Hormoni 6 Testosteron Hormoni Tisulari 2014
-
Upload
stefania-mititelu -
Category
Documents
-
view
250 -
download
0
Transcript of Hormoni 6 Testosteron Hormoni Tisulari 2014
-
8/12/2019 Hormoni 6 Testosteron Hormoni Tisulari 2014
1/79
Hormonii sexuali masculini
-
8/12/2019 Hormoni 6 Testosteron Hormoni Tisulari 2014
2/79
2
OH
O
testosteron
OH
O
5-dehidrotestosteronH
O
HO
H
androsteron
HO
H
O
etiocolanolon
Hormonii sexuali masculini
5-dihidrotestosteron
Din punct de vedere
structural, hormonii
sexuali masculini sunt
derivai ai androstanului(C19). Hormonul sexual
masculin propriu-ziseste testosteronul.
Forma activ la niveltisular este 5-dihidrotestosteronul.
Ali derivai cum esteandrosteronul ietiocolanolonul, sunt de
fapt produi de excreiei de catabolism ai
testosteronului(17-cetosteroizi).
- se elimin prin urinsub form conjugat(glucorono- sau
sulfoconjugai)- au origine mixt, suprarenal i gonadic !
-
8/12/2019 Hormoni 6 Testosteron Hormoni Tisulari 2014
3/79
Hormonii sexuali masculini
Secretai de : Testicule Cortexul suprarenal Ovare
Testiculele: Organe pereche, de form ovoid 4-6 cm, 25g Bifuncionale:
Sinteza de hormoni sexuali masculini celulele Leydig Spermatogeneza celulele Sertoli
17
O
TESTOSTERON
OH
3
-
8/12/2019 Hormoni 6 Testosteron Hormoni Tisulari 2014
4/79
Seciune sagital prin testicul
4
Glandele sexuale masculine. Repere anatomo-morfologice
- Funcie de gland cusecreie att intern cti extern.- n parenchimultesticular, rolul endocrin
este ndeplinit de celuleinterstiiale Leydig,care secret principalulhormon sexual masculin,
testosteronul
(testosterona).
-
8/12/2019 Hormoni 6 Testosteron Hormoni Tisulari 2014
5/79
5
Tubii seminiferi (a) seciune sagital prin testicul
(b) seciune transversal prin tubii seminiferi
-
8/12/2019 Hormoni 6 Testosteron Hormoni Tisulari 2014
6/79
6
Celule interstiiale Leydig i
celule Sertoli vzute la microscop
tub seminifer
-
8/12/2019 Hormoni 6 Testosteron Hormoni Tisulari 2014
7/79
O
OH
O
OH
HTestosteron
5--testosteron-reductaza
5--dihidro testosteron
Forma activ la nivel tisular
Structura chimic i forma activ atestosteronului
7
Dihidrotestosteronul se formeaz n esuturile int, din testosteronulcirculant, dar i testiculul secret cantiti mici de dihidrotestosteron (DHT).
Finasterid (Proscar)
inhibitor de 5-reductaz, blocheazconversia testosteronului n DHT la nivelul esuturilor int (prostat).
Finasterida blocheaz efectul DHT de stimulare a creterii celulelorprostatei, afectnd inclusiv libidoul.Este autorizat pentru tratarea hiperplaziei benigne de prostat;administrarea determin reducerea dimensiunilor prostatei.
Principalul efect advers impotena
NADPH + H+NADP+
-
8/12/2019 Hormoni 6 Testosteron Hormoni Tisulari 2014
8/79
8
Glandele suprarenale- ZONA RETICULATCorticoizii sexuali
OH
17
O
Dehidroepiandrosteron(DHEA)
ANDROSTENDIONA
17
O
O
ANDROSTANDIOL
17
OH
HO
3
Ali steroizi C19 produi de cortexulsuprarenalei, intermediari n sintezatestosteronului n testicul saurezultai prin transformrileperiferice ale hormonilor circulaniau activitate androgenic mai maresau mai mic.
