I. HEMOSTASIA SECUNDARIA -...
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I. HEMOSTASIA SECUNDARIA
Bioquímica Claudia Patricia SerranoEspecialista en Hematología Cátedra de Hematología Clínica2013
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Caso Nº1
Bebe de 1 mes Se le realiza estudio de coagulación El tiempo de protrombina resulta mas
largo que el limite superior normal.
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Caso Nº 2 Andres, de 9 años , acude con su mama para
un control. Le diagnosticaron Hemofilia A. La mamá pregunta si es necesario hacerlo.
¿Que análisis le realizarían? Si fueran bioquímicos auditores de una obra
social donde solo se autoriza un análisis del coagulograma ¿Qué análisis le autorizarían a Andres?
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Caso Nº3
A Marcelo le sangra la nariz de manera espontanea frecuentemente. Su pediatra le solicito un recuento de plaquetas. El valor dio normal. Podemos descartar cualquier anomalía hematológica? ¿Por qué?
¿Qué harían Ud con un paciente así?
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Caso Nº4 Paciente de 84 años. Con hepatopatía. Se le solicita un
coagulograma El laboratorio donde trabajan
es de bajo presupuesto y Ud solo pueden realizarle una determinación a este paciente ¿qué análisis le harían? ¿Por qué?
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Caso Nº5
Andrea esta embarazada y quiere saber si durante el embarazo se corre riesgo de sufrir hemorragias por deficit de factores.
¿Por qué?
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Desafio. . .
Ruben, empresario de 63 años. Con antecedentes de trombosis. Se realiza estudios especificos y le da factor V de leyden positivo.
¿Qué significa clinicamente? ¿Qué problemas le traería dicha
mutación?
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Componentes del Sistema de Coagulación
Proteína Integral de Membrana: Factor TisularFactores de Contacto: XII - PK – HMWKSerino Proteasas:
Vitamina K dependientes: II - VII - IX - X No Vitamina K dependientes: PK - XII - XI
Cofactores: V – VIII(vW)Sustrato: FibrinógenoTranspeptidasa: XIIIFosfolípidos: Células endoteliales y PlaquetasIones: Ca++ - Mg++Inhibidores: AT - Cof. II Hep - PS - PC -TFPI -
PZ / PZI - C1q Inh.
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Proteína
Factor I
Factor II
Factor III
Factor V
Factor VII
Factor VIII
Factor vW
Factor IX
Factor X
Factor XI
Factor XII
Factor XIII
Nombre
Fibrinógeno
Cadena
Cadena
Cadena
Protrombina
Factor Tisular
Proacelerina
Proconvertina
F. Antihemofílico A
F. Antihemofílico B
Stuart-Prower
Fritzgerald
Hageman
Fibrinoligasa
Peso Molecular (KD)
330
66
52
46.5
72
37
330
50
330
1200000
55
59
160
160
320
Concentración Plasmática/ml
3 mg
100g
0
10 g
0.5 g
0.2 g
10 g
5 g
10 g
5 g
30 g
NivelHemostático (%)
50
40
10-20
25
22-40
20-25
20
15-20
3-5
Vida Media (hs)
64-96
60
12-15
4-6
15-20
24
48-72
60-80
50-70
40-50
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A. Orales
EpoxidasaO2
CarboxylasaCO2
Acido Glutámico (Glu)
CHHN COCH2
CH2
COOH
HNCH COCH2
CHCOOHHOOC
Vitamina K Reducida Vitamina K Oxidada
OHCH3
ROH
OCH3
OR
O
K EpoxiKH2
Acido-Carboxyglutamico (Gla)
Precursor de Protrombina Protrombina
g
Reductasa
Mecanismo de Carboxilación Hepática
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Vida media de las proteínas K-dependientes
Proteína Vida-mediaFactor VII 4–6 horasFactor IX 24 horasFactor II 60 horasFactor X 48–72 horasProteína C 8 horasProteína S 30 horas
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SERINO PROTEASAS
KK - XIIa - XIa - Xa - IXa - VIIa - IIa
Circulan como zimógenos
Glicoproteínas de síntesis hepática
ACTIVACIÓN: proteólisis parcial exposición del sitio activo SERINA
(tríada catalítica: Ser-His-Asp)
proteasa de doble cadena (cadena pesada contiene el sitio activo)
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SERINO PROTEASAS
s s
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ss
s s
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ss
s s
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II
VII
XI
X
IX
XII
PK
IIa
VIIa
XIa
Xa
IXa
XIIa
KK
Activación
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Modelo celular de la Hemostasia
Monroe-Hoffman-Roberts
USA
Modelo celular de la Hemostasia
Monroe-Hoffman-Roberts
USA
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Proteínas de unión plaquetarias que participan en la coagulaciónProteínas de unión plaquetarias que participan en la coagulación
Fase de amplificaciónFase de amplificación
Fase de propagaciónFase de propagación
Monroe et al, ATVB 2002Kempton et al, ATVB 2005Monroe et al, ATVB 2002Kempton et al, ATVB 2005
PAR: receptor de proteasas activadasEPR: receptor celular de proteasasPAR: receptor de proteasas activadasEPR: receptor celular de proteasas
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Modelo Celular de la CoagulaciónLa coagulación ocurre en 3 fases: iniciación, amplificación y propagación.
