Identificazione di fattori di rischio genetici del cancro colon-rettale Società Triveneta di...
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Identificazione di fattori di rischio genetici Identificazione di fattori di rischio genetici del cancro colon-rettale del cancro colon-rettale
Società Triveneta di ChirurgiaAzienda Ospedaliero-Universitaria - SMM della Misericordia - Udine
Lo screening del cancro colo-rettale nel Triveneto.- Esperienze a confronto -
Udine, Venerdì 6 Marzo 2009Palazzo delle ProfessioniVia Tavagnacco: ore 8.30
Prof. Giuseppe DamanteIstituto di Genetica AOU SMM
Dipartimento di Scienze e Tecnologie Biomediche – Università di Udine
Proporzione di CRC a base geneticaProporzione di CRC a base genetica
Sporadico Sporadico 80%80%
EreditarioEreditario 5-8%5-8%Geni ad alta penetranza- HNPCC ~ 4-6%
- FAP ~ 1%
- Others ~ 1%
Familiare 15%Familiare 15%
Geni a bassa penetranza (Ereditarietà multifattoriale)
LA POLIPOSI ADENOMATOSA FAMILIARELA POLIPOSI ADENOMATOSA FAMILIARE(FAP)(FAP)
Frequenza: Frequenza: ~~1/10.0001/10.000
Ereditarietà: autosomica dominanteEreditarietà: autosomica dominante
Fenotipo: Fenotipo: >>100 polipi entro la seconda decade. 100 polipi entro la seconda decade.
Rischio CRC: 7% a 21 anni, 93% a 50 anni.Rischio CRC: 7% a 21 anni, 93% a 50 anni.
Aumento delAumento del rischio di tumore in altre sedirischio di tumore in altre sedi
Varianti:Varianti: S. di GardnerS. di GardnerS. di TurcotS. di TurcotFAP attenuataFAP attenuata
Gene responsabile: APC, crom. 5q21-q22Gene responsabile: APC, crom. 5q21-q22
Normal
FAP
Localizzazione delle mutazioni nel gene APCLocalizzazione delle mutazioni nel gene APC
3'3'5'5'
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1112 13 14 15
Il cancro colorettale ereditario non poliposico Il cancro colorettale ereditario non poliposico (HNPCC) o s. di Lynch -1- (HNPCC) o s. di Lynch -1-
Frequenza: 1/200-1/1000Frequenza: 1/200-1/1000
Ereditarietà: autosomica dominanteEreditarietà: autosomica dominante
Fenotipo: Fenotipo: Dx a un’età variabile ma relativamente precoce (Dx a un’età variabile ma relativamente precoce (~45 anni)~45 anni). . Predominanza di tumori nel colon prossimalePredominanza di tumori nel colon prossimale
Aumento del rischio di tumore in altre sedi:Aumento del rischio di tumore in altre sedi:
CancerCancer General General Population RiskPopulation Risk
HNPCC HNPCC RiskRisk
ColonColon 7 %7 % 70-80%70-80%
EndometriumEndometrium 2.3%2.3% 20-60%20-60%
StomachStomach <1%<1% 13-19%13-19%
OvaryOvary 1.5%1.5% 9-12%9-12%
Hepatobiliary tractHepatobiliary tract <1%<1% 2-7%2-7%
Urinary tractUrinary tract <1%<1% 4-5%4-5%
Small BowelSmall Bowel <1%<1% 1-2%1-2%
Brain / CNSBrain / CNS <1%<1% 1-4%1-4% from: http:www.//genetest.orgfrom: http:www.//genetest.org
Il cancro colorettale ereditario non poliposico Il cancro colorettale ereditario non poliposico (HNPCC) o s. di Lynch -2- (HNPCC) o s. di Lynch -2-
Geni responsabili:Geni responsabili: MSH2MSH2
MLH1MLH1
MSH6MSH6
PMS1PMS1
PMS2PMS2
Le proteine codificate partecipano alla Le proteine codificate partecipano alla
DNA mismatch repair (MMR) machineryDNA mismatch repair (MMR) machinery
MSH2 MSH2 ~30%~30%
MLH1 MLH1 ~30%~30%
PMS1 PMS1 (rare)(rare)
PMS2PMS2 (rare)(rare)
MSH6 MSH6 (rare)(rare)
Non identificati Non identificati ~30%~30%
FAP e HNPCC si trasmettono ambedue con una FAP e HNPCC si trasmettono ambedue con una modalità di tipo autosomico dominantemodalità di tipo autosomico dominante
Ogni soggetto affetto èeterozigote per la mutazione
Ogni soggetto generato da un affetto ha un rischio del 50% di aver ereditato la mutazione
Test genetici per FAP e HNPCCTest genetici per FAP e HNPCC
- Oggi disponibiliOggi disponibili
- Molto complessiMolto complessi
- Nel caso di HNPCC si analizzano solo i geniNel caso di HNPCC si analizzano solo i geni
MLH1 e MSH2MLH1 e MSH2
- Tempi d’attesa relativamente lunghi (alcuni mesi)Tempi d’attesa relativamente lunghi (alcuni mesi)
- Il primo soggetto di un nucleo famigliare ad Il primo soggetto di un nucleo famigliare ad
essere studiato deve aver già sofferto della malattiaessere studiato deve aver già sofferto della malattia
- Il risultato del test può non essere informativo Il risultato del test può non essere informativo
- Perché il test possa essere proposto bisogna che dei Perché il test possa essere proposto bisogna che dei
“ “critericriteri” debbano essere soddisfatti” debbano essere soddisfatti
Criteri per la proposta di test genetico Criteri per la proposta di test genetico
FAPFAP- Diagnosi clinica di FAP o FAP attenuata- Diagnosi clinica di FAP o FAP attenuata
HNPCCHNPCC- Criteri di AmsterdamCriteri di Amsterdam
- “ “ BethesdaBethesda
Criteri per la proposta di test genetico Criteri per la proposta di test genetico
HNPCCHNPCC- Criteri di AmsterdamCriteri di Amsterdam
- “ “ BethesdaBethesda
BethesdaBethesda
Indagini di MSI e IHC Indagini di MSI e IHC
Nel caso in cui i “criteri” di Amsterdam/Bethesda non sono pienamenteNel caso in cui i “criteri” di Amsterdam/Bethesda non sono pienamente
soddisfatti, il test genetico può ancora essere proposto se si ha una positivita soddisfatti, il test genetico può ancora essere proposto se si ha una positivita
dei test di:dei test di:
- Instabilità dei microsatelliti (MSI)Instabilità dei microsatelliti (MSI)
- Assenza d’espressione di Assenza d’espressione di MLH1MLH1 o o MSH2MSH2, analizzata attraverso IHC , analizzata attraverso IHC
MSI e espressione di MSI e espressione di MLH1MLH1 o o MSH2 MSH2 attraverso IHC vengono effettuateattraverso IHC vengono effettuate a livello a livello
del tumore del tumore
Il test genetico vero e proprio viene invece effettuato su DNA estratto da Il test genetico vero e proprio viene invece effettuato su DNA estratto da
sangue perifericosangue periferico
TEST genetici per FAP e HNPCC TEST genetici per FAP e HNPCC
Il test deve essere sempre preceduto dalla Il test deve essere sempre preceduto dalla CONSULENZA GENETICACONSULENZA GENETICA(Conferenza Stato-regioni “Linee-guida per le attività di genetica medica” - GU 224 del 23-9-2004)(Conferenza Stato-regioni “Linee-guida per le attività di genetica medica” - GU 224 del 23-9-2004)
Dal punto di vista pratico, nel sospetto di Ca colon-rettale ereditario/familiareDal punto di vista pratico, nel sospetto di Ca colon-rettale ereditario/familiare
CONSULENZA GENETICACONSULENZA GENETICA
ColonColon
– Annual colonscopy, age 10-12 yrsAnnual colonscopy, age 10-12 yrs
– Prophylactic colectomy following Prophylactic colectomy following
polyp detection polyp detection
w/continued surveillance of colon, rectum, w/continued surveillance of colon, rectum, ileal pouchileal pouch
Duodenal/gastric Duodenal/gastric
– EGD age 25, repeat 1-3 yrsEGD age 25, repeat 1-3 yrs
Thyroid Thyroid
– Annual PE, age 10Annual PE, age 10
Hepatoblastoma Hepatoblastoma
– Annual screen by abd U/S & AFP from birth Annual screen by abd U/S & AFP from birth
Profilassi nei portatori di mutazioneProfilassi nei portatori di mutazione
FAPFAP HNPCCHNPCC
Colon & rectum Colon & rectum
- colonoscopy age 20-25, repeat 1-2 yrs- colonoscopy age 20-25, repeat 1-2 yrs
Endometrium and ovariesEndometrium and ovaries
- gyn exam, endovaginal and pelvis U/S, - gyn exam, endovaginal and pelvis U/S,
CA-125 age 25-35, repeat 1-2 yrsCA-125 age 25-35, repeat 1-2 yrs
Stomach Stomach
- EGD age 3-35, repeat 1-2 yrs- EGD age 3-35, repeat 1-2 yrs
Urinary tract Urinary tract
- U/S and urine cytology age 30-35, - U/S and urine cytology age 30-35,
repeat 1-2 yrsrepeat 1-2 yrs
Un caso di FAP attenuataUn caso di FAP attenuata
- Paziente donna, 53 anni- Prima colonscopia nel 2005: asportati 8 polipi adenomatosi- Seconda colonscopia nel 2007: asportati 23 polipi adenomatosi- Anamnesi familiare positiva per poliposi (madre operata per adenocarcinoma del cieco associato a multipli polipi sessili del discendente/sigma)
Mutazione c.471G>Adel gene APC
(W157X)
53
10 21
Data prelievo…..15-06-07
Data risultato…..11-10-07
STOP
53
10 21
La posizione della mutazioneLa posizione della mutazione
Mutazioni in quest’area del geneMutazioni in quest’area del genesono associate a poliposi attenuatasono associate a poliposi attenuata Il test genetico è stato propostoIl test genetico è stato proposto
alle figliealle figlie
Il prossimo futuroIl prossimo futuro
Dal 2014 ognuno potrebbe ottenere Dal 2014 ognuno potrebbe ottenere la sequenza del proprio genoma a circa la sequenza del proprio genoma a circa
1000 $1000 $
Enorme riduzione dei tempi e del costo Enorme riduzione dei tempi e del costo dello screening di geni rilevanti per la dello screening di geni rilevanti per la
predisposizione ai tumoripredisposizione ai tumori
Grazie per l’attenzioneGrazie per l’attenzione