-
8/12/2019 Hormoni 6 Testosteron Hormoni Tisulari 2014
9/79
Biosinteza testosteronului
OH
CH3
CH3
CH3
COLESTEROL
- PREGNENOLON
PROGESTERON
17- desm olaza
17-hidroxi
steroid
oxidoreductaza
17- - hid rox ilaza
dehidrog enare 3-
+ izomerizare
17
OC
4 - ANDROSTENDIONA
5
20- desm olaza
56
4)17
OC
54
O
17- HIDROXIPROGESTERON
17
OC
O
OH17
O
O
17
O
TESTOSTERON
11NADPH2
NADP+OH
Mitocondrie
(17,20 - Liaza)
Reticul endoplasmic
Sinteza testosteronului n celuleleinterstiiale are loc prin aceleai reacii
intermediare ca i sinteza de hormonicorticoizi. Etapa limitant de vitez este,de asemenea, scindarea catenei
laterale din colesterol i formareapregnenolonei.
Transformarea pregnenolonei n
testosteron are loc pe dou ci diferiteprin ordinea n care acioneaz 17--hidroxilaza i cuplul 3--hidroxisteroiddehidrogenaza i 5 4 izomeraza.La om calea major de formare atestosteronului trece prin progesteron.
-
8/12/2019 Hormoni 6 Testosteron Hormoni Tisulari 2014
10/79
10
Biosinteza testosteronului
(cele dou ci)
OH
CH3
CH3
CH3
OH
CH3
OH
O
OH
OH
OH
COLESTEROL
- PREGNENOLON
PROGESTERON
17- desmolaza
17-- hidroxisteroiddehidrogenaza
17- - hidroxilaza
dehidrogenare 3-
+ izomerizare
17
OC
4 - ANDROSTENDIONA
5
20- desmolaza
56
4)
17
OC
54
O
17- HIDROXIPROGESTERON
17
OC
O
OH17
O
O
17
O
TESTOSTERON
NADPH2
NADP+
OH
Mitocondrie
(17,20 - Liaza)
Reticul endoplasmic
17
OC
56
- HIDROXIPREGNENOLON17-
17- - hidroxilaza
17
C17- C
20Liaza
DEHIDROEPIANDROSTERON
17
- ANDROSTENDIOL5
17-- hidroxisteroiddehidrogenaza
3-- hidroxisteroiddehidrogenaza
TESTOSTERON
-
8/12/2019 Hormoni 6 Testosteron Hormoni Tisulari 2014
11/79
11
Secreia i transportul testosteronului
Hormonul este eliberat n snge pe msur ce se formeaz; nuexist forme de depozitare. Transportul plasmatic la nivelul celulelor int este efectuat de oprotein care leag att testosteronul ct i estrogenii SHBG (sexhormon e-b ind ing g lobu l in) sau TEBG (testosterone-estrogen-
b ind ing g lobu l in).
Proteina are afinitate mai mare pentru testosteron dect pentruestrogeni.
SHBG este sintetizat n ficat i producia sa este influenat deo serie de factori: estrogenii cresc sinteza acestei proteine iar
hormonii tiroidieni o scad.
-
8/12/2019 Hormoni 6 Testosteron Hormoni Tisulari 2014
12/79
Catabolismul testosteronului
Testosteronul estecatabolizat rapid, n ficat ialte esuturi, la produiinactivi sau cu activitate
androgenic slab.Formele de excreie sunt17-cetosteroizii:
Androsterona Etiocolanolona
Se elimin n urin subform conjugat:
Glucuronoconjugai Sulfoconjugai
La nivel ovarian i n esutuladipos androstendiona se
poate transforma nestrogeni, sub aciuneaaromatazei 12
17
O
TESTOSTERON
OH
4 - ANDROSTENDIONA
17
O
O
5- - ANDROSTANDIONA
17
O
O
5- - ANDROSTANDIONA
17
O
O
H H
ETIOCOLANOLON
(5- - ANDROSTERONA)
17
O
HO
17
O
HO
H H
ANDROSTERONA
(5- - ANDROSTERONA)
-
8/12/2019 Hormoni 6 Testosteron Hormoni Tisulari 2014
13/79
13
HIPOTALAMUS
Gonadoliberina(GnRH)
Hipofiza anterioar
GonadotropineFSH LH (ICSH)
Testicule
Celule Sertoli Celule Leydig
Snge Efecte biologiceTesuturi tint
(-)
(+)
(-)
Spermatogenez
(-)
Testosteron
AndrogenBindingProtein(ABG)
inhibin
Reglarea sintezei i secreiei de testosteron
-
8/12/2019 Hormoni 6 Testosteron Hormoni Tisulari 2014
14/79
Dezvoltarea i funcia secretoare a organelor sexulale masculine sunt controlateprintr-un mecanism de feedb ack negat iv la care particip gonadotropinele
hipofizare: LH (hormonul luteinizant sau ICSH- hormonul stimulator al celulelorinterstiiale) i FSH (hormonul foliculostimulant), GnRH (hormonul eliberatorhipotalamic sau gonadoliberina), i testosteronul circulant.
Eliberarea gonadotropinelor hipofizare este stimulat de GnRH. Testosteronul circulant n concentraii mai mari inhib (feedback negativ) att
secreia de gonadotropine hipofizare ct i eliberarea GnRH n sistemul portal
hipofizar. LH stimuleaz sinteza de testosteron n celulele interstiiale (celule Leydig) FSH controleaz procesul de spermatogenez (maturarea spermatozoizilor) la
nivelul celulelor Sertoli unde induce sinteza unei proteine, ABG (androgen-binding
protein) care leag cu mare afinitate testosteronul, eliberat de celulele interstiialei l transport la sediul spermatogenezei (n lumenul tubilor seminiferi), unde se
realizeaz o concentraie hormonal mult superioar celei din sngele periferic. Celulele Sertoli secret inhibin, un hormon care inhib selectiv secreia de FSH;
prin acest mecanism este reglat negativ spermatogeneza.
Reglarea secreiei de testosteron
14
-
8/12/2019 Hormoni 6 Testosteron Hormoni Tisulari 2014
15/79
Reglarea biosintezei isecreiei de testosteron
ICSH
-
8/12/2019 Hormoni 6 Testosteron Hormoni Tisulari 2014
16/79
Stimuli
CNS
GnRH
Gonadotropi
LH FSH Celule Sertoli
AMPcCelule Leydig
ATP AMPc
ATP
Receptor protein
kinazaactiv
proteinkinazainactiv
FOSFORILARE PROTEIC
transcriptie nuclear
Proteine din spermInhibin (un hormon)
Alte proteine
proteinkinaza
activ
proteinkinazainactiv
FOSFORILARE PROTEIC
transcriptie nuclear
TESTOSTERONSintez si eliberare
Hipotalamus
Mecanismul de aciune altestosteronului
-
8/12/2019 Hormoni 6 Testosteron Hormoni Tisulari 2014
17/79
17
LH FSH Celule Sertoli
AMPcCelule Leydig
ATP AMPc
ATP
Receptor protein
kinazaactiv
proteinkinaza
inactiv
FOSFORILARE PROTEIC
transcriptie nuclear
Proteine din spermInhibin (un hormon)
Alte proteine
proteinkinazaactiv
proteinkinazainactiv
FOSFORILARE PROTEIC
transcriptie nuclear
TESTOSTERONSintez si eliberare
CELULELE
TINT ANDROGENE
Testosteron
5- DHT
Receptor i androgeni
Transcriptie nuclear
Proteine induse
Testosteronul intr liber n celule. n unele esuturieste transformat n dihidrotestosteron (DHT).Aceti doi hormoni interacioneaz cu acelai tipde receptori intracelulari, DHT avnd afinitate maimare dect testosteronul. Complexul hormon-receptor interacioneaz cu cromatina iactiveaz transcrierea unor gene. Proteinelesintetizate mediaz efectele biologice alehormonului.
Mecanismul de aciune altestosteronului (continuare)
-
8/12/2019 Hormoni 6 Testosteron Hormoni Tisulari 2014
18/79
Hormonii sexuali masculini aciune biologic
I. Aciune androgen-virilizantII. Aciune somatotrop
III. Aciune anabolizant
Testosteronul controleaz procesele fundamentale necesare dezvoltrii
i funcionrii organelor sexuale, apariiei i ntreinerii caracterelorsexuale secundare, spermatogenezei.Androgenii stimuleaz sinteza proteic, aciune deosebit de puternicla pubertate, care duce la dezvoltarea sistemului osos i muscular.
-
8/12/2019 Hormoni 6 Testosteron Hormoni Tisulari 2014
19/79
Primul experiment de endocrinologie
Adolf Berthold(1803 - 1861)
Cerceteaz efectele extirpriii reimplantrii testicolului
de coco (n anul 1849)
http://www.pbase.com/lou_rozensteins/domestic_birdshttp://www.pbase.com/lou_rozensteins/domestic_birds -
8/12/2019 Hormoni 6 Testosteron Hormoni Tisulari 2014
20/79Coco Coco Clapon
Primul experiment de endocrinologie
-
8/12/2019 Hormoni 6 Testosteron Hormoni Tisulari 2014
21/79
Hormonii sexuali masculini rol fiziologic
I.Aciune androgen
-virilizantControleaz apariia caracterelor sexuale masculine:
Primare
creterea i dezvoltarea normal a organelor sexuale
masculine Influeneaz spermatogeneza Determin apariia instinctelor i funciilor sexualeSecundare
ngroarea vocii Dezvoltarea sistemului pilos caracteristic Apariia trsturilor proprii masculineLa femei testosteronul are aciune anti-folicular
-
8/12/2019 Hormoni 6 Testosteron Hormoni Tisulari 2014
22/79
II. Aciune somatotropStimuleaz : Creterea n general Dezvoltarea scheletului
Dezvoltarea musculaturii
III. Aciune anabolizant
Influeneaz metabolismul proteic Produce hipertrofia musculaturii, creterea maseimusculare
Aceste efecte apar i la femei i la brbai
Hormonii sexuali masculini rol fiziologic
-
8/12/2019 Hormoni 6 Testosteron Hormoni Tisulari 2014
23/79
23
-
8/12/2019 Hormoni 6 Testosteron Hormoni Tisulari 2014
24/79
Steroizi anabolizani
CH3 CH3
CH3
17
O
METILTESTOSTERON
OH
17
O
DIANABOL(Metandrostenolon)
OH
17
O
O C
O
STERANABOL(Acetat de 4-clor testosteron)
Cl
24
Steroizii anabolizani au fost sintetizain anii '30pentru tratarea hipogonadismului (nu se produce
suficient testosteron pentru o cretere, dezvoltarei funcionare sexual normal). Utilizarea medical principal a acestora estetratamentulntarzierilor de cretere i al unor tipuride impoten sau al pierderilorn greutate Din anul 1991 steroizii anabolizani au devenitsubstane controlate, la fel ca i amfetaminele
Locul de secreie Structura chimic Mecanismul de aciune la
-
8/12/2019 Hormoni 6 Testosteron Hormoni Tisulari 2014
25/79
Locul de secreie Structura chimic Mecanismul de aciune lanivel celular
I. Hormoni glandulari
(secretai de glandeendocrine
individualizate)
H hipotalamici
H hipofizari
H epifizari
H tiroidieni
H paratiroidieni
H timusuluiH glandelor suprarenale
H ovarieni
H testiculari
II. Hormoni tisulari (locali)
(secretai de celule
distribuite n diferiteesuturi)
H hipotalamici
H tractului digestiv
H renali
H sangvini
H miocardului
I. Hormoni polipeptidici
H hipotalamici
H hipofizari
H paratiroidieniH timusului
H pancreatici
H tractului digestiv
H renali
H sangvini
H miocardului
II. H cu structur derivat dinaminoacizi
H tiroidieni
H epifizari
H medulosuprarenaliSerotonina, Histamina, Tiramina,
Triptamina H locali
III. H cu structur steroidicH corticosuprarenali
H sexuali (feminini i masculini)
IV. H cu structur lipidicEicosanoizi PG TX LT PGI
I. H cu receptori numai la
nivelul membranei celulare
(NU intr n celul)
Determin formareamesagerilor secunzi prinintermediul proteinelor G
i a sistemelor efectoare
EX: H polipeptidici
II. H care NU au receptori
transmembranari,
traverseaz membrana,ptrund n celul, aureceptori citoplasmatici inucleari
EX: H tiroidieni
H cu structur steroidic
25
-
8/12/2019 Hormoni 6 Testosteron Hormoni Tisulari 2014
26/79
Hormoni cu structur polipeptidic1. Hormonii hipotalamici
Peptidele cerebrale (peptidele opioide)2. Hormonii gastro-intestinali
3. Hormonii plasmatici
Sistemul renin-angiotensin Sistemul plasmakininelor
Sistemul endotelinelor4. Hormonii esutului renal Eritropoietina5. Hormonii miocardului
Hormonii natriuretici atriali (ANP, BNP)Hormoni cu structur derivat de la aminoacizi Serotonina, Histamina, Tiramina, TriptaminaHormoni cu structur lipidic Eicosanoizi (PG, TX, LT, PGI)
HORMONI LOCALI
(TISULARI)
26
-
8/12/2019 Hormoni 6 Testosteron Hormoni Tisulari 2014
27/79
Hormonii tisulari
hipotalamici
Peptidele cerebrale
(peptidele opioide)
27
-
8/12/2019 Hormoni 6 Testosteron Hormoni Tisulari 2014
28/79
Precursori Peptide opioide Structur
PROENCEFALINA MET-ENCEFALINA
LEU-ENCEFALINA
OCTAPEPTID
HEPTAPEPTID
Tyr-Gly-Gly-Phe-Met5Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu5Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Arg-Gly-Leu8Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Arg-Phe7
PRO-
OPIOMELANOCORTINA,precursori pentru: ACTH MSH - Lipotropin
Endorfin
- Endorfin- Endorfin -Endorfin
16 aminoacizi
31 aminoacizi17 aminoacizi
27 aminoacizi
PRODINORFINA Dinorfina 1- 8
Dinorfina 1 - 17
Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Phe8
Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-Asp-Asn-
Glu17
Neoendorfin Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Lys-Tyr-Pro-Lys10
- Neoendorfin Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Lys-Tyr-
Pro9
PEPTIDELE OPIOIDE I PRECURSORII LOR
28
-
8/12/2019 Hormoni 6 Testosteron Hormoni Tisulari 2014
29/79
POMC (pro-opiomelanocortina) = precursor pentru sinteza de endorfine
POMC este sintetizat de celulele
corticotrope din hipofiza anterioar,de celulele melanotrope ale hipofizeiintermediare, de cei aprox. 3000 de
neuroni din nucleii arcuai aihipotalamusului, de populaii maimici de neuroni din hipotalamusul
dorsomedian, i de melanocitele dinpiele. 29
proteoliz
OPIOIDELE ENDOGENE
-
8/12/2019 Hormoni 6 Testosteron Hormoni Tisulari 2014
30/79
OPIOIDELE ENDOGENE
SECREIA I METABOLISMUL OPIOIDELOR ENDOGENE
Precursorii opioidelor endogene (POMC i -Lipotropina)
Sintetizai la nivel ribozomal Stocai n granule secretorii(probabil mpreun cu enzimele care i vor cliva, scinda)
Transportai prin fluxul axonal
n timpul transportului se elibereaz opioidul care este stocat n terminaiile axonaleencefalinergice i endorfinergice (sub forma unor vezicule sinaptice)
Eliberarea opioidelor endogene
Se face: - continuu
- lent
-n cantiti extrem de mici- ca urmare a unor stimuli nociceptivi
- depolarizarea membranelor neuronale prin K+
- stimulare electric 30
-
8/12/2019 Hormoni 6 Testosteron Hormoni Tisulari 2014
31/79
OPIOIDELE ENDOGENE
A. ROLