ICH Q12：現状と今後の展望Quality Brainstorming Group及びInformal Quality Discussion Group...

1Pharmaceuticals and Medical Devices Agency

ICH Q12：現状と今後の展望Technical and Regulatory Considerations for

Pharmaceutical Product Lifecycle Management（医薬品のライフサイクルマネジメント）

⽇本PDA製薬学会第24回年会平成29年11⽉28〜29⽇，神⼾国際会議場

医薬品医療機器総合機構（PMDA）再⽣医療製品等審査部

岸岡康博本発表は演者の個⼈的⾒解を⽰すものであり，PMDA及びICH Q12 EWGの公式な⾒解ではないことにご留意ください。


Q12


期待

Development Post‐Approval

現在 Development Post‐Approval

将来


本⽇の内容

Q12の背景 Q12ドラフトの概要今後の展望


平成26年9⽉ICH Q12（医薬品のライフサイクルマネジメント）

ICH Quality Vision 2003科学とリスクマネジメントに基づく医薬品のライフサイクル（開発から市販後）全般に適⽤可能な調和された医薬品品質システムの構築

ICH Q8〜Q11，Points to Consider，Q&As

【現状の課題】これまでライフサイクルの早期（開発から承認まで）に焦点が当たり，

承認後の変更に関しての柔軟な運⽤は実現されていない承認後の変更に関して要求される資料や薬事⼿続きが調和されていない変更によるイノベーションや継続的改善の妨げ

Q12の背景

＜今後⾒込まれる機会＞（ICH Q10 付属書1）科学及びリスクに基づく承認後変更プロセスを最適化し，イノベーション及び継続的改善から得られる利点を最⼤化する


From Richard Lit, 2013 APEC Harmonization Center Biotherapeutics Workshop

From Susanne Ausborn, CMC Strategy Forum Europe 2014

複雑な医薬品のライフサイクルマネジメント

Q12の背景（2）


〜2014年6⽉ Quality Brainstorming Group及びInformal Quality Discussion Group

で，今後，品質分野で議論していくべき事項について議論。 2014年6⽉ Quality Strategy Workshopにて，今後扱うべきトピックが５つ*特定さ

れ，”Lifecycle Management”が最優先事項とされる。

ミネアポリス会議にて，Q12トピックとして“Lifecycle Management”が了承され，コンセプトペーパー及びビジネスプランの作成が始まる。

2014年9⽉コンセプトペーパー及びビジネスプランが了承される。 2014年11⽉：第１回対⾯会議（リスボン）

*: 特定された5つのトピック• Lifecycle Management• API Starting Materials• Quality Overall Summary• Enhanced Approaches for Analytical Procedures• Continuous Manufacturing of Pharmaceuticals

Q12の背景（3）


解決すべき課題 Regulatory Dossier Explore the development of a harmonised approach to “regulatory commitments” for inclusion in the

guideline. Such approaches could enable post approval changes that facilitate continual improvement and encourage the adoption of innovative technologies.

Delineate the appropriate level of detail and information necessary for regulatory assessment and inspection in the dossier, in order to create a more enabling post approval change management system.

Pharmaceutical Quality System (PQS) aspect Establish criteria for a harmonised risk‐based change management system based on product, process

and/or clinical knowledge that effectively evaluates the impact of change on quality, and, as applicable to safety and efficacy.

Clarify expectations and reinforce the need to maintain a knowledge management system that ensures continuity of product and process information over the product lifecycle.

Post‐Approval Change Management Plans and Protocols Introduce the concept of a post‐approval management plan that can be used to proactively identify

post‐approval changes and the mechanism to submit and assess these changes by regulatory authorities (Assessors and Inspectors)

Establish criteria for post‐approval change management protocols that can be adopted by the ICH regions (enabling a harmonised proactive approach for lifecycle management)

Encourage enhanced product development and control strategy approaches (Quality by Design (QbD)) providing opportunities for scientific and risk based foundations for post‐approval change management plans.

http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Quality/Q12/Q12_Final_Concept_Paper_July_2014.pdf

ICH Q12コンセプトペーパーからの抜粋


これまでの活動

2014年11⽉：リスボン会議 2015年6⽉：福岡会議 2015年12⽉：ジャクソンビル会議 2016年4⽉：中間会議 2016年6⽉：リスボン会議 2016年11⽉：⼤阪会議 2017年4⽉：中間会議 2017年5⽉：モントリオール会議（ステップ1到達） 2017年11⽉：ジュネーブ会議（ステップ2a/2b到達）


本⽇の内容



全体像Core Guideline (35 pages)1. Introduction2. Categorization of Post-approval CMC Changes3. Established Conditions (ECs)4. Post-Approval Change Management Protocol (PACMP)5. Product Lifecycle Management6. Pharmaceutical Quality System and Change Management7. Relationship between Regulatory Assessment and Inspection8. Post-approval Changes for Marketed Products9. Glossary10. ReferencesAppendix1: CTD Sections that contain ECsAppendix2: Principles of Change Management

Annex (19 pages)Annex I: ECs- Illustrative ExamplesAnnex IA: Chemical ProductAnnex IB: Biological Product

Annex II: PACMP- Illustrative ExamplesAnnex IIA: PACMP Example 1Annex IIB: PACMP Example 2

Annex III: Product Lifecycle Management Document- Illustrative Examples


Q12の⽬的及び適⽤対象

⽬的 CMCに関する承認後変更のマネジメントを，より予測可能か

つ効率的な⽅法で促進する枠組みの提供規制当局及び企業のリソースの最適化イノベーションや継続的改善のサポート，安定供給への寄与

適⽤対象市販の化学薬品製品及びバイオテクノロジー応⽤医薬品／⽣

物起源由来医薬品を含む医薬品原薬（医薬品有効成分）及び医薬品製剤


⽬的を達成するための⼿法 CMCに関する承認後変更のマネジメントを，より予測可能かつ

効率的な⽅法で促進する枠組みの提供⽬的を達成するための⼿法（Regulatory Tools & Enablers） CMCに関する承認後変更の分類（2章）

（Categorization of Post-approval CMC Changes）エスタブリッシュトコンディション（3章）

（Established Conditions）承認後変更管理実施計画書（4章）

（Post-Approval Change Management Protocols）製品ライフサイクルマネジメント（5章）

（Product Lifecycle Management）医薬品品質システムと変更マネジメント（6章）

（Pharmaceutical Quality System and Change Management）規制当局による審査と調査の連携（7章）

（Relationship between Regulatory Assessment and Inspection）市販製品の承認後変更（8章）

（Post-approval Changes for Marketed Products）


2.CMCに関する承認後変更の分類Categorization of Post-approval CMC Changes

変更による製品品質への潜在的リスクは様々であり，そのリスクに応じた薬事⼿続きを持つことが，効率的な規制当局及び企業のリソースの利⽤には重要である。

以下の薬事⼿続きを，各区分について1つ以上持つことを推奨する。なお，薬事⼿続きを必要としない変更もある。事前承認（Prior-approval）

変更前に，規制当局による審査及び承認が必要な変更届出（Notification）

変更実施の前⼜は後の定められた期間内に，規制当局に届出が必要な変更

ICH Q12


変更の影響⽇本⽶国 EU

⼤

中

⼩

⼀部変更承認申請変更前の事前承認申請

Major change(Prior approval supplement)

Type II variation(Application for approval of variation)

軽微変更届出変更⼜は出荷後

30⽇以内の届出

Moderate change1)Supplement-

changes being effected (CBE) in 30 days

Type IB variation

2)Supplement-changes beingeffected (CBE)

Type IAIN variation

承認書に記載しなくてもよい

Minor change(Annual report)

Type IA variation

承認後変更に係る薬事⼿続き⽇本


ICHでは，承認申請時の添付資料はCommon Technical Document（CTD）として調和されているが，製品品質を確保するために必要と考えられ、承認後の変更に際して薬事⼿続きが必要な要素を規定するアプローチは調和されていない。

ECsの定義法的拘束⼒のある情報であり，製品品質を確保するために必

要と考えられる要素。legally binding information (or approved matters) considered necessary to assure product quality

ECsのいかなる変更も薬事⼿続きを必要とする。

3.エスタブリッシュトコンディション（1）Established Conditions（ECs）

ICH Q12


ECsを含むCTDセクション（別添1）製造⽅法におけるECsの特定（3.2.3.1項，付属書I）分析法におけるECsの特定（3.2.3.2項） ECsの変更（3.2.4項）役割と責任（3.3項）承認された製造販売承認申請に関するすべての変更のマネジメン

ト及び維持管理は，製造販売業者の責任である。製造販売業者と製造に関与する組織の間には，製造販売承認申請

が維持され，現在の製造実態が反映され，また変更が関連する施設全体で適切に実施されることを確実にする共同の責任がある。

製造販売承認申請（ECsではない要素を含む）の維持管理は，各地域の要件に従う。

ICH Q12 3.エスタブリッシュトコンディション（2）Established Conditions（ECs）


Module 2 (品質に関する概括資料)

Module 3

Module 1(承認書)

要約

⽇本

抽出

Established Conditions

ICH

Module 3

?？

製造販売承認書（承認書）とECs⽇本


4.承認後変更管理実施計画書Post-Approval Change Management Protocol

変更の実施に必要な要件と検討に関する予測性及び透明性の確保を可能にする規制ツール。

実施計画書を利⽤した場合，利⽤しなかった場合と⽐べて低い変更カテゴリーの利⽤や短い審査期間での変更が可能となる。

Questions and answers on post approval change management protocols (EMA/CHMP/CVMP/QWP/586330/2010)

＜EUにおけるPACMP＞

ICH Q12


EUにおけるPACMP承認状況SCOPE TYPE II MAA Line

extensionNew site for manufacture and/or QC testing of the drug substance

Bio: 12 Bio: 1Che: 4

New site for manufacture and/or QC testing of the drug product


Change to the manufacturing process of the drug substance


Scale-up of the drug substance manufacturing process

Bio: 3 Bio: 2

Change to the preparation of a cell bank Bio: 1 Bio: 2Change to the manufacturing process of the drug product

Bio: 2Che: 1

Change to the container closure system of the drug substance or drug product

Bio: 1Che: 1

Other Bio: 1

TOTAL - 60 for biologics: 10 MAA, 49 Type II, 1 Extension

- 9 for chemicals: - 7 MAA, 2 Type II

4 PACMPs for biologics not included in the table were withdrawn (2 MAA, 2 Type II)

PACMPs authorised in the centralised procedure (last updated on 22/05/2015) Source: EMA

EU


5.製品ライフサイクルマネジメントProduct Lifecycle Management

製品ライフサイクルマネジメント（PLCM）の⽂書には，以下の内容等，製造販売業者の製品ライフサイクルマネジメントに関する計画を記載する。製品の管理戦略の要約（Summary of Product Control Strategy）エスタブリッシュトコンディション（Established Conditions）変更カテゴリー（Reporting categories）承認後変更管理実施計画書（Post-Approval Change Management Protocols）承認後のCMCに関するコミットメント（Post-approval CMC commitments）

PLCMにより、製造販売業者による事前のライフサイクルマネジメントの計画が促され，それは規制当局による審査や調査の円滑な実施につながる。

PLCMの⽂書は，各地域の推奨事項に基づき，CTDモジュール1，2，3のいずれかに含める。

ICH Q12


⽇本での実装イメージ⽇本

製品ライフサイクルマネジメント???Module 2

(品質に関する概括資料)

Module 3

Module 1(承認書)

要約

抽出

+α

製品の管理戦略の要約（Summary of Product Control Strategy）

承認後変更管理実施計画書（PACMPs）

CMCに関する承認後のコミットメント（Post-approval CMC commitments）


実効性のある変更マネジメントがICH Q12の実施には必要である。

多くの場合，複数の組織間での情報伝達及びPQSの相互作⽤を管理する必要があり，複数の施設に渡る頑健な変更マネジメントが求められる。

6.医薬品品質システムと変更マネジメントPQS and Change management

ICH Q12


GQP⽇本

MAH

Manufacturer A(drug substance)

Manufacturer B(drug product)

Manufacturer C(packaging, label)

ExternalTesting laboratory

MarketRelease

Total responsibility!

