Hyperréactivité bronchique B Housset Octobre 2012
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Hyperréactivité bronchique
B Housset
Octobre 2012
Pas de définition unique !« La lumière des bronches hyperréactives diminue trop et trop facilement en réponse à des facteurs stimulants »Purement descriptive sans référence à un mécanisme physiopathologiqueHyperréactivité : terme impropre car # réactivité (= pente dose réponse) et seuil ou dose liminaire.La broncho-constriction n’est qu’un des mécanismes de HRBHRB incluse dans la définition de l’asthme.
Mode d’expression variable, stimuli variables.Stimulation des effecteurs post-jonctionnels :
Histamine, acetylcholine, tachykinine, leucotriène C et D4Stimulation de cellules effectrices
Froid, exercice, aérosol hyper ou hypo-osmolaire, 5’adenosine monophosphate.
La stimulation post-jonctionnelle entraîne une bronchoconstriction si la dose est suffisante, ce qui n’est pas le cas des substances du groupe 2.Siège de l’obstruction ?
Hyperréactivité bronchique
Mécanismes de l’HRB
AHR = airway hyperresponsiveness
Busse WW. The Relationship of Airway Hyperresponsiveness and Airway Inflammation. Chest. 2010;138(2 suppl):4S -10S.
Busse WW. The Relationship of Airway Hyperresponsiveness and Airway Inflammation. Chest. 2010;138(2 suppl):4S -10S.
Mécanismes de l’HRB
Busse WW. The Relationship of Airway Hyperresponsiveness and Airway Inflammation. Chest. 2010;138(2 suppl):4S -10S.
Problèmes de standardisationSélection des sujets, précautionChoix et préparation de l’agent pharmacologique.Matériel de génération de l’aérosolChoix du critère fonctionnel de réponse.Expression des résultats.
Conditions de réalisation.Présence médicaleVEMS > à 75% de la théoriqueArrêt des médicaments bronchodilatateursHeure de la journée.
METHODES D’ETUDESIn vivo
L’hyperréactivité bronchique peut être provoquée par :
allergènesinfections viralespolluants atmosphériquesproduits chimiques
Agent pharmacologique :Acetylcholine ou ses dérivés : métacholine, carbachol (Carbamylcholine).Histamine : effet bronchoconstricteur équimolaire par rapport à la métacholine mais les effets secondaires sont pénibles.Préparation stérile : pH 7.0. Solution à 4°C stable pendant des semaines.
Aérosols et mode ventilatoireLa quantité déposée dans les voies aériennes dépend :
de la géométrie des voies aériennesdes caractéristiques physiques de l’aérosoldu mode ventilatoire.
Caractéristiques optimales : aérosol monodispersé de 3 à 5 . Les techniques utilisées sont :
aérosolisation continueaérosol stockéla technique du dosimètre.
Appréciation grossière de la quantité de produits inhalés.Mesure de la réponse bronchique est faite dans les 3 minutes. Standardisation du mode ventilatoire. Quantité déposée proportionnelle au volume courant et inversement proportionnelle au carré de la fréquence.
METHODES D’ETUDESIn vivo
Comparaison de 2 méthodes d’inhalation (VT 2 minutes ou dosimètres 5 inspirations)
Cockcroft DW. Direct challenge tests: Airway hyperresponsiveness in asthma: its measurement and clinical significance. Chest. 2010 Aoû;138(2 Suppl):18S-24S
Critères fonctionnels
Manoeuvre d’expiration forcéePeak flow ou débit expiratoire de pointe.Bonne reproductibilité mais peu sensibleVEMS le plus utilisé reproductible mais effort dépendant
Courbe débit volume : faible reproductibilité.
Les manoeuvres d’inspiration forcée peuvent entraîner une bronchodilatation gênant l’interprétation des résultats.
Mesure de la résistance des voies aériennesévite le recours à une inspiration forcée. mesure plus sensible que le VEMS mais moins reproductible.
METHODES D’ETUDESIn vivo
Autres méthodes d’explorationLavage broncho-alvéolaire.
Expectoration induite
Mesure du débit à la bouche
Mesure de la pression à la bouche
Haut parleur
Pression
Débit
Expression des résultats :
Réalisation de courbes dose-réponse.Seuil ou sensibilité : concentration produisant un effet déterminé. Par exemple la PC20 est la quantité nécessaire à une diminution du VEMS de 20% par rapport à la valeur initiale.
Expression simple mais il existe des différences possibles pour deux courbes ayant le même seuil.
Ont été proposés : *un seuil égal à deux déviations standards par rapport à la valeur de base du VEMS*La pente mais peu de points expérimentaux et le point d’inflexion est imprécis.*La mesure de la surface sous la courbe.
METHODES D’ETUDESIn vivo
HRB directe et asthme
D’après O'Byrne PM, Gauvreau GM, Brannan JD. Provoked models of asthma: what have we learnt? Clin. Exp. Allergy. 2009 Fév;39(2):181-192.
Distribution unimodale dans la population généraleTenir compte des valeurs de base
Effets des corticoïdes inhalés sur HRB directe
Brannan JD. Bronchial hyperresponsiveness in the assessment of asthma control: Airway hyperresponsiveness in asthma: its measurement and clinical significance. Chest. 2010 Aoû;138(2 Suppl):11S-17S.
HRB indirecte
Anderson SD. Indirect challenge tests: Airway hyperresponsiveness in asthma: its measurement and clinical significance. Chest. 2010 Aoû;138(2 Suppl):25S-30S.
ASL : airwaysurface liquid
Test au mannitol et HRB
Porsbjerg C, Backer V, Joos G, Kerstjens HAM, Rodriguez-Roisin R. Current and future use of the mannitol bronchial challenge in everyday clinical practice. Clin Respir J. 2009 Oct;3(4):189-197
Caractéristiques diagnostiques du test au mannitol
Porsbjerg C, Backer V, Joos G, Kerstjens HAM, Rodriguez-Roisin R. Current and future use of the mannitol bronchial challenge in everyday clinical practice. Clin Respir J. 2009 Oct;3(4):189-197
Porsbjerg C, Backer V, Joos G, Kerstjens HAM, Rodriguez-Roisin R. Current and future use of the mannitol bronchial challenge in everyday clinical practice. Clin Respir J. 2009 Oct;3(4):189-197
Effets des corticoïdes inhalés sur HRB indirecte(Induite par l’exercice – EIB)
Budenoside 4 semainesRandomisation dose administrée
Symptômes et fonction =Amélioration plus rapide que HRB
Porsbjerg C, Backer V, Joos G, Kerstjens HAM, Rodriguez-Roisin R. Current and future use of the mannitol bronchial challenge in everyday clinical practice. Clin Respir J. 2009 Oct;3(4):189-197
Effet de l’introduction de la corticothérapie inhalée sur les symptômes, la fonction respiratoire et l’HRB
Indications
Confirmer un diagnostic cliniqueQuantifier la réactivité bronchiqueTester l’efficacité des médicaments anti-asthmatiquesDépister les sujets à risque professionnelEtudier les mécanismes de l’hyperréactivité bronchique
METHODES D’ETUDESIn vivo
Cockcroft DW. Direct challenge tests: Airway hyperresponsiveness in asthma: its measurement and clinical significance. Chest. 2010 Aoû;138(2 Suppl):18S-24S
Importantes variations selon les espèces et selon les individus Chez le cobaye, la dose EC 50 peut varier de 1 à 100.Deux modèles animaux particulièrement étudiés :
cobayechien Basenji-greyhound, Beagle
Facteurs déterminants des différences de réactivité bronchique selon les espèces :Quantité absolue de muscle lisseEtat de maturation (métabolisme du phospho-inositol)Facteurs génétiquesAgents pathogènes
Différents stimulis indirects ont été étudiés :Adénosine, bradykinine, propanololMécanismes non allergiquesOzoneCéphadexAgonistes contractiles (LTD4, bradykinine, PAF)Cytokine (IL1, IL2, TNF a)
Mécanismes complexes, impliquant différents médiateurs (PAF, bradykinine, LT D4)
METHODES D’ETUDESModèles animaux
Utilisation de tissu bronchique humain (asthme ou non)Difficile à obtenir et résultats contradictoires.
Techniques de sensibilisationSensibilisation active chez l’animalSensibilisation passive chez l’homme(Incubation avec sérum de patients asthmatiques allergiques.)
Biopsie de tissu bronchique d’asthmatiques ou souffrant d’HRB
Application de techniques de Biologie Moléculaire
Muscles lisses bronchiques et HRBAugmentation du raccourcissement d’environ 15 à 20%Augmentation de vitesse de raccourcissement d’environ 40% Augmentation du temps de demi-relaxation.
Perspectives de rechercheMéthodes de biologie moléculaireCultures de cellules musculaires lisses des voies aériennes
METHODES D’ETUDESIn vitro
Mécanismes de l’hyperréactivité bronchique
Complexes :• stimuli directs (histamine, métacholine) agissent directement sur les récepteurs du muscle lisse• stimuli indirects (libération de médiateurs) mécaniques (exercice, hyperventilation, air froid, aérosols non isotoniques) ou chimiques (AMP, mannitol)
Explorant deux composantes de l’hyperréactivité :• HRB de base surtout en rapport avec le remodelage bronchique et mieux explorée par les stimuli directs• HRB variable en rapport avec l’inflammation et mieux reflétée par les stimuli indirects
Cockcroft, D.W. and B.E. Davis, Mechanisms of airway hyperresponsiveness. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2006. 118(3): p. 551-559.
Ward, C., et al., Airway inflammation, basement membrane thickening and bronchial hyperresponsiveness in asthma. Thorax, 2002. 57(4): p. 309-316.
Réaction immunologiqueInflammation des voies aériennesFacteurs génétiques, facteurs neurogènes, facteurs épithéliaux :
desquamationmédiateursprotéines de membranes (HLA DR et ICAM 1)
Muscles lisses :proliférationmodification des caractéristiques contractilesfacteurs mécaniques et vasculairesmédiateurs
Mécanismes de l’HRB
Réaction immunologiqueInflammation des voies aériennesFacteurs génétiques, facteurs neurogènes, facteurs épithéliaux :
desquamationmédiateursprotéines de membranes (HLA DR et ICAM 1)
Muscles lisses :proliférationmodification des caractéristiques contractilesfacteurs mécaniques et vasculairesmédiateurs
Mécanismes de l’HRB
Régions Gènes candidats* Fonctions principales Phénotypes
5q31-32 Interleukines IL4, IL9 IL13 Régulation de la fonction des lymphocytes et des mastocytes
Asthme atopique, eczéma
Récepteur ß2 adrénergique (ADRB2)
Bronchodilatation Différentes formes de l'asthme, hyperréactivité bronchique, réponse aux 2-agonistes
6p21 Système d'histocompatibité (HLA)
Présentation des antigènes aux lymphocytes T
Réponse spécifique aux allergènes, asthme induit par l'aspirine, réponse aux anhydrides d'acides
Tumor necrosis factor (TNF)
Modulation de l'inflammation Asthme, hyperréactivité bronchique
11q13 Chaîneß du récepteur à haute affinité des IgE (FCER1B)
Contrôle de la libération par les mastocytes de médiateurs de l'inflammation
Atopie
12q Nitric oxide synthase (NOS1)
Rôle dans le contrôle bronchomoteur chez l'animal
Asthme
16p12 Chaîne a du récepteur de l'IL-4 (IL4RA)
Voies de signalisation et d'activation de la synthèse des IgE
Atopie, asthme, eczéma
Gènes candidats associés à l'asthme et aux phénotypes intermédiaires, hyperréactivité bronchique et atopie
http://www.inserm.fr/
Gènes, HRB et déclin de la fonction respiratoire
Koppelman GH, Sayers I. Evidence of a genetic contribution to lung function decline in asthma. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2011 sept;128(3):479-84.
Koppelman GH, Sayers I. Evidence of a genetic contribution to lung function decline in asthma. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2011 sept;128(3):479-84.
Gènes, HRB et déclin de la fonction respiratoire
Réaction immunologiqueInflammation des voies aériennesFacteurs génétiques, facteurs neurogènes, facteurs épithéliaux :
desquamationmédiateursprotéines de membranes (HLA DR et ICAM 1)
Muscles lisses :proliférationmodification des caractéristiques contractilesfacteurs mécaniques et vasculairesmédiateurs
Mécanismes de l’HRB
Effet de la corticothérapie ninhalée
Sovijarvi A, Haahtela T, Ekroos H, Lindqvist A, Saarinen A, Poussa T, et al. Sustained reduction in bronchial hyperresponsiveness with inhaled fluticasone propionate within three days in mild asthma: time course after onset and cessation of treatment. Thorax. 2003 juin;58(6):500-4.
