I SEGNALI DI COSTIMOLAZIONE - biotec.campusnet.unito.it · delle cellule dendritiche e delle...
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Per l’attivazione dei linfociti T sono necessari due stimoli:
• il primo consiste nell’interazione del linfocita con il peptide associato alle molecole del complesso MHC
• il secondo dipende dalla costimolazione.
APC12
TCR
CoRCoL
MHC
T Cell
Attivazione
APC1
TCR
CoR
MHC
T Cell
Anergia ignoranza
APC 2
TCR
CoRCoLT Cell
No risposta
LE MOLECOLE DELLA FAMIGLIA B7 CON
FUNZIONE INIBITORIA
CD80 CD86 B7-H1 B7-DC B7-H4 2IgB7-H3
4IgB7-H3IgV-like domain
IgC-like domain
LE MOLECOLE DELLA FAMIGLIA CD28 CON
FUNZIONE DI INIBIZIONECTLA4 BTLAPD1
Tyr-Xaa-Xaa-MetITIM: immunoreceptor tyrosine-based inibitory motifITSM:immunoreceptor tyrosine based switch motif
IgV-like domain
CD80 (B7-1) e CD86 (B7-2)• CD80 è assente sulle APC,
mentre CD86 è costitutivamente espresso solo a bassi livelli.
• La loro espressione aumenta in seguito all’ attivazione cellulare.
• Legano CTLA4 con maggior affinità rispetto a CD28, ma CD80 lega entrambi i recettori con maggior affinità di CD86.
• CD80 è espresso come dimero, CD86 come monomero.
• Ogni dimero di CTLA4 può legare due omodimeri di B7, CD28 può legare un omodimero per volta.
APC
CD28
LINFOCITAT
B7-1
APC
B7-1CTLA4
LINFOCITAT
CTLA4• Struttura: omodimero che
contatta 2 dimeri di CD80 e CD86
• Presente a bassi livelli su tutti i linfociti T CD4+ e sul 50% dei CD8+, la sua espressione è conseguente alla stimolazione del TCR.
• La segnalazione via CTLA4 inibisce la progressione nel ciclo cellulare, la proliferazione e la sintesi di IL-2.
• CTLA4 gioca anche un ruolo critico nella regolazione della tolleranza dei linfociti T: topi CTLA4-/- sviluppano un disordine autoimmune letale.
Gly-Val-Tyr-Val-Lys-Met
MYPPPY
B7-H1 E B7-DC• B7-H1 e B7-DC anche noti come PD-L1 e PD-L2 sono due
ligandi di PD1.• L’abbondante presenza di mRNA di B7-H1 non correla con
l’espressione in proteina: B7-H1 non è osservabile nella maggior parte dei tessuti normali, ad eccezione dei macrofagi, delle cellule dendritiche e delle cellule endoteliali.
• L’espressione di B7-DC è invece limitata alle cellule dendritiche e ai macrofagi.
• Entrambi possono agire come co-stimolatori e co-inibitori; tuttavia, mentre B7-H1 agisce sia come co-inibitore, che come co-stimolatore, B7-DC ha principalmente una funzione di co-stimolazione.
• Quindi, sebbene PD1 sembri avere solo una funzione di co-inibizione, i suoi ligandi hanno una doppia azione!
PD1• PD-1 condivide il 20% di
omologia con CTLA4, ma manca del motivo MYPPPY richiesto per interagire con CD80 e CD86 e della cisteina che permette l’omodimerizzazione.
• La funzione di inibizione è dovuta alla presenza dei motivi ITIM e ITSM nella coda citoplasmatica.
• È espresso su tutti i linfociti T CD4+ e CD8+, sui linfociti B e sulle cellule mieloidi in seguito ad attivazione.
• È coinvolto nella regolazione della selezione negativa a livello del timo ed inibisce i linfociti T autoreattivi.
PD1
ITIM (V/IxYxxL/V).ITSM
ESISTONO NUOVI RECETTORI DI CO-STIMOLAZIONE PER I DUE
LIGANDI?
• Se PD1 ha dunque una funzione di inibizione, interagendo con i ligandi esso ha la funzione di down-regolare la risposta delle cellule T.
• Dati sperimentali descrivono questi due ligandi come co-stimolatori: per svolgere una funzione di co-stimolazione i due ligandi devono associarsi ad un altro recettore con funzione stimolatoria.
