných bunìkU velmi agresivního myeloprolifera-tivního syndromu 8p 11 (EMS) je je-dinou účinnou terapií alogenní trans-plantace. Ze 7 nemocných s alogennítransplantací 3 zemřeli na komplika-ce související s transplantací a 4 jsouv úplné remisi [31]. Imatinib není ak-tivní proti FGFR1, který je součástífúzního genu u EMS, a je proto má-lo pravděpodobné, že by u EMS bylúčinný. Žádný nemocný s EMS všakdosud imatinibem léčen nebyl.

Alogenní transplantace kmeno-vých buněk byla provedena s úspě-chem i u dalších nemocných mimoEMS [16].

Terapie namìøená proti IL−5Interleukinu-5 je připisována vý-znamná role v ovlivnění diferenciace,aktivace a přežívání eozinofilů. Tera-pie namířená proti IL-5 přicházív úvahu tam, kde na podkladě dneš-ních znalostí není indikován imati-nib. Několik autorů použilo z tétoindikace humanizovanou protilátkuanti-IL-5 (SCH55700, Shering-Plough,mepolizumab) [40,17,25].

Plötz et al [40] podali mepolizu-mab u 3 nemocných s HES a kožní-

mi manifestacemi v dávce 750 mgv i.v. infuzi s dobrým výsledkem. Klo-nální T-lymfocyty nebyly prokázány.Kim et al [24] dosáhli u 6 z 8 nemoc-ných s hypereozinofilním syndro-mem nebo eozinofilní gastritidous periferní eozinofilií pokles eozino-filů a zlepšení klinických symptomů.Garret et al [17] použili s úspěchemmepolizumab u 4 nemocných s HESv dávce 10 mg/kg ve 3 i.v. dávkách ve4 týdenních intervalech. Remise poposlední dávce trvala 3 měsíce. Tole-rance protilátky je dobrá, pokleseozinofilů byl pozorován za 24 až48 hod. [25,40]. Po vysazení však do-šlo k vzestupu eozinofilů a exacerba-ci symptomů [24]. Po opětovném na-sazení došlo sice k poklesu eozinofi-lů a zlepšení subjektivních obtíží, alev menší míře než po vstupní léčbě[25].

Dosud nevyøešené otázky léèby HES a CELZavedení terapie imatinibem u CELa HES znamenalo značný pokrokv léčbě těchto stavů. Některé otázkyvšak zůstávají nedořešeny. Je to pře-devším určení spektra nemocných,u kterých má terapie imatinibem vý-hled na úspěch, včetně zjištění pod-kladu příznivé odpovědi na moleku-lární úrovni. Mohlo by k tomu véstdalší prohloubení cytogenetickýcha molekulárně genetických analýz.Dosud se nelze rovněž vyjádřit k dél-ce trvání remisí a k celkovému přeži-tí. Otevřena zůstává otázka udržova-cí terapie a problematika prevencea terapie relapsu.

Literatura1. Apperley JF, Gardebas M, Melo JV et al.Response to imatinib mesylate in pa-tients with chronic myeloproliferative di-sease with rearrangements of the plate-let-derived growth factor receptor beta.N Engl J Med 2002; 347: 481–487.2. Ascione L, DeMichele M, Accadia M etal. Reversal of cardiac abnormalities ina young man with idiopathic hypereosi-nophilic syndrome using a tyrosine ki-nase inhibitor. Eur J Echocardiogr 2004;5: 386–390.

Idiopatický hypereozinofilní syndrom a chronická eozinofilní leukemie (diferenciální diagnóza a terapie ve svìtle nových poznatkù)

