I disturbi neurologici e neuropsichiatrici associati a ... · • Numerose patologie neurologiche...
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I disturbi neurologici e neuropsichiatrici associati a malattie
infettive e autoimmuni
Piero Pavone
UOC di Pediatria e PS Pediatrico, Azienda Ospedaliera Universitaria
Policlinico - Vittorio Emanuele, Catania
• Tre teorie patogenetiche :1. Neuroinvasione diretta 2. Infezione che conduce ad una
disfunzione immunologica3. Produzione di Neurotossine
Rapporto casuale agenti etiologici infettivi e patologia del SN
• Azione diretta dell’agente infettivo sul SN• Azione indiretta tramite al formazione di
anticorpi• Azione indiretta sospetta ma non dimostrata di
agenti infettivi che agiscono con meccanismi autoimmuni
Manifestazioni neurologiche e psichiatriche post-infettive: un’associazione controversa
Manifestazioni neurologiche e psichiatriche post-infettive: un’associazione controversa
• Numerose patologie neurologiche riconoscono una patogenesi autoimmune o immunomediata che principalmente coinvolge una singola parte o più parti del SN
• La gran parte delle affezioni neurologiche immuno-mediate sono complesse e multi-fattoriali con partecipazione di fattori genetici ed ambientali
Manifestazioni neurologiche e psichiatriche post-infettive: un’associazione controversa
Disordini dei gangli della base
• I gangli basali comprendono un gruppo di nuclei della sostanza grigia del cervello e comprendono lo striato (caudato e putamen), il globo pallido, subtalamo, e la sostanza nigra
• Fanno parte del circuito cortico-striato-talamico che coinvolge corteccia e talamo
• La lesione di queste strutture è causa di disordini del movimento e del comportamento
Manifestazioni neurologiche e psichiatriche post-infettive: un’associazione controversa
Patogenesi
• Autoimmunità è un normale processo fisiologico• Nella normalità l’immunotolleranza previene
l’espansione di linfociti auto-reattivi• Perdita dell’immunotolleranza per fattori diversi
(infettivi o paraneoplastici) causa una risposta autoimmune “autoaggressiva” e/o dannosa per l’organo colpito
• L’infezione con patogenesi di varia natura può scatenare la produzione di anticorpi con meccanismo di mimetismo molecolare
Manifestazioni neurologiche e psichiatriche post-infettive: un’associazione controversa
Patogenesi• Il meccanismo patogenetico inizia al di fuori del
cervello• I linfociti “attivati” possono attraversare la BEE
intatta e quelli targati autoantigene possono raggiungere il parenchima cerebrale
• Gli anticorpi( proteine) hanno scarso accesso al cervello ma se la BEE è alterata (come avviene nelle infezioni sistemiche) o in fase dinamica ( e non statica come ritenuta in passato) il passaggio di molecole e proteine attraverso l’endotelio nel parenchima cerebrale è reso possibile
Il principale ruolo del sistema immunitario è quello di proteggere
l’organismo nella sua costante guerra contro i patogeni
E‘probabilmente inevitabile, come in molte altre guerre, che un sistema con tali capacità e potenza citopatica possa a volte causare danno all’organismo stesso [… fuoco amico….]