• Un’ipotesi che sta emergendo è che l’espressione di B7-H1 e B7-DC nei tessuti linfoidi possa co-stimolare le cell T iniziate, mentre l’espressione di B7-H1 nei tessuti periferici downregoli la risposta immunitaria inibendo le cellule T effettrici o le cellule T memoria.
B7-H4
• Appartiene alla famiglia B7.• Nonostante sia presente un’elevata quantità di
mRNA in diversi tessuti umani, non c’è espressione della proteina in alcun tessuto o organo.
• In vitro è possibile indurne l’espressione su linfociti T, linfociti B, monociti e cellule dendritiche in segutio a stimolazione.
• Inibisce la proliferazione dei linfociti T, impedendo l’ingresso nel ciclo cellulare e riducendo la secrezione di IL-2, IL-4, IL-10, e IFN-γ in risposta alla stimolazione CD3/CD80.
BTLA• Fa parte della
superfamiglia delle Ig.• Si trova sui linfociti T
attivati.• Possiede due motivi
ITIM nel dominio citoplasmatico.
• È il recettore di B7-H4 come dimostrato da risultati sperimentali, ma il vero recettore di B7-H4 potrebbe anche essere downregolato in assenza di BTLA.
BTLA
ITIM
B7-H3: un altro co-inibitore?• Inizialmente identificato come co-stimolatore,
interagisce attraverso un recettore diverso da CD28, CTLA4, ICOS e PD1.
• B7-H3 non è costitutivamente espresso sulle APC, ma è possibile indurne l’espressione in seguito a stimolazione con diversi fattori.
• La sua espressione è conseguente all’attivazione dei linfociti T.
• B7-H3 è un co-stimolatore dei linfociti T, ma recenti studi dimostrano che potrebbe anche avere una funzione di co-inibizione.
• Dati recenti non escludono la possibilità che B7-H3 possa interagire con due distinti recettori per avere funzioni opposte.
ATTIVAZIONE E APOPTOSI
DEI LINFOCITI T
ATTIVAZIONE DELLE CELLULE DENDRITICHE
CD86 CD28
B7-H1 PD1
B7-DC ?
B7-H4 ??
? BTLA
B7-H3 ??
INATTIVAZIONE CELLULE
DENDRITICHE
CD80 CTLA4CO-STIMOLAZIONE
CO-STIMOLAZIONE
CO-STIMOLAZIONE
CO-INIBIZIONE
CO-INIBIZIONE
CO-INIBIZIONE
CO-INIBIZIONE
CO-INIBIZIONE ?
I MEMBRI DELLA FAMIGLIA DELLA FAMIGLIA DEL TNF
LIGHT
HVEM
CD70
CD27
OX40L
OX40
4-1BBL
4-1BB
CD30L
CD30
TNF-homologydomain
Cystein-rich
domain
Partial cystein
rich domain
LA SEGNALAZIONE• HVEM: bloccando l’interazione con LIGHT si inibisce la
proliferazione dei linfociti T e la secrezione delle citochine. • CD27: quando viene interrotta l’interazione tra CD27 e CD70,
la proliferazione e la secrezione citochinica vengono inibite. CD27 partecipa nel promuovere l’iniziale espansione dei linfociti T nativi, sopprimendo la morte cellulare o agendo sul ciclo cellulare.
• OX40: linfociti T OX40-deficienti mostrano una ridotta proliferazione e una marcata morte apoptotica 4-5 giorni dopo l’attivazione.
• 4-1BB: bloccando 4-1BBL non si altera la risposta proliferativa iniziale, ma si conducono a morte apoptotica le cellule 3-6 giorni dopo l’attivazione.
• CD30: bloccando CD30L si sopprime lo sviluppo dei linfociti T helper 2 e viene incrementato lo sviluppo dei T helper 1. Topi CD30-deficienti presentano invece difetti nella selezione negativa nel timo.
CD137LOX40B7-DCB7-H1
CD80/CD86B7-H4
CD137OX40
? CTLA4?
B7-H1B7-H4
PD1B7-H1BTLA
B7-H1
B7-H1B7-DC
PD1B7-H4
APC
CD28
CD80/CD86
TCR
Peptide-MHC
Naive T cell Primed T cell
Target tissues
Memory T cell Apoptotic T cell
Effector T cell
Lymphoid organs Peripheral tissues
BIBLIOGRAFIA• Acuto O., Michel F., “CD28-mediated co-stimulation: a
quantitative support for TCR signaling”, Nature Reviews Immunology, 3:939-951, 2003
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through inibitory adapters and costimulatory receptors”, Immunological Reviews, 192:143-160, 2003
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