Supervise and manage the manufacturers Ensure proper release to market

医薬品，医薬部外品，化粧品及び再⽣医療等製品の品質管理の基準に関する省令


審査と調査の基本的な役割及び相互補完的な活動は，変わらない。

審査員と調査員の情報伝達が個別製品の審査を促進する。

7.規制当局による審査と調査の連携Relationship between Regulatory Assessment

and Inspection management

ICH Q12


8.市販製品の承認後変更Post-approval Changes for Marketed Products

エスタブリッシュトコンディション（ECs）や承認後変更管理実施計画書（PACMP）に加えて，市販製品の変更を促進する⽅法を提⽰する。分析法の変更分析法変更に際しての体系的な評価⽅法を提⽰する。当該⽅法に従い，定めた基準をすべて満たした場合，変更後の届

出で変更が可能。 ICHガイドライン（ICH Q2, Q9, Q10等）の適切な実施が必要。すべての地域やすべての状況で適⽤可能となるわけではない。

製法変更時の安定性評価変更による安定性への影響を考慮した，安定性試験実施の考え⽅

を提⽰する。

ICH Q12


本⽇の内容



Q12の国内実施に関する主な課題

エスタブリッシュトコンディション（ECs）及び製品ライフサイクルマネジメント（PLCM）の⽂書

製造販売承認書の記載合理化（【製造⽅法】【規格及び試験⽅法】） PLCMの⽂書の格納（記載）場所の検討

国内関連通知の改訂・新たな通知発出

承認後変更管理実施計画書（PACMP）国内運⽤の制度の検討

制度（新たなPMDA相談枠等）の創設

「製造販売承認書と製造実態に関する⼀⻫点検」の結果を踏まえた承認後変更管理に係る制度の合理化


ICH Q12

2014年11⽉

課題解決に向けた主な取組み

2014年12⽉

AMED研究班• メンバー：国衛研，PMDA，企業• 技術的／実務的課題の議論• 研究報告，提案

PMDA ICH Q12対応WG

2015年5⽉

• メンバー：幹部，審査員（化成品，バイオ，ワクチン，ジェネリック），調査員等

• 規制，技術的／実務的課題の議論

2016年9⽉

法規制合理化PT• メンバー：厚労省，PMDA，⽇薬連• ⼀⻫点検結果を踏まえた法規制合

理化の検討


⽇本の合理的な規制監督

Module 2(QOS)

Module 3

Module 1(AF) 承認事項

（変更に際し，薬事⼿続きが必要）

⼀変/軽微による変更⼀変/軽微なしに変更可能

• ⼀部変更承認申請事項（⼀変）• 軽微変更届出事項（軽微）


（個⼈的⾒解）製造販売承認書の悪循環

厚⽣労働省

製造販売業者

PMDA(審査部)

製造所から製販業者への品質情報の共有（変更マネジメント）が適切に実施されていない→承認書と製造実態の相違が発⽣する

主に承認書との相違に基づいて⾏政指導を⾏う• 承認書で企業の変更マネジメントを規制しないといけないと考えるようになる？

• 承認書のみに基づき製造/品質が管理されると考えるようになる？

→承認書の記載量が増加する

製造所

承認書

Module2

Module3

【理想】【現実】


厚⽣労働省

製造販売業者

PMDA(審査部)

