Etudes pharmaco-épidémiologiques des neuroleptiques chez les ...
Hyperthermies malignes : de la physiopathologie au … · Complication traitements antipsychotiques...
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HYPERTHERMIES MALIGNES : DE LA PHYSIOPATHOLOGIE AU TRAITEMENT
DESC de Réanimation - Lille Marion HOUARD
27/03/2014
Marion HOUARD – DESC Réanimation – 27/03/2014
Cas clinique
� Patient de 59 ans
� Admission en réanimation pour détresse respiratoire aiguë
� Radio : infiltrats pulmonaires bilatéraux
� Intubation / Entretien sédation par PROPOFOL et SUFENTANIL
� Après 4 jours de ventilation mécanique, nécessité de majorer les sédations Æ ajout de SEVOFLURANE
� Après 5h d’halogénés :
� Hypotension artérielle 78/44 mmHg, Fc 110 bpm
� Gaz du sang : acidose sévère pH 7,17 pCO2 70,4 mmHg pO2 104 mmHg sous 50% FiO2, HCO3- 9,8 mmol/L et lactate 0,6 mmol/L
� Hyperthermie (de 39,6 à 40,7 °C en < 30 min)
� Rhabdomyolyse : ա CPK 3455 U/l, ա myoglobine
� A quoi pensez-vous ?
Marion HOUARD – DESC Réanimation – 27/03/2014
Cas clinique
� Hyperthermie maligne
Marion HOUARD – DESC Réanimation – 27/03/2014
Cas clinique
� Hyperthermie maligne
… induite par les halogénés
… en réanimation
Schuster F et al. Malignant hyperthermia in the intensive care setting. Critical care. 2014, 18 : 411
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HM anesthésique
Hyperthermies malignes
Hyperthermie d’effort
Syndrome malin des neuroleptiques
Syndrome sérotoninergique
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Hyperthermie maligne anesthésique 1
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HM anesthésique
� Découverte de l’HM
� Hyperthermie peropératoire
� Déclenchée par l’éther et l’halothane
� 10 décès chez 24 membres de la famille
� Complication de l’anesthésie générale
� Myopathie infra-clinique pharmacogénétique
� Etat d’hypermétabolisme paroxystique des muscles striés
� Induit par les agents anesthésiques volatils halogénés +/- succinylcholine
� Caractère familial : transmission autosomique dominante – individus génétiquement sensibles
Denborough M, Lovell R. Anaesthetic deaths in
a family. LANCET 1960 ; 45
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Epidémiologie
� 80% de décès sans traitement
� Taux de mortalité actuel < 5%
� Incidence ? (20 à 40 nouveaux cas/an en France)
� Prévalence crises HM : 1/15000 à 1/50000 anesthésies
� Adultes jeunes / sexe masculin / situations d’urgence
� Au moins une AG précédente sans complication
� Expressivité et pénétrance génétiques variables
� Pas de différence ethnique
Nivoche Y, Bruneau B, Dahmani S. Quoi de neuf en hyperthermie maligne 2012 ?
Ann Fr Anesth Rean 32 (2013) : 43-47
Payen de la Garanderie JF et al. Malignant hyperthermia.