www.vnitrnilekarstvi.cz 1391

3. Ault P, Cortes J, Koller C et al.Response of idiopathic hypereosinophi-lic syndrome to treatment with imatinibmesylate. Leuk Res 2002; 26: 881–884.4. Bain BJ. Eosinophilic leukaemias andthe idiopathic hypereosinophilic syndro-me. Br J Haematol 1996; 95: 2–9.5. Bain BJ. Hypereosinophilia. Curr OpinHematol 2000; 7: 21–25.6. Bain BJ. Cytogenetic and molecular ge-netic aspects of eosinophilic leukaemias.Br J Haematol 2003; 122: 173–179.7. Bain BJ, Pierre R, Imbert M et al. Chro-nic eosinophilic leukaemia and the hype-reosinophilic syndrome. In: Jaffe ES,Harris NL, Stein H et al. World HealthOrganization classification of tumors:Pathology and genetics of tumours ofthe haematopoietic and lymphoid tis-sues. Lyon, France: IARC Press 2001:1201–1214.8. Bonaventure C, Mastroianni B, AlessioA et al. Hypereosinophilie paraneoplasi-que associée á un carcinome hepato-cellulaire. Gastroenterol Clin Biol 2003;27: 1167–1169.9. Brigden ML. A practical workup foreosinophilia. You can investigate themost likely causes right in your office.Postgrad Med 1999; 105: 207–210.10. Brito–Babapulle F. The eosinophilias,including the idiopathic hypereosi-nophilic syndrome. Br J Haematol 2003;121: 203–223.11. Cools J, DeAngelo D, Gotlib J et al.A tyrosine kinase created by fusion ofthe PDGFRA and FIP1L1 genes as a the-rapeutic target of imatinib in idiopathichypereosinophilic syndrome. N EnglJ Med 2003; 348: 1201–1214.12. Cools J, Stover EH, Boulton CL et al.PKC412 overcomes resistance to imati-nib in a murine model of FIP1L1-PDGFRα-induced myeloproliferative di-sease. Cancer Cell 2003; 3: 459–469.13. Cools J, Stover EH, Wlodarska I et al.The FIP1L1-PDGFRα kinase in hypereo-sinophilic syndrome and chronic eosi-nophilic leukemia. Curr Opin Hematol2003; 11: 51–57.14. Cortes J, Ault P, Koller C et al. Effica-cy of imatinib mesylate in treatment ofidiopathic hypereosinophilic syndromeBlood 2003; 101: 4714–4716.15. Cortes J, O’Brien S, Kantarjian H.Discontinuation of imatinib therapyafter achieving a molecular response.Blood 2004; 104: 2204–2205.16. Cooper MA, Akard LP, ThompsonJM et al. Hypereosinophilic syndrome:

long-term remission following alloge-neic stem cell transplant in spite of tran-sient eosinophilic post-transplant. AmJ Hematol 2005; 78: 33–36.17. Garret JK, Jameson SC, Thomson B etal. Anti-interleukin-5 (mepolizumab)therapy for hypereosinophilic syndro-mes. J Allergy Clin Immunol 2004; 113:115–119.18. Golub TR, Barker GF, Lovett M et al.Fusion of PDGF receptor beta to a novelels-like gene, tel in chronic myelomono-cytic leukemia with t (5;12) chromoso-mal translocation. Cell 1994; 77:307–316.19. Gudmondsson GS, Ohr J, Leya F etal. An unusual case of recurrent Löfflerendomyocarditis of the aortic valve. ArchPathol Lab Med 2003; 127: 606–609.20. Gleich GJ, Leiferman KM, PardananiA et al. Treatment of hypereosinophilicsyndrome with imatinib mesylate.Lancet 2002; 359: 1577–1578.21. Hardy WR, Anderson RE The hype-reosinophilic syndromes. Ann InternMed 1968; 68: 1220–1229.22. Chusid MJ, Dale DC, West BC et al.The hypereosinophilic syndrome: analy-sis of fourteen cases with review of the li-terature. Medicine (Baltimore) 1975; 54:1–27.23. Inhorn RC, Aster JC, Roach SA et al.A syndrome of lymphoblastic lympho-ma, eosinophilia and myeloid hyperpla-sia/malignancy associated with t (8;13)(p 11; q 11): description of distinctive cli-nico-pathologic entity. Blood 1995; 85:1881–1887.24. Kim YJ, Prussin C, Martin B et al. Re-bound eosinophilia after treatment ofhypereosinophilic syndrome and eosino-philic gastroenteritis with monoclonalanti-IL-5 antibody SCH55700. J AllergyClin Immunol 2004; 114: 1449–1455.25. Klion AD, Law MA, Noel P et al. Sa-fety and efficacy of the monoclonal anti-interleukin-5 antibody SCH55700 in thetreatment of patients with hypereosi-nophilic syndrome. Blood 2004; 103:2939–2941.26. Klion AD, Robyn J, Akin C et al. Mo-lecular remission and reversal of myelo-fibrosis in response to imatinib mesylatetreatment in patients with the myelopro-liferative variants of hypereosinophilicsyndrome. Blood 2004; 103: 473–478.27. Krejsek J, Kopecký O. Klinická imu-nologie. Hradec Králové: Nucleus 2004.28. Leblond P, Lepers S, Thebaud E et al.Le syndrome d’hypereosinophilie essen-