製造所から製販業者への品質情報の共有（変更マネジメント）が適切に実施されていない→承認書と製造実態の相違が発⽣する

主に承認書との相違に基づいて⾏政指導を⾏う

承認書

Module2

Module3

【理想】【現実】

製造所

（個⼈的⾒解）製造販売承認書の悪循環を断ち切る⽅策

• 製造所から製販業者への品質情報の共有（変更マネジメント）の適切な実施を促進するためのGQP・GMPに係る規制の整備

• 不適切な変更マネジメントへの厳格な対応• 承認書の位置付け/⽬的の明確化• 承認事項，⼀変/軽微の明確化

• 製造所から製販業者への品質情報の共有（変更マネジメント）の適切な実施

• 上記実施に向けた各業界団体での取り組み

• 承認書で企業の変更マネジメントを規制しないといけないと考えるようになる？

• 承認書のみに基づき製造/品質が管理されると考えるようになる？

→承認書の記載量が増加する


Inquiry/ Response

F2F meeting

PMDAApplicantExternal

Expert discussion

Approval

Review report

Application

experts

Manufacturingsite

GMP audit

PharmaceuticalAffairs and FoodSanitation Council

Labour and WelfareMinistry of Health

Consultation

Opinion(Positive/Negative）

承認申請審査時の書類の流れ‐Focus on CMC‐

（Approval Letter）

AF,M2,M3

Review reportAF Review report

AF,M2

AF,M2,M3

AF,M2,M3

AF(M2,M3, if needed)


製造販売承認書（承認書）

厚⽣労働省製造販売業者


承認書は,”legally binding document”である。

承認書には，製品品質を担保するために不可⽋な（essential）要素を記載する必要がある。

製造販売業者が承認書の内容（承認事項）を変更する場合は，薬事⼿続きが必要である。

承認事項（⼀変事項／軽微事項を含む）は，製品ごとに決められる。

承認書は，承認後変更管理に関して，透明性と柔軟性を与えている。

承認書／承認事項

36Pharmaceuticals and Medical Devices AgencyModified from draft Q12 document

承認書

調査

審査

‐承認後変更管理の観点から‐

承認書と審査／調査


承認事項（変更に際し，薬事⼿続きが必要）

• ⼀部変更承認申請事項（⼀変）• 軽微変更届出事項（軽微）

⽇本の合理的な規制監督

Module 2(QOS)

Module 3

Module 1(AF)

⼀変/軽微による変更⼀変/軽微なしに変更可能製造販売業者の法令順守と責任


今後の予定

2018年X⽉：パブコメ開始 2018年3⽉15⽇：ICH Q12説明会@⼤阪（メルパルク⼤阪） 2018年3⽉29⽇：ICH Q12説明会@東京（メルパルク東京）

ICH Q12関連情報 PMDA ICH Q12対応WG H.P.

http://www.pmda.go.jp/rs-std-jp/standards-development/cross-sectional-project/0016.html

PMDA ICH Q12対応WG


ICH Q12 EWG PMDA ICH Q12 EWG（森末政利，原賢太郎，⼋⽊聡美）

PMDA Q12対応WG（esp. ⼤串洋⼦，奥⽥⼤樹）

AMED医薬品等規制調和・評価研究事業「医薬品の新規開発と製造変更における品質管理⼿法に関する研究」（esp. 奥⽥晴宏先⽣，⽯井明⼦先⽣，⾹取典⼦先⽣）

⽇本製薬⼯業協会バイオ医薬品委員会技術実務委員会⽇本製薬⼯業協会薬事委員会薬事制度部会

PMDA再⽣医療製品等審査部

謝辞


参考資料 ICH Q12 Business Plan

http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Quality/Q12/Q12_Final_Buisness_Plan_July_2014.pdf

ICH Q12 Concept paperhttp://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Quality/Q12/Q12_Final_Concept_Paper_July_2014.pdf

Questions and answers on post approval change management protocols (EMA/CHMP/CVMP/QWP/586330/2010)http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2012/04/WC500125400.pdf

DRAFT Guidance for Industry - Comparability Protocols for Human Drugs and Biologics- Chemistry, Manufacturing, and Controls Information (2016)https://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM496611.pdf

ICH Q12（医薬品のライフサイクルマネジメント）：現状と今後の展望ICH QカルテットUPDATE PHARM TECH JAPAN Vol.32 No.11 臨時増刊号


ご清聴ありがとうございました

医薬品医療機器総合機構（PMDA）再⽣医療製品等審査部

岸岡康博

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