EMC Anesthésie Réanimation 2004 : 69 – 88
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Physiopathologie de la crise d’HM
� Pérennisation d’une contraction musculaire Æ contracture
� Dysfonctionnement couplage excitation – contraction
� Trouble de l’homéostasie calcique
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Physiopathologie d’une crise d’HM
Krivosic-Horber R, Depret T. Hyperthermie maligne : quoi de neuf dans le diagnostic et la prise en charge ? Congrès national d’anesthésie et de
réanimation 2007. Les Essentiels : 315 – 324
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Physiopathologie d’une crise d’HM
� Canaux calciques RYR1 et DHPR
� ա taux de Ca++ libre myoplasmique
� Etat de contraction permanente
� Dégagement de chaleur
� Emballement mitochondrial (métabolisme aérobie) : Augmentation consommation O2 et production CO2 Æ acidose respiratoire précoce
� Epuisement et augmentation métabolisme anaérobie ( ա lactates) : acidose mixte
� Arrêt pompes membranaires consommatrices d’énergie
� Souffrance des cellules musculaires : rhabdomyolyse, hyperkaliémie, myoglobinurie
Payen de la Garanderie JF et al. Malignant hyperthermia. EMC Anesthésie Réanimation 2004 : 69 – 88
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1. HYPERMÉTABOLISME
2. RIGIDITÉ MUSCULAIRE
3. RHABDOMYOLYSE
� Délai d’apparition variable
� Cinétique CPK ++ : pic de CPK à 12-24h
� Spasme des masséters
Aspects cliniques de l’HM
Dépret T, Krivosic-Horber R. Hyperthermie maligne : nouveautés
diagnostiques et cliniques. Ann Fr Anesth Réanim 2001 ; 20 : 838 - 52
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Traitement de la crise d’HM
1. Stopper les halogénés
2. Hyperventiler en oxygène pur
3. Appeler à l’aide
4. Injecter du DANTROLENE sodique (DANTRIUM) : 2,5 mg/Kg IVD
� Refroidir le patient (jusque < 38,5 °C)
� Prélèvements artériels : gaz du sang, ionogramme, créatinine, lactate, myoglobine, hémostase, CPK, enzymes hépatiques
� Remplissage vasculaire
� Maintien diurèse > 1ml/kg/h
� Correction hyperK+ menaçante
� Transfert en réanimation
� Ne pas associer Dantrolène et inhibiteurs calciques Krivosic-Horber R et al. Hyperthermie maligne. Traité d’Anesthésie et Réanimation 4ème édition. 2014 ; 330 – 337
Marion HOUARD – DESC Réanimation – 27/03/2014
Recommandations d’Experts pour le risque d’hyperthermie maligne en Anesthésie Réanimation. SFAR – CRC 12 septembre 2013
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Recommandations d’Experts pour le risque d’hyperthermie maligne en Anesthésie Réanimation. SFAR – CRC 12 septembre 2013
Bandschapp O, Girard T. Malignant hyperthermia. Swiss Medical Weekly. 2012 ; 142 : w13652
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A faire après la crise
� Surveillance intensive pendant 24 H
� Dantrolène : perfusion 1mg/kg/6 H, 1 ou 2 fois
� Dosage de CPK par 6H puis 24H jusqu’à normalisation
� Avertir le patient et sa famille (arbre généalogique)
� Contacter un centre expert HM (carte de France)
� Reconstituer le stock de Dantrolène
Recommandations d’Experts pour le risque d’hyperthermie maligne en Anesthésie Réanimation.
SFAR – CRC 12 septembre 2013
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Sensibilité HM
� IVCT : biopsie musculaire et test de contraction à la caféine / halothane
� Génétique : mutation gène RYR1 (> 30 mutations décrites)
Krivosic-Horber R et al. Hyperthermie maligne. Traité d’Anesthésie et
Réanimation 4ème édition. 2014 ; 330 – 337
Krivosic-Horber R, Depret T. Hyperthermie maligne : quoi de
neuf dans le diagnostic et la prise en charge ? Congrès national
d’anesthésie et de réanimation 2007. Les Essentiels : 315 – 324
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Hyperthermie d’effort 2
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« Heat stroke »
� Urgence vitale
� Réponse inflammatoire systémique +/- défaillance multiviscérale
� Coup de chaleur « classique » : exposition à un environnement anormalement chaud (canicule, personnes âgées)
� Coup de chaleur « d’effort » : production excessive de chaleur lors d’un exercice physique intense et prolongé (climats chauds et humides ++)
Grogan H, Hopkins PM. Heat stroke : implications for critical care et anesthesia.