Trevor Owens
Periferia Tessuto nervoso
Cellula
immunitaria
Cellule regolatrici
Interazione cellulare
Citochine
APC
+
Citopatologia
Citochine regolatriciX
Infiltrazione
Degenerazione
Malattie immuno-mediate del sistema nervoso
Sistema nervoso centrale
• Malattie demielinizzanti
Encefalomielite acuta disseminata (ADEM)
Encefalomielite acuta emorragica necrotizzanteEncefalite di Bikerstaff
Sclerosi multipla (SM)
Sclerosi multipla fulminante tipo MarburgSclerosi concentrica di BalòSclerosi diffusa di SchilderNeurite ottica (NO)Mielite trasversaNeuromielite ottica (NMO)Encefaliti ed encefalomieliti subacute e croniche
PESSda anticorpi anti-NMDA
Leucoencefalopatie (PML, HIV)
• Sindromi neurologiche paraneoplastiche
• Encefalite di Rasmussen
• Vasculiti
• Manifestazioni neurologiche in corso di malattie sistemiche immuno-mediate
Sistema nervoso periferico
• Poliradiculoneuropatie acute
Sindrome di Guillain-Barrè (GBS)
Sindrome di Miller-Fisher (MFS)
Neuropatia assonale acuta motoria
Neuropatia assonale acuta sensitivo-motoria
• Poliradiculoneuropatie croniche
• Sindromi neurologiche paraneoplastiche
• Polineuropatie in malattie sistemiche immuno-mediate
Lupus eritematoso sistemico (LES)
Sindrome di Sjogren
Malattia celiaca
• Polineuropatie in corso di vasculiti
Giunzione neuromuscolare
• Miastenia gravis (MG)
• Miastenia neonatale transitoria
• Sindrome miastenica di Lambert-Eaton
• Neuromiotonia
M.Ruggieri 2012, 2016
Encefalomielite Acuta Disseminata
Affezione (generalmente acuta e monofasica) -caratterizzata da � lesioni demielinizzanti, multifocali, di
tipo infiammatorio - a carico della sostanza bianca del sistema nervoso centrale (SNC) [spesso secondaria ad
episodi virali o a vaccinazione]
demielinizzanti
multifocali
infiammatorie
Lesioni “anatomiche”multifocali“Segni / sintomi” neurologici multifocaliPavone et al. Neuropediatrics 2011;41:246-255
• 1° evento clinico• Esordio ACUTO o SUB-ACUTO• Causa presumibilmente DEMIELINIZZANTE
• AREE MULTIPLE del SNC
Encefalomielite Acuta Disseminata
demielinizzazione multifocalitàinfiammazione
SINTOMI - SEGNI
• PRODROMI [febbre, malessere, cefalea, nausea, vomito --> segni meningei, irritabilità]• Encefalopatia ad esordio acuto (rapido) --> segni neurologici multifocali• SEGNI NEUROLOGICI esordio = segni piramidali (60-95%), emiplegia (75%), atassia (18-65%),
paralisi nervi cranici (20-50%), neurite ottica (10-25%), convulsioni (15-35%), segni midollari (25%), parestesie (5%).
• Letargia --> coma• Febbre, cefalea (bambino) - deficit sensitivi (adulto)
Krupp et al. Neurology 2007; 68; 7-12; Mult Scler J 2013;21:1261-1267
SOSTANZA BIANCA NORMALE
Radicali liberi
Citochine ON
enzimi proteolitici
MDegenerazione walleriana
NAA NAA
FUNZIONE
NEUROPATOLOGIA DELLA DEMIELINIZZAZIONE INFIAMMATORIA
ADEM
NAA=N-acetil aspartato
X
X
demielinizzazione infiammatoria
Encefalomielite Acuta Disseminata
demielinizzazione multifocalitàinfiammazione
TERAPIA [IPMSSG] --> nessuna terapia standard [COCHRANE]
1) STEROIDI --> IV metilprednisolone [10-30 mg/Kg/die --> 1g/die] desametasone [1 mg/Kg]3 - 5 gg. --> steroidi orali [4 - 6 settimane]
2) IMMUNOGLOBULINE e.v. --> 1 - 2 g/Kg [singola dose o 3 - 5 gg.]
3) PLASMAFERESI --> 2 - 20 sedute scambio [media 7 sedute]
4) IMMUNOMODULATORI --> interferon-β
A) Gennaio 2005
Encefalomielite Acuta Disseminata --> RICADUTE
Peduncolo cerebellare DX
Ponte DX
B) Giugno 2005
Peduncolo cerebellare SN Sostanza bianca lobo temporale +
capsula interna
C) Dicembre 2005
Peduncolo cerebellare SNPonte SN
D) Aprile 2006
Peduncolo cerebellare SN
Ponte SN
Sostanza bianca capsula interna
BDEM = ADEM bifasicaARDEM = ADEM ricorrente
Più episodi con caratteristiche e lesioni simili
MDEM = ADEM multifasicaPiù episodi con caratteristiche e
lesioni differenti
MDEM Pavone et al. Neuropediatrics 2011;41:246-255
Sclerosi Multipla
Malattia demielinizzante cronica del giovane adulto: aree disseminate di demielinizzazione di tipo
infiammatorio, non-vasculitico, della sostanza bianca encefalo e midollo spinale
e da danno assonale.