En la iniciación, el factor VIIa unido a TF activa al factor IX y al factor X.El factor Xa luego activa al factor II sobre la célula que expone TF, a través de uncomplejo formado con el factor Va. Producen una cantidad pequeña de IIa (nosuficiente como para transformar el fibrinogeno en fibrina).
Modelo Celular de la CoagulaciónLa coagulación ocurre en 3 fases: iniciación, amplificación y propagación.
En la iniciación, el factor VIIa unido a TF activa al factor IX y al factor X.El factor Xa luego activa al factor II sobre la célula que expone TF, a través de uncomplejo formado con el factor Va. Producen una cantidad pequeña de IIa (nosuficiente como para transformar el fibrinogeno en fibrina).
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Modelo Celular de la CoagulaciónEn la fase de amplificación, la IIa producida activa plaquetas, las cuales liberanel contenido de sus gránulos incluyendo factor V. Activa al factor V, activa alfactor XI, y al factor VIII separándolo de su transportador plasmático, el factorvon Willebrand (FvW). Los cofactores activados se unen a las enzimascorrespondientes para formar los complejos de activación “Tenasa” y“Protrombinasa”. Con la aparición de las primeras moléculas de FXa, elcomplejo VIIa/TF es inhibido por el inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI).
Modelo Celular de la CoagulaciónEn la fase de amplificación, la IIa producida activa plaquetas, las cuales liberanel contenido de sus gránulos incluyendo factor V. Activa al factor V, activa alfactor XI, y al factor VIII separándolo de su transportador plasmático, el factorvon Willebrand (FvW). Los cofactores activados se unen a las enzimascorrespondientes para formar los complejos de activación “Tenasa” y“Protrombinasa”. Con la aparición de las primeras moléculas de FXa, elcomplejo VIIa/TF es inhibido por el inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI).
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Modelo Celular de la CoagulaciónEn la fase de propagación, el factor IXa generado por el complejo VIIa/TF se une alas plaquetas activadas y activa factor X. Este factor IXa es ayudado por el factorIXa generado sobre la superficie plaquetaria por el factor XIa. El factor Xa luegose mueve hacia el factor Va para formar el Complejo Protrombinasa, queproducirá grandes cantidades de trombina.
Modelo Celular de la CoagulaciónEn la fase de propagación, el factor IXa generado por el complejo VIIa/TF se une alas plaquetas activadas y activa factor X. Este factor IXa es ayudado por el factorIXa generado sobre la superficie plaquetaria por el factor XIa. El factor Xa luegose mueve hacia el factor Va para formar el Complejo Protrombinasa, queproducirá grandes cantidades de trombina.
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TFPI
VIIa
Modelo Celular de la CoagulaciónModelo Celular de la Coagulación
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Rol de las micropartículas-TFRol de las micropartículas-TF
Chou et al, Blood 2004
Las Microparticulas deTF son las principalescontribuyentes para laformación del coágulo.El TF aportado por lapared vascular juegaun rol menor.
Chou et al, Blood 2004
Las Microparticulas deTF son las principalescontribuyentes para laformación del coágulo.El TF aportado por lapared vascular juegaun rol menor.