Br J Anaesth, 2002 ; 88 : 700 – 7
1. T°C centrale > 40°C 2. Désordres neurologiques 3. Rhabdomyolyse
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Epidémiologie
� Adultes jeunes, bon état physique
� Exercice physique intense et prolongé / MOTIVATION
� Environnement climatique : chaud et humide
� Marche commando, course à pied, marathon
� Prédominance masculine
� Pas de caractère familial
� Pas de différence ethnique
� Polymorphisme génétique ?
Aubert M, Deslangles O. Hyperthermie d’effort. Réanimation et pathologie
neuromusculaire. MAPAR 1997
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Thermorégulation
� Production de chaleur à l’effort importante
� Déséquilibre du bilan thermique
� Mécanismes de thermorégulation assurant l’homéothermie dépassés
� Excès de chaleur non éliminé par thermolyse (radiation / convection / évaporation) au niveau cutané
� Dysfonctionnement musculaire ?
� Myopathie infra-clinique
� MULTIFACTORIEL
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Physiopathologie de l’HE
� 3 évènements :
� Défaillance des mécanismes thermorégulateurs
� Exagération de la réponse aiguë au stress thermique
� Défaillance des protéines de choc thermique
� Evolution vers SDMV :
� Hyperthermie centrale Æ lésions cellulaires
� ա cytokines pro et anti-inflammatoires
� Anomalies de la coagulation : CIVD
Lienhart A, Camus Y. Equilibre thermique. Physiologie humaine appliquée, Arnette : 559 – 575
3 évolutions possibles :
� Forme mineure : retour à la normale < 24h, pas de séquelles
� Formes graves avec troubles de conscience
� Formes foudroyantes : décès < 24h, défaillance multiviscérale + CIVD
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Aspects cliniques de l’HE
� Prodromes négligés par le patient : asthénie, crampes musculaires, soif intense, troubles psychiques (confusion), céphalées, nausées, vomissements
� Æ effondrement du sujet / perte de connaissance
� SYNDROME NEUROLOGIQUE / HYPERTHERMIE / RHABDOMYOLYSE
� Troubles hémodynamiques : tachycardie, collapsus / déshydratation
� Complications viscérales
� Atteinte hépatique : cytolyse, cholestase Æ insuffisance hépato-cellulaire
� Atteinte rénale, rhabdomyolyse
� Atteinte pulmonaire : par SDRA, hypoxie
� Ischémie intestinale
� Hémostase : CIVD
Aubert M, Deslangles O. Hyperthermie d’effort. Réanimation et pathologie neuromusculaire. MAPAR 1997
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Traitement de l’HE
� SYMPTOMATIQUE
� REFROIDIR +++ : lieu frais, ventilé, réfrigération externe
� A l’hôpital : tunnels réfrigérants avec ventilation air refroidi
� Body Cooling Unit : vaporisation d’eau à 15°C
� Solutés froids, lavages gastriques, hémofiltration
� Remplissage vasculaire (hypovolémie)
� Apport SG 10% (hypoglycémie)
� DANTROLENE : non recommandé
� Prévention
Hyperthermie maligne : refroidissement par
tunnel réfrigérant. Medecinetropicale.free.fr
Grogan H, Hopkins PM. Heat stroke : implications for critical care et anesthesia.
Br J Anaesth, 2002 ; 88 : 700 – 7
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Syndrome malin des neuroleptiques 3
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SMN
� Complication traitements antipsychotiques / lithium
� Incidence faible : 0,02 à 2,5 %
� 20 % de mortalité
� Analogies cliniques avec HM mais différences : agents déclenchants, durée d’évolution, absence de caractère familial
� Pas de mécanisme commun avec l’HM
� Pas de risque anesthésique
Adnet P et al. Neuroleptic malignant syndrome. Br J Anaesth.
2000 ; 85 : 129-35
1. Hyperthermie 2. Rigidité musculaire 3. Instabilité SNA 4. Altération état mental
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Physiopathologie SMN
� 2 théories
� 1) Blocage récepteurs dopaminergiques : � Hypothalamus : բ dissipation chaleur, altération du fonctionnement du centre
thermorégulateur
� Striatum : ա production de chaleur par rigidité musculaire (syndrome extrapyramidal)
Æ Hyperthermie
� 2) Toxicité musculaire directe : � Libération de calcium
� Contraction musculaire permanente
� ա métabolisme musculaire
Æ Hyperthermie
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Clinique SMN
� Patient sous neuroleptique
� Délai d’apparition : quelques jours
� Hyperthermie > 38°C
� Hypertonie généralisée des membres ou simple rigidité du cou
� Troubles neurovégétatifs
� Troubles de conscience
� Facteurs de risque :
� Doses élevées
� Déshydratation
� Atcd SMN
� Administration parentérale
Hanna J et al. Hyperthermie du syndrome malin des neuroleptiques, du
syndrome sérotoninergique, ou liée à l’ecstasy : approche thérapeutique.
Réanimation 2001 ; 10 : 412-7
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Traitement SMN
1. Arrêt des neuroleptiques
2. Traitement symptomatique : hydratation, nutrition, refroidissement
3. Prévention des complications : (pneumopathie d’inhalation, maladie thrombo-embolique, insuffisance rénale)
� Urgence médicale Æ soins intensifs
� Traitement pharmacologique :
� Bromocriptine : voie orale - 7,5 à 60 mg/jr - EI : nausées, hypoTA, délire
� Dantrolène : voie parentérale 1 à 2 mg/kg - EI : hépatotoxicité
� Benzodiazépines : action de courte durée sur agitation / rigidité
� ECT : non recommandé (arythmies auriculaires, FV, ACR)
� Durée des symptômes : 5 à 10 jours
� Réintroduction neuroleptiques, risque récidive …
Rosenberg MR, Green M. Neuroleptic malignant syndrome : Review of response to therapy.
Arch Intern Med 1989 ; 149 : 1927 – 31
Davis JM et al. Electroconvulsive therapy in the
treatment of the neuroleptic malignant syndrome.
Convuls Ther 1991 ; 7 : 111- 20
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Syndrome sérotoninergique 4
Marion HOUARD – DESC Réanimation – 27/03/2014
Syndrome sérotoninergique
� Hyperthermie médicamenteuse toxique
� Conséquence interaction médicamenteuse ++
� IMAO-A et IRS
� IMAO et ATD imipraminiques ou tricycliques
� Ou ingestion massive / monothérapie
� Pas de relation dose / gravité
� Pas de susceptibilité familiale
� Diagnostic difficile
� Incidence ? Baubet T, Peronne E. Le syndrome
sérotoninergique : revue critique de la littérature.
Rev Méd Interne 1997 ; 18 : 380 – 387
Hanna J et al. Hyperthermie du syndrome malin des neuroleptiques, du syndrome
sérotoninergique, ou liée à l’ecstasy : approche thérapeutique. Réanimation 2001 ; 10 : 412-7
Marion HOUARD – DESC Réanimation – 27/03/2014
Physiopathologie SS
1) њ�ƉƌŽĚƵĐƚŝŽŶ�ĚĞ�ƐĠƌŽƚŽŶŝŶĞ�
2) њ�ƌĞůĂƌŐĂŐĞ�ĚĞ�ůĂ�ƐĠƌŽƚŽŶŝŶĞ�
ϯͿ�џ�ŵĠƚĂďŽůŝƐŵĞ�ĚĞ�ůĂ�ƐĠƌŽƚŽŶŝŶĞ�ƉĂƌ�MAO�
ϰͿ�ќ�ƚƌĂŶƐƉŽƌƚ�ĚĞ�ůĂ�ƐĠƌŽƚŽŶŝŶĞ�ƉƌĠƐLJŶĂƉƚŝƋƵĞ�
ϱͿ�^ƚŝŵƵůĂƚŝŽŶ�ƉŽƐƚƐLJŶĂƉƚŝƋƵĞ�ƉĂƌ�ĂŐŽŶŝƐƚĞƐ�ƐĠƌŽƚŽŶŝŶĞƌŐŝƋƵĞƐ�
ϲͿ�њ�ƌĠƉŽŶƐĞ�ƉŽƐƚƐLJŶĂƉƚŝƋƵĞ�ƉĂƌ�ůĞ�ůŝƚŚŝƵŵ
Æ Stimulation excessive et toxique de la transmission sérotoninergique
Mills KC. Serotonin syndrome. Crit Care Med 1997; 13 : 763 – 79
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Clinique SS
� Troubles de la conscience � Confusion
� Agitation
� Coma
� Troubles dysautonomiques � Hyperthermie
� Sueurs profuses
� Mydriase
� Tachycardie
� Instabilité tensionnelle
� Troubles neuromusculaires � Convulsions
� Hypertonie
� Hyperreflexie
� Myoclonies
� Rhabdomyolyse
Hanna J et al. Hyperthermie du
syndrome malin des neuroleptiques, du
syndrome sérotoninergique, ou liée à
l’ecstasy : approche thérapeutique.
Réanimation 2001 ; 10 : 412-7
Marion HOUARD – DESC Réanimation – 27/03/2014
Traitement SS
1. Arrêt des médicaments sérotoninergiques
2. Traitement symptomatique : refroidir, paracétamol, bzd
3. Prévention des complications
4. Agents antisérotoninergiques (méthysergide et cyproheptadine)
5. Evaluer la réintroduction d’un traitement par psychotropes
� Urgence médicale Æ soins intensifs
� Formes modérées : évolution favorable en 24-72h
� Formes graves : 42% soins intensifs, 24 % intubation/ventilation, voire décès
� Aggravation par BROMOCRIPTINE
� Pas d’intérêt du DANTROLENE
Marion HOUARD – DESC Réanimation – 27/03/2014
Différentiel SMN / SS
� SMN :
� Rigidité musculaire + hypertonie
� Bradykinésie
� Progressif
� Prise de neuroleptique
� SS :
� Pas de bradykinésie
� Myoclonies
� Rapide
� Médicament interférant avec la sérotonine
Montastruc JL et al. Syndrome malin des neuroleptiques et
syndrome sérotoninergique : diagnostics positifs et différentiels et
étiologies médicamenteuses. La lettre du Pharmacologue, 2000 ;
14 : 164 – 169
Marion HOUARD – DESC Réanimation – 27/03/2014
CONCLUSION
Marion HOUARD – DESC Réanimation – 27/03/2014
En résumé …
Mécanisme périphérique : - HMA - SMN
Blocage dopaminergique : SMN њ�^ĠƌŽƚŽŶŝŶĞ�͗�^^
њ�d°��ĐĞŶƚƌĂůĞ�͗�,ĞĂƚ�ƐƚƌŽŬĞ
Marion HOUARD – DESC Réanimation – 27/03/2014
En résumé …
HM anesthésique Hyperthermie d’effort
Syndrome Malin Neuroleptiques
Syndrome Sérotoninergique
Traitement symptomatique
REFROIDIR ++ : T°C < 38,5 °C Remplissage vasculaire, hydratation
Traitement spécifique
DANTROLENE 2,5 mg/kg
- Bromocriptine (Dantrolène ?)
(Méthysergide, Cyproheptadine ?)
Mesures associées Arrêt des halogénés O2 100%
Arrêt de l’effort Arrêt des neuroleptiques
Arrêt des sustances sérotoninergiques
Prévention complications
Insuffisance rénale, maladie thrombo-embolique, pneumopathie d’inhalation
Ne pas faire Inhibiteurs calciques (verapamil)
- ECT Bromocriptine Dantrolène
A distance Tests de contracture Prévention Education
Réévaluer traitement neuroleptique
Réévaluer traitement psychotrope
Marion HOUARD – DESC Réanimation – 27/03/2014