Lesioni “anatomiche”multifocali“Segni / sintomi” neurologici multifocali
multifocali
• DUE o più episodi + evidenza clinicaobiettiva di due o più lesioni [o di unalesione]
• UN episodio + evidenza clinicaobiettiva di due o più lesioni
• UN episodio + evidenza clinicaobiettiva di una lesione [SCI]
disseminazione nello SPAZIO e nel TEMPO
SCLEROSI MULTIPLA
Gliosi post-infiammatoria
neurodegenerazione
Danno infiammatorio
acuto
glia e assone
Riparazione strutturale
ripresa funzionale
ATTIVAZIONE
SISTEMA
IMMUNITARIO
FASE ATTIVA SOSTANZA BIANCA NORMALE
Radicali liberi
Citochine ON
enzimi proteolitici
MDegenerazione walleriana
NAA NAA
FUNZIONE
NEUROPATOLOGIA DELLA DEMIELINIZZAZIONE INFIAMMATORIA
Sclerosi Multipla
NAA=N-acetil aspartato
GLIOSI
demielinizzazione infiammatoria
Sclerosi Multipla
1 lesione captante gadolinio
9 lesioni iperinternse in T2
1 o più lesioni sottotentoriali
ADEM
ADEM
3 o più lesioni periventricolari
1 o più lesioni juxtacorticali
1 lesione midollare
ADEM
Sclerosi Multipla
Prevalenza (dati letteratura) [1/800 --> 0.12%]< 16 a. = 3 – 5 % dei casi di SM< 10 a. = 0.2 – 0.7 % dei casi di SM
[Sicilia] Catania 296.469 abitanti [SM = 0.12%]
(64.295 bambini) [ISTAT 2011]
PREVALENZAin età pediatrica = 0.001% (popolazione)in età pediatrica = 0.0046% (bambini)
1992 - 2004 = 127.1 / 100.000 [SM adulto] ***1992 - 2009 = 0.98 / 100.000 [SM infantile]
0 - 4 a. = 0 / 20.0185 - 9 a. = 1 / 20.621 (0.0048%)10 - 14 a. = 2 / 23.656 (0.016%)
= 3 / 64.295 (0.0046%)
(< 14 anni) 2 bambini /398 casi SM *, ** , *** = 0.50 %(< 10 anni) 1 bambino /398 casi SM *, ** , *** = 0.25 %
INCIDENZA annuale0.12 / 100.000 < 15 anni [7 bambini --> 1992-2009]7 / 100.000 adulti *** [398 adulti --> 1992-2004]
* Neurology 2001;56:62-66; ** Neurology 2005;65:1259-1263; *** Mult Scler 2010 Nov 11 [ Epub ahead of print]
--> Germania (nazionale)1997-1999 (Eur J Pediatr 2007;166:405-412)
< 10 anni = 0.1 / 100.000 [incidenza]10-15 anni = 0.6 / 100.000
Saskatoon (Canada)1969-2003 (Neurology 2007;69:1224-29)
< 20 anni = 95/897 (10.5%) < 16 anni = 30/897 (3.3%)
Canada (sud-est / ovest)1997-1999 (Neurology 2009;72:232-239)
< 16 anni = 0.9 / 100.000 [incidenza]adulto = 11.4 / 100.000 [226.6]
Quebec [0.6 /100.000] Saskatchewan [1.6 /100.000]
Nord-est (Boston, USA)1980-2005 (Mult Scler 2009;15:627-631)
< 18 anni = 3.06%20-35 anni = 30.83%
Prefettura (Fukuoka, Giappone)incidenza 1998-2003 (Brain Dev 2010;32:454-62)
[SM ] < 15 anni = 1.3 / 100.000
PANDAS:
Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated wich Streptococcal infections
a clinical rebus
Piero PavoneAUO Vittorio Emanuele-Policlinico di CataniaUO Pediatria e Pronto Soccorso Pediatrico
PANDAS
PANDAS è un’affezione caratterizzatada improvvisa comparsa edesacerbazione di tics e/o disordiniossessivo-compulsivi in immediatarelazione temporale con infezioni dastreptococco beta emolitico di gruppo A
PANDAS
• Criteri diagnostici
• Presenza di disordini ossessivo-compulsivi e/o tic
• Età di comparsa: 3 � 11 anni
• Decorso episodico per la gravità dei sintomi
• Rapporto temporale con le infezioni streptococciche
• Associazione con movimenti coreiformi (opzionale)
PANDAS
• Diagnosi clinica
• Presenza di tic o disturbo ossessivo-compulsivo
• Esordio brusco con decorso ricorrente-remittente
• Turbe neurologiche (corea, iperattività, tic durante l’esacerbazione)
• Associazione temporale fra esacerbazione dei sintomi e infezioni streptococciche gruppo A (elevati livelli di TAS)
Considerazioni contro l’ipotesi PANDAS
• Esame batteriologico del tampone faringeo nei bambini con PANDAS spesso negativo
• Titolo antistreptolisinico (TAS) elevato non è di p er sé significativo e non offre sufficienti informazion i su quando è avvenuta l’infezione streptococcica.
• Il riscontro di anticorpi antineurone non ha un chi aro significato diagnostico.
• Non esistono dati anatomo-patologici in pazienti PANDAS che dimostrino il rapporto con l’infezione streptococcica.
• Il rapporto TIC -Disturbo ossessivo-compulsivo (DOC) con l’infezione streptococcica è possibile ma non dimostrato.
Elementi che convalidano l’ipotesi PANDAS
• Somiglianza clinica di dati di laboratorio fra la PANDAS e la corea di Sydenham, quest’ultima di certa natura streptococcica.
• Stretto rapporto temporale tra infezione streptococcica e esacerbazione dei disturbi TIC e DOC.
• Il riscontro significativo di anticorpi antineurone nei soggetti PANDAS rispetto ai soggetti normali.
• Un numero sempre crescente di affezioni neurologiche legate alle infezioni streptococciche
L’elemento più specifico per convalidare l’esistenza delle PANDAS
è dato dal rapporto temporaletra esacerbazione dei sintomi e
l’infezione streptococcica
I primi pazienti con PANDAS (50 bambini)furono riportati da Swedo e coll. nel 1998
nella rivista American journal of Psyichiatry
Sono stati stabiliti, per la diagnosi di PANDAS, 5 criteri:
1) Turbe neuropsichiatriche e in particolare TIC e DOC
2) Insorgenza in età pediatrica (3-14 anni)3) Decorso oscillante con carattere di ricadute
e remittenza4) Associazione con l’infezione streptococcica
del tipo A β−emolitico (GABHS)5) Presenza di altre anomalie neurologiche
(s.ipercinetiche, corea, s. Tourette)
TIC: movimenti stereotipati oemissioni vocali improvvisi, brevi
e privi di proposito
DOC: pensieri, idee, comportamentirituali persistenti e coercitivi
Meccanismi etiopatogeneticidelle PANDAS
�Infezione streptococcica�Età�Suscettibilità genetica�Abnorme risposta immunitaria
FATTORI PATOGENETICI
ETA’ Prepuberale con picco fra 6-7 anni
GENETICAAnamnesi familiare positiva per Anamnesi familiare positiva per
malattia reumatica ecasi di TIC e DOC
ANOMALIEIMMUNITARIE
Locale, regionalesistemica
ANOMALIE IMMUNITARIE
Su base Locale
Su base regionale
Su base sistemica
Dimostrata presenza di anticorpi che cross-reagiscono
con neuroni dei gangli basali(caudato, putamen, globus pallidus)
Gangli basali aumentati di volumealle MRI
Efficacia del trattamento con IVIG e plasma exchange
Sono state di recente riportate diverse affezioni neurologiche associate alla
infezione streptococcica
• Corea di Sydenham• Distonia• Corea encefalopatica• Discinesia parossistica• Distonia coreo-atetosica• S. di Tourette• ADEM• TIC cronico• Mioclono• Anoressia nervosa
Diagnostica differenziale traPANDAS e Corea di Sydenham (CS)
CS PANDASEtà di esordio 5 – 15 anni 6 – 9 anni
Ratio M/F 1:1 2-4:1
Durata 1 – 6 mesi ?