Day et al, Blood 2005
El TF expuesto por laPared Vascular es elprincipal contribuyenteen la formación deltrombo. El TF solublejuega un rolsecundario.
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Modelo de la participación del factor tisular (TF) y la P-selectina en la formación del trombo
Cuando la lesión endotelial es leve (izquierda), sin ruptura de la superficie celular, laactivación de la coagulación se produce a expensas del TF producido por las célulasendoteliales activadas y del TF soluble. (partículas rojas)Cuando el daño endotelial es importante (derecha), con exposición del subendotelio,la activación de la coagulación se produce a expensas del TF expuesto por elsubendotelio. El TF soluble no es necesario dada la mayor concentración de TF queexiste en el espacio subendotelial (partículas rosadas).
Modelo de la participación del factor tisular (TF) y la P-selectina en la formación del trombo
Cuando la lesión endotelial es leve (izquierda), sin ruptura de la superficie celular, laactivación de la coagulación se produce a expensas del TF producido por las célulasendoteliales activadas y del TF soluble. (partículas rojas)Cuando el daño endotelial es importante (derecha), con exposición del subendotelio,la activación de la coagulación se produce a expensas del TF expuesto por elsubendotelio. El TF soluble no es necesario dada la mayor concentración de TF queexiste en el espacio subendotelial (partículas rosadas).
Chou et al, Blood 2004Chou et al, Blood 2004 Day et al, Blood 2005Day et al, Blood 2005
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Modelo de la participación del factor tisular (TF) y la P-selectina en la formación del trombo
La P-selectina (P) expuesta por las plaquetas activadas y por las célulasendoteliales y la P-selectina soluble que se produce por liberación desde estascélulas (sP), se unen a un ligando monocitario llamado “ligando de la glicoproteínaP-selectina 1” (PSGL-1). Esta unión hace que los monocitos comiencen a sintetizarTF. Por lo tanto, la P-selectina expuesta por la plaquetas activadas genera unaacción quimiotáctica sobre los monocitos que invadirán la zona de formación deltrombo aumentando la producción local de trombina por la exposición de TF en susuperficie.
Modelo de la participación del factor tisular (TF) y la P-selectina en la formación del trombo
La P-selectina (P) expuesta por las plaquetas activadas y por las célulasendoteliales y la P-selectina soluble que se produce por liberación desde estascélulas (sP), se unen a un ligando monocitario llamado “ligando de la glicoproteínaP-selectina 1” (PSGL-1). Esta unión hace que los monocitos comiencen a sintetizarTF. Por lo tanto, la P-selectina expuesta por la plaquetas activadas genera unaacción quimiotáctica sobre los monocitos que invadirán la zona de formación deltrombo aumentando la producción local de trombina por la exposición de TF en susuperficie.
Polgar et al, JTH 2005Polgar et al, JTH 2005
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Control Celular de la HemostasiaControl Celular de la Hemostasia
Las células regulan la coagulación a través dediferentes receptores de membrana o variando lacomposición fosfolipídica de su superficie. De estamanera favorecen la interacción entre lasproteínas que intervienen en la formación delcoágulo.
En este proceso, las proteínas de la coagulaciónproveen un amplio menu que es utilizado demanera diferente por los distintos tipos celulares.
Las células regulan la coagulación a través dediferentes receptores de membrana o variando lacomposición fosfolipídica de su superficie. De estamanera favorecen la interacción entre lasproteínas que intervienen en la formación delcoágulo.
En este proceso, las proteínas de la coagulaciónproveen un amplio menu que es utilizado demanera diferente por los distintos tipos celulares.