tielle: á propos d’un cas chez un nourris-son. Arch Pediatr 2004; 11: 219–222.29. Luppi M, Marasca R, Morselli M et al.Clonal nature of hypereosinophilicsyndrome. Blood 1994; 84: 349–350.30. MacDonald D, Aguiar RCT, MasonPJ et al. A new myeloproliferative disor-der associated with chromosomal trans-location involving 8p11: A review. Leuke-mia 1995; 9: 1628–1630.31. MacDonald D, Reiter A, Cross NCP.The 8p11 myeloproliferative syndrome:a distinct clinical entity caused by consti-tutive activation of FGFR1. Acta Haema-tol 2002; 107: 101–107.32. Maruyoshi H, Nakatani S, YasumuraY et al. Löffler’s endocarditis associatedwith unusual ECG change mimickingposterior myocardial infarction. Heart--Vessels 2003; 18: 43–46.33. Nishie M, Tomiyama M, Kamijo M etal. Acute cholecystitis and duodenitisassociated with Churg-Strauss syndro-me. Hepatogastroenterology 2003; 50:998–1002.34. Orson FM. Intravenous immunoglo-bulin therapy supresses manifestationsof the angioedema with hypereosinophi-lic syndrome. Am J Med Sci 2003; 326:94–97.35. Pardanani A, Elliot M, Li CY et al.Imatinib for systemic mast–cell disease.Lancet 2003; 362: 535–537.36. Pardanani A, Reeder T, Porrata LFet al. Imatinib therapy for hypereosi-nophilic syndrome and other eosinophi-lic disorders. Blood 2003; 101:3391–3397.37. Parrillo JE, Fauci AS, Wolff SM. The-rapy of hypereosinophilic syndrome.Ann Intern Med 1978; 89: 167–172.38. Pitini V, Arrigo C, Azzarello D et al.Serum concentration of cardiac Tropo-nin T in patients with hypereosinophilicsyndrome treated with imatinib is pre-dictive of adverse outcomes. Blood 2003;102: 3456–3457.39. Pitini V, Teti D, Arrigo C et al.Alemtuzumab therapy for idiopathic hy-pereosinophilic syndrome with abnor-mal T cells: a case report. Br J Haematol2004; 127: 474.40. Plötz SG, Simon HU, Darson V et al.Use of an anti-interleukin-5 antibody inthe hypereosinophilic syndrome witheosinophilic dermatitis. N Engl J Med2003; 349: 2334–2339.41. Rosenberg ME. Mechanisms of disea-se: eosinophilia. N Engl J Med 1985; 313:1485–1492.

Idiopatický hypereozinofilní syndrom a chronická eozinofilní leukemie (diferenciální diagnóza a terapie ve svìtle nových poznatkù)

1392 Vnitø Lék 2005; 51(12)

42. Roufosse F, Cogan E, Goldman M.The hypereosinophilic syndrome revisi-ted. Annu Rev Med 2003; 54: 169–184.43. Sefcick A, Sowter D, DasGusta E etal. Alemtuzumab therapy for refractoryidiopathic hypereosinophilic syndrome.Br J Haematol 2004; 124: 558–559.44. Schaller JL, Burkland GA. Rapid andcomplete control of idiopathic hypereo-sinophilia with imatinib mesylate. MedGen Med 2001; 3: 9.45. Steer EJ, Cross NCP. Myeloprolifera-tive disorders with translocations ofchromosome 5q 31–35; role of the plate-

let-derived growth factor receptor beta.Acta Haematol 2002; 107: 113–122.46. Tefferi A, Pardanani A. Imatinibtreatment-induced cardiomyopathy inhypereosinophilic syndrome. Blood 2003;102: 3457.47. Vandenberghe P, Wlodarska J, Mi-chaux L et al. Clinical and molecular featu-res of FIP1L1-PDGFRA(+) chronic eosi-nophilic leukemia. Leukemia 2004; 18:734–742.48. Weller PF, Bubley G. The idiopathichypereosinophilic syndrome. Blood1994; 83: 2759–2779.

49. Zittoun J, Farcet JP, Marquet J et al.Cobalamin (vitamin B12) and B12 bindingproteins in hypereosinophilic syndromesand secondary eosinophilia. Blood 1984;63: 779–783.

prof. MUDr. Ladislav Chrobák, CSc.www.fnhk.cz

e-mail: ladislavchrobak@seznam.cz

Doručeno do redakce: 4. 8. 2005Přijato po recenzi: 5. 9. 2005

Idiopatický hypereozinofilní syndrom a chronická eozinofilní leukemie (diferenciální diagnóza a terapie ve svìtle nových poznatkù)

Erratum

www.vnitrnilekarstvi.cz 1393

Vážení čtenáři,redakční šotek si v listopadovém vydání Vnitřního lékařství vybral svou daň: na str. 1328 jsme uvedli nesprávnýcitační údaj, který má být

Pavelka K. Farmakoterapie revmatických onemocnění. Praha: Grada Publishing 2005.343 stran. ISBN 80-247-0459-5.

Autorovi i všem čtenářům se omlouváme.redakce