Sovijarvi A, Haahtela T, Ekroos H, Lindqvist A, Saarinen A, Poussa T, et al. Sustained reduction in bronchial hyperresponsiveness with inhaled fluticasone propionate within three days in mild asthma: time course after onset and cessation of treatment. Thorax. 2003 juin;58(6):500-4.
Hyperéosinophilie et HRB indirecte(Induite par l’exercice – EIB)
n = 26
Duong M, Subbarao P, Adelroth E, Obminski G, Strinich T, Inman M, et al. Sputum eosinophils and the response of exercise-induced bronchoconstriction to corticosteroid in asthma. Chest. 2008 Fév;133(2):404-411.
Effets des corticoïdes inhalés sur HRB indirecteRôle de l’hyperéosinophilie
(Induite par l’exercice – EIB)
Rond plein : PNE > 5% n=10 – Rond vide : PNE<5% n=13Budesonide 3 semaines Low dose : 40-80 µg - High dose : 160-320 µg
Duong M, Subbarao P, Adelroth E, Obminski G, Strinich T, Inman M, et al. Sputum eosinophils and the response of exercise-induced bronchoconstriction to corticosteroid in asthma. Chest. 2008 Fév;133(2):404-411.
Van Den Berge, M., et al., PC20 Adenosine 5'-Monophosphate Is More Closely Associated with Airway Inflammation in Asthma Than PC20 Methacholine. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2001. 163(7): p. 1546-1550.
Leckie, M.J., et al., Effects of an interleukin-5 blocking monoclonal antibody on eosinophils, airway hyper-responsìveness, and the late asthmatic response. The Lancet, 2000. 356(9248): p. 2144-2148.
Bryan, S.A., et al., Effects of recombinant human interleukin-12 on eosinophils, airway hyper-responsiveness, and the late asthmatic response. The Lancet, 2000. 356(9248): p. 2149-2153.
Résultats
Réduction des éosinophiles sans modification de la réponse tardive
Role des récepteurs aux estrogènes
Modèle utilisant une souris KO
Carey, M.A., et al., Spontaneous Airway Hyperresponsiveness in Estrogen Receptor-α-deficient Mice. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2007. 175(2): p. 126-135.
Certains études suggèrent une augmentation de la réactivité bronchique à la métacholine et à l’histamine sans que cette hyperréactivité soit associée à des symptômes d’asthme.
Chez les patients non asthmatiques recevant un poumon de sujets asthmatiques, il apparaît un asthme en post-opératoire, alors que chez les asthmatiques recevant un poumon de non asthmatiques, il n’est pas observé de survenue d’asthme.
HRB et transplantation pulmonaire
Les asthmes professionnels peuvent être liés à des inducteurs qui provoquent la maladie ou à des incitateurs qui produisent une crise.
Deux types de substances peuvent être responsables d’asthme professionnel selon leur poids moléculaire :
PM élevé (HRB IgE dépendante) PM faible (HRB IgE indépendante)
Des chevauchements sont toutefois possibles.
Asthmes professionnels
PathogénieRôle central de la réaction immunitaire à l’origine
de la réaction inflammatoire. Le déclenchement de la réaction immunitaire semble sous le contrôle de facteurs génétiques.
Observatoire National des Asthmes Professionnels (ONAP)
Kopferschmitt-Kubler MC, Ameille J, Popin E, Calastreng-Crinquand A, Vervloet D, Bayeux-Dunglas MC, et al. Occupational asthma in France: a 1-yr report of the observatoire National de Asthmes Professionnels project. Eur. Respir. J. 2002 Jan;19(1):84-89
Dixon AE, Pratley RE, Forgione PM, Kaminsky DA, Whittaker-Leclair LA, Griffes LA, et al. Effects of obesity and bariatric surgery on airway hyperresponsiveness, asthma control, and inflammation. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2011 sept;128(3):508-515.e2.