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Endothelial cellEndothelial cell
Platelet
Blood flow
TF TFTF TF TF TF
DM Monroe, WHF2002, Seville,Spain
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Endothelial cell
Platelet
Blood flow
TFTFTFTF
DM Monroe, WHF2002, Seville,Spain
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TFIIaVIIa
X IIXa
TF TF TF
Platelet
Blood flow
Endothelial cell
TF Va
DM Monroe, WHF2002, Seville,Spain
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IIa
X II
XIaIXa
IIaIIa
Va
Xa
IIaIIa
IIa
IIaIIa
IIaIIa
IIaIIa
IIa
IIa
IIa
IIaIIa
Platelet
Blood flow
TF TF TFTF
VIIa
X
Xa
Endothelial cell
TF Va
II
VIIIa
DM Monroe, WHF2002, Seville,Spain
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Injuria vascularInjuria vascular
VII * FTVII * FT
FT * VIIa * XFT * VIIa * X
Xa*
Xa*Va
*Va*
II*II*
IIa*
IIa*
Xa*
Xa*II
*II*
Va V*Va V*
X*X*
VIIIa VIII*
VIIIa VIII*
FT * VIIa * IXFT * VIIa * IXIXa
*IXa
*
IX*
IX*
XIa*
XIa*
XIIaXIIa XI*
XI*
XI*
XI*Ca++Ca++
Zn++Zn++
Zn++Zn++PK * XIIa
K * XII
PK * XIIa
K * XII
QAPM * XIQAPM * XI
IIa*
IIa*
fibrinógeno fibrinafibrinógeno fibrinaXIIIaXIIIa
plasminaplasminaPlgPlg
Mecanismo de producciónde fibrina
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Injuria vascularInjuria vascular
VII * FTVII * FT
FT * VIIa * XFT * VIIa * X
Xa*
Xa*Va
*Va*
II*II*
IIa*
IIa*
Xa*
Xa*II
*II*
Va V*Va V*
IXa*
IXa*X
*X*
VIIIa VIII*
VIIIa VIII*
FT * VIIa * IXFT * VIIa * IX
IX*
IX*
XIa*
XIa*
XI*
XI*
IIa*
IIa*
XIIaXIIa XI*
XI* Zn++Zn++
Ca++Ca++
PK * XIIa
K * XII
PK * XIIa
K * XII
QAPM * XIQAPM * XI
Zn++Zn++
fibrinógeno fibrinafibrinógeno fibrinaXIIIaXIIIa
PlgPlgplasminaplasmina
AT
Inhibidores de laproducción de fibrina
![Page 31: I. HEMOSTASIA SECUNDARIA - ecaths1.s3.amazonaws.comecaths1.s3.amazonaws.com/hematologiaclinicafacena/848849846... · un control. Le diagnosticaron Hemofilia A. La mamá pregunta si](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022021911/5c0e0aa209d3f20b788c58ed/html5/thumbnails/31.jpg)
Injuria vascularInjuria vascular
VII * FTVII * FT
FT * VIIa * XFT * VIIa * X
Xa*
Xa*Va
*Va*
II*II*
IIa*
IIa*
Xa*
Xa*II
*II*
Va V*Va V*
IXa*
IXa*X
*X*
VIIIa VIII*
VIIIa VIII*
FT * VIIa * IXFT * VIIa * IX
IX*
IX*
XIa*
XIa*
XI*
XI*
IIa*
IIa*
XIIaXIIa XI*
XI* Zn++Zn++
Ca++Ca++
PK * XIIa
K * XII
PK * XIIa
K * XII
QAPM * XIQAPM * XI
Zn++Zn++
fibrinógeno fibrinafibrinógeno fibrinaXIIIaXIIIa
PlgPlgplasminaplasmina
PC/PS
TMEPCR
TMEPCR
Inhibidores de laproducción de fibrina
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Injuria vascularInjuria vascular
VII * FTVII * FT
FT * VIIa * XFT * VIIa * X
Xa*
Xa*Va
*Va*
II*II*
IIa*
IIa*
Xa*
Xa*II
*II*
Va V*Va V*
IXa*
IXa*X
*X*
VIIIa VIII*
VIIIa VIII*
FT * VIIa * IXFT * VIIa * IX
IX*
IX*
XIa*
XIa*
XI*
XI*
IIa*
IIa*
XIIaXIIa XI*
XI* Zn++Zn++
Ca++Ca++
PK * XIIa
K * XII
PK * XIIa
K * XII
QAPM * XIQAPM * XI
Zn++Zn++
fibrinógeno fibrinafibrinógeno fibrinaXIIIaXIIIa
PlgPlgplasminaplasmina
TFPI
Inhibidores de laproducción de fibrina
![Page 33: I. HEMOSTASIA SECUNDARIA - ecaths1.s3.amazonaws.comecaths1.s3.amazonaws.com/hematologiaclinicafacena/848849846... · un control. Le diagnosticaron Hemofilia A. La mamá pregunta si](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022021911/5c0e0aa209d3f20b788c58ed/html5/thumbnails/33.jpg)
Injuria vascularInjuria vascular
VII * FTVII * FT
FT * VIIa * XFT * VIIa * X
Xa*
Xa*Va
*Va*
II*II*
IIa*
IIa*
Xa*
Xa*II
*II*
Va V*Va V*
IXa*
IXa*X
*X*
VIIIa VIII*
VIIIa VIII*
FT * VIIa * IXFT * VIIa * IX
IX*
IX*
XIa*
XIa*
XI*
XI*
IIa*
IIa*
XIIaXIIa XI*
XI* Zn++Zn++
Ca++Ca++
PK * XIIa
K * XII
PK * XIIa
K * XII
QAPM * XIQAPM * XI
Zn++Zn++
fibrinógeno fibrinafibrinógeno fibrinaXIIIaXIIIa
PlgPlgplasminaplasmina
IPZ/PZ
Inhibidores de laproducción de fibrina
![Page 34: I. HEMOSTASIA SECUNDARIA - ecaths1.s3.amazonaws.comecaths1.s3.amazonaws.com/hematologiaclinicafacena/848849846... · un control. Le diagnosticaron Hemofilia A. La mamá pregunta si](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022021911/5c0e0aa209d3f20b788c58ed/html5/thumbnails/34.jpg)
Injuria vascularInjuria vascular
VII * FTVII * FT
FT * VIIa * XFT * VIIa * X
Xa*
Xa*Va
*Va*
II*II*
IIa*
IIa*
Xa*
Xa*II
*II*
Va V*Va V*
IXa*
IXa*X
*X*
VIIIa VIII*
VIIIa VIII*
FT * VIIa * IXFT * VIIa * IX
IX*
IX*
XIa*
XIa*
XI*
XI*
IIa*
IIa*
XIIaXIIa XI*
XI* Zn++Zn++
Ca++Ca++
PK * XIIa
K * XII
PK * XIIa
K * XII
QAPM * XIQAPM * XI
Zn++Zn++
fibrinógeno fibrinafibrinógeno fibrinaXIIIaXIIIa
PlgPlgplasminaplasmina
tPAtPA
PAI-1
TAFI 2-AP
Inhibidores de lafibrinólisis
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FPA
FPB
Fibrina insoluble
Fibrina soluble
D E D
F XIIIa Ca+2
+ Trombina
Fibrinógeno Monómero de Fibrina+
FIBRINOFORMACIÓNProteólisis de fibrinógenoPolimerizaciónEstabilización
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Fibrinólisis: Activación de Plasmina
D D D D
D D
D D
D
D
D
D
D D
D
D
E E E
E
E
E
E
E
FibrinaFibrinógeno
Fragmento X
Fragmento Y
Plasmina
Plasmina
Fragmento D
+
+
![Page 37: I. HEMOSTASIA SECUNDARIA - ecaths1.s3.amazonaws.comecaths1.s3.amazonaws.com/hematologiaclinicafacena/848849846... · un control. Le diagnosticaron Hemofilia A. La mamá pregunta si](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022021911/5c0e0aa209d3f20b788c58ed/html5/thumbnails/37.jpg)
HEMOSTASIABALANCE ENTRE LOS MECANISMOS PROCOAGULANTES Y ANTICOAGULANTES
COAGULACIÓN FIBRINÓLISIS
PLAQUETASFACTORES
PLASMÁTICOS
ACTIVADORESDEL
PLASMINÓGENO
INHIBIDORESAT - PZI
PC – PS – PZHC II - TFPI
INHIBIDORES 2 ANTIPLASMINA 2 ANTITRIPSINA
2 MACROGLOBULINACI INHIBIDOR
PAI - TAFI
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Concentración de los factoresy Plaquetas
Rango normalRango normalRiesgo de sangradoRiesgo de sangrado
Riesgo detrombosisRiesgo detrombosis