Forme croniche ricorrenti si si
Associazione con febbre reumatica
si no
Associazione con cardite frequente rara
Associazione con artrite frequente rara
TIC raro caratteristica
DOC frequente caratteristica
Segni clinici, manovre del mungitore e lingua a dardo
si 30 – 40 %
CS PANDAS
TAS altamente positivo Frequentefrequente
Titolo anti DNAasi ?frequente
Anticorpi antineurone Presente Presente
Anticorpi GABHAS assorbibili
AnticervelloSi ?
D8/17 positivi Frequentesi
Movimenti anomali con disturbi funzionalisenza disturbi
funzionali
CS, PANDAS, ST si presentano conaspetti clinici diversi ma manifestanocomuni disturbi che interessano ilmovimento e il comportamento:
in particolare tic e disturbo ossessivocompulsivo
PANDAS: forme cliniche
ClassicaCorea di Sidenham-
PANDAS overlapping
PANDAS varianti
Età di esordio
infantile
adulta
Con quadri cliniciCon quadri cliniciparticolari
DistonicaMioclonica
AchestaticaVarie
- Con anomalie malformative - Con ADHD - Associata a danni cerebrali - Con necrosi striatale
bilaterale- ADEM
PANDAS cronico
PANDAS: linee guida• TIC e DOC ad insorgenza acuta: eseguire emocoltura.
Se GABHS positivi trattare con antibiotici per 10 giorni • TIC e DOC insorti 4-6 settimane prima dell’infezione
streptococcica: eseguire TAS e anti DNAasi B + tampone faringeo. Trattamento antibiotico inutile se vi è aumento soltanto del TAS
• Ricadute: eseguire tampone faringeo in fase iniziale o TAS dopo 4-6 settimane
• Iniziare profilassi antibiotica nei casi di PANDAS ove l’infezione streptococcica è in fase iniziale e chiaramente dimostrata.
• Nei casi acuti con gravità dei sintomi eseguire terapia con immunomodulatori (plasma exchange e IVIG)
PANS
Pediatric Acute-onset NeuropsychiatricSyndrome
• Definizione: improvvisa comparsa epresenza simultanea di disordinineuropsichiatrici di varia natura,associati a infezioni (es. Streptococcuspyogenes, Mycoplasma Pneumoniae,Varicella, Influenza, Epstein-Barr Virus,Borrelia Burgdorferi)
PANS - Criteri diagnostici1 – Improvvisa e drammatica comparsa di DOC o marcatamente selezionata introduzione di alimenti 2 – Concomitante presenza di ulteriori marcati sintomi NPI e con insorgenza acuta (almeno due dei seguenti sette):
• Ansietà• Labilità emotiva e/o depressione• Irrequietezza, aggressività e/o marcato
comportamento oppositivo• Regressione comportamentale• ADHD, disturbi mnemonici, turbe
dell’apprendimento• Anomalie sensoriali o motorie• Turbe generiche come enuresi, turbe del
sonno, pollachiuria3 – Sintomi non correlati a noti disturbi neurologici.
Chang K et al – JCAP 2015
PANS – Esami diagnostici
• Emocromo con formula leucocitaria,• VES, PCR• Tampone faringeo• Titolo antistreptolisinico e/o Anti-DNAse B• ANA e F-ANA• Anticorpi anti-fosfolipidi• Anticorpi anti-neuronali:
• Anti-lisoganglioside• Anti-tubulina• Anti-recettore D1 o D2 della dopamina• Anti-calcium calmodulin protein kinase II
Chang K et al – JCAP 2015
PANSValutazione immunodeficienze
• Emocromo completo con formula• IgA, IgG, IgM, IgE e sottoclassi IgG• Sottopopolazioni linfocitarie (T, B, Natural
Killer)• Risposta vaccinale (pneumococco e
tetano) [Immunità cellulo-mediata]
L’adeno-tonsillectomia non influenza la prognosi dei pazienti con PANDASPiero Pavone, 2Salvatore Cocuzza, 3Francesco Nicita, 3Alberto Spalice, 1Michela Gristina 2Agostino Serra, 1Carmela Daniela Cicero, 1Giovanna
Vitaliti, 1Raffaele Falsaperla
• Metodi: I partecipanti allo studio ( n = 89 , età media = 9,2 ± 2,4 ; 41 femmine , 48 maschi) con pandas sono stati reclutati come parte di una indagine prospettica di fenomeni neuropsichiatrici con associazione temporale con faringite streptococcica, esaminati dalla storia familiare , intervista diagnostica , esame fisico, revisione delle cartelle cliniche , test psicologici , gli anticorpi streptococco e suddivisi in due gruppi chirurgici o non chirurgici . Il gruppo chirurgico consisteva di bambini con tonsillectomia o adenotonsillectomia ( n = 39 ) . I restanti bambini sono stati classificati come non chirurgici ( n = 50 ) . Eseguito follow- up clinico ogni due mesi per più di 2 anni, valutati e confrontati tra i due gruppi anche i valori dei titoli anticorpali antistreptococco ,ed anticorpi neuronali. Risultati: Non vi sono state differenze significative , ne nel titolo anticorpale antistreptococco o negli anticorpi antineurone , ne nel decorso clinico tra i 2 gruppi. La chirurgia non ha influenzato la sintomatologia nè il decorso clinico dei sintomi neuropsichiatrici.
• Confronti statistici sono stati effettuati utilizzando SPSS 17.0 ; analisi chi-quadrato e indipendent t -test sono stati calcolati per identificare differenze tra i gruppi per quanto riguarda la presenza di anticorpi e per confrontare la gravità e la progressione dei sintomi neuropsichiatrici sulla base di CY- BOCS e YGTSS tra gruppo chirurgico e gruppo non chirurgico .
• Conclusioni : anticorpi streptococco ne sintomi clinici neuropsichiatrici non differiscono in base allo stato chirurgico . Da questi dati non possiamo sostenere che la tonsillectomia e di adenoidectomia sono suscettibili di avere un impatto positivo nel corso di DOC / tic o nelle concentrazioni anticorpali antistreptococco in pazienti con PANDAS. Contrariamente a quanto riportato in letteratura di sigoli casi clinici di PANDAS migliorati e/o con scomparsa della sintomatologia dopo intervento chirurgico di tonsillectomia, noi non abbiamo riscontrato nessuna differenza statisticamente significativa tra soggetti con intervento chirurgico e non chirurgico. La tonsillectomia dovrebbe in base ai nostri dati essere eseguita solamente in soggetti che necessitano realmente di intervento per alterazioni associate come le OSAS oppure abbiamo delle tonsille ipertrofiche e criptiche
• 1)Alexander AA, Patel NJ, Southammakosane CA, Mortensen MM. Pediatric• autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infections• (PANDAS): an indication for tonsillectomy. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2011; 75(6):• p. 872-873.• 2)Murphy TK, Lewin AB, Parker-Athill EC, Storch EA, Mutch PJ.• Tonsillectomies and adenoidectomies do not prevent the onset of pediatric autoimmune neuropsychiatric disorder
associated with group A streptococcus.Pediatr Infect Dis J. 2013 Aug;32(8):834-8.• 3)Pavone P, Parano E, Rizzo R, Trifiletti RR. Autoimmune neuropsychiatric• disorders associated with streptococcal infection: Sydenham chorea, PANDAS, and• PANDAS variants. J Child Neurol. 2006 Sep;21(9):727-36.
Studio Multicentrico sulle Pandas-Pans Trattate con Immuglobuline in Italia
• Abbiamo arruolato 35 pazienti (20 maschi e 15 femmine, età media 10,23+-1,33 mesi) ) provenienti da diversi centri italiani ed in studio retrospettivo in bambini con diagnosi di Pandas con patologie importante ed abbiamo visto una ottima risposta alle immunoglobuline nel 78% dei casi trattati.
• LA maggior parte dei pazienti veniva sottoposta a tale trattamento perché presentava turbe marcate del comportamento tipo autolesionismo, e tendenza al suicidio e vari gradi di turbe alimentari
TRATTAMENTO DELLE FORME GRAVI
Plasma exchangeDosaggio: 5-6 singoli volumi a giorni alterni per 2 settimane.
Miglioramento dopo una settimana.Effetti collaterali: sonnolenza, nausea
IVIG1 gr/Kg per 2 giorni.Miglioramento dopo 3 settimaneEffetti collaterali: nausea, cefalea, vomito
Tonsillectomia Non consigliabile
TRATTAMENTO FARMACOLOGICO
DOC•Farmaci che bloccano il reuptake della serotonina.•Effetto parziale•Utili nel 75% dei casi
TICNeuroletticiriducono la gravità dei tic ma non li eliminano
Caso A• Andrea 8 aaFebbre da qualche giornoRiduzione motilità aa sup. snBalbuzia e farfugliamento• Ricovero UOMiglioramento sintomatologiaRisponde adeguatamente alle domandeSegni meningei assenti, ROT vivaci
PCR 3.8G.B. 7.630PLT 302.000Na 134Dopo 12 hRipresa sintomatologia di sonnolenza
e farfugliamento
Caso B• Salvatore 2 aaDa 12 gg febbre intermittente trattata
con penicillina per os. Ieri vomito• Ricovero UOLetargia, Vomito ed ipotoniaSegni meningei assenti, ROT ipo/a
PCR 3.6G.B. 11.640PLT 426.000Na 139Dopo 12 hPer il persistere e l’aggravarsi della
sintomatologia
Caso A• RMN-encefaloSpiccata restrizione a carico sostanza
bianca periventricolare, del corpo calloso e centri semiovale (leucodistrofia metacromatica ?)
Caso B• RMN-encefaloIperintensità di segnale talami, corpi
mammilari, e sottocorticale dx
Caso A• PLLiquor limpidoCellularità 23 pcmGlicorachia 58Proteinorachia 78PCR CMV, EBV, HSV1, HSV2,
Varicella, Enterovirus neg
• Siero :Ab TORCH negAb Micoplasma IgM 5.2
Caso B• PLLiquor limpidoCellularità 13 pcmGlicorachia 75Proteinorachia 17PCR CMV, EBV, HSV1, HSV2,
Varicella, Enterovirus neg
• Siero :Ab TORCH negAb Micoplasma IgM Ig G neg
Caso A
• Esordio acuto neurologico con febbre e segni psichiatrici
• Encefalite da Micoplasma pn
Caso B
• Esordio acuto neurologico con febbre e letargia ipo/iperiflessia
• Encefalite autoimmune ?
Encefalite Bickerstaff
Le prospettive presenti della Neurologia Pediatrica, e quelli futurialmeno per i prossimi anni, piuttosto che su aspetti innovativi,sono proiettate allo sviluppo e al potenziamento di conoscenze giàacquisite :
• Potenziamento dei mezzi di prevenzione
• Sviluppo e diffusione di test genetici-molecolari per la diagnosi
• Le nuove frontiere dei disordini neurologici immunomediati
• Nuove metodiche di indagini strumentali
• Strategie terapeutiche con nuovi farmaci, terapie geniche,cellule staminali e tecniche neurochirurgiche
Potenziamento dei mezzi di prevenzione
a) Diffusione delle apparecchiature per lo screening neonatale allargato
b) Impiego e diffusione di nuovi vaccinic) Diagnosi e terapia precoce prima del coinvolgimento
cerebrale
Screening neonatale allargato(spettrometria tandem mass)
Evoluzione della tradizionale spettrofotometria.Mediante questa apparecchiatura è possibile individuare in etàneonatale e in breve tempo da 30 a 40 malattie metaboliche congenite
Spettrometria tandem mass
Si basa sulla tradizionale spettrometria che vieneutilizzata in chimica per quantificare numerosidifferenti metaboliti entro un certo numero di classi dimolecole.
Mediante questo processo, che ha la durata di circa 1-2minuti per campione (ogni giorno si possono pertantoanalizzare, in base alla configurazionedell’apparecchiatura e all’esigenze del centro discreening tra i 100 e i 1000 campioni) è possibileeseguire lo screening neonatale di numerose malattiemetaboliche congenite.
L’Analisi Genomica ha rivoluzionato ladiagnosi di un notevole numero di malattiegenetiche (sia note che ancora daindividuare), consentendo di rilevare:
- Stato di portatore e rischio per disordini mendeliani e peraffezioni comuni: si potrà applicare per la diagnosi prenatale e gliscreening prematrimoniali.
- DNA microarray: questa metodica, già ampiamente applicata,consente di rilevare mutazioni di numerose malattie ereditarie enon ereditarie. Permette di individuare la predisposizione/suscettibilità genica a comuni malattie e il polimorfismo farmaco-genetico.
Nuove tecnologie• Array comparative genomic hybridation (CGH)
e• Single Nucleotide-polymorphism (SNP) genotyping arraysImpiegati per evidenziare variazioni del numero di copie (delezioni o duplicazioni di parte del DNA)
� Whole-Exome Sequencing: Analisi delle sequenze codificanti per proteine (1% di tutto il genoma!)
� Whole Genome sequencing: Analisi delle sequenze del DNA
Mefford HC. NEJM 2012
Perché Encefaliti ?
• Outcome fatale• Danni “neurologici” permanenti e severi
(Dist. Comportamentali e Encefalopatia epilettica)
Insorgenza acuta di febbre+ cambiamento dello stato mentale(confusione, disorientamento, coma,
incapacità a parlare)e/o nuova insorgenza di crisi epilettiche
Definizione WHO 2008
Encefalite
Encefalite
• 3.5-7.4 per 100.000 persone
• + frequente bambini ed anziani
• Eziologia: 100 patogeni differenti
• Diagnosi: fino 85% etiologia sconosciuta
• Trigger: tumori cerebrali, avvelenamento a farmaci
Encefalite Bickerstaff
• Oftalmoplegia esterna simmetrica e progressiva associata ad atassia da 4 settimane
• Disturbi della coscienza o iperiflessia
Al-Dine Brain 1982
Caso A• Andrea 8 aaRiduzione motilità aa sup. snBalbuzia e farfugliamento• Ricovero UOMiglioramento sintomatologiaRisponde adeguatamente alle domandeSegni meningei assenti, ROT vivaci
PCR 3.8G.B. 7.630PLT 302.000Na 134Dopo 12 hRipresa sintomatologia di sonnolenza
e farfugliamento
Caso B• Salvatore 2 aaDa 12 gg febbre intermittente trattata
con penicillina per os. Ieri vomito• Ricovero UOLetargia, Vomito ed ipotoniaSegni meningei assenti, ROT ipo/a
PCR 3.6G.B. 11.640PLT 426.000Na 139Dopo 12 hPer il persistere e l’aggravarsi della
sintomatologia
Caso A• RMN-encefaloSpiccata restrizione a carico sostanza
bianca periventricolare, del corpo calloso e centri semiovale (leucodistrofia metacromatica ?)
Caso B• RMN-encefaloIperintensità di segnale talami, corpi
mammilari, e sottocorticale dx
Caso A• PLLiquor limpidoCellularità 23 pcmGlicorachia 58Proteinorachia 78PCR CMV, EBV, HSV1, HSV2,
Varicella, Enterovirus neg
• Siero :Ab TORCH negAb Micoplasma IgM 5.2
Caso B• PLLiquor limpidoCellularità 13 pcmGlicorachia 75Proteinorachia 17PCR CMV, EBV, HSV1, HSV2,
Varicella, Enterovirus neg
• Siero :Ab TORCH negAb Micoplasma IgM Ig G neg
• Tre teorie patogenetiche :1. Neuroinvasione diretta 2. Infezione che condce ad una
disfunzione immunologica3. Produzione di Neurotossine
Caso A
• Esordio acuto neurologico con febbre e segni psichiatrici
• Encefalite da Micoplasma pn
Caso B
• Esordio acuto neurologico con febbre e letargia ipo/iperiflessia
• Encefalite autoimmune ?
Encefalite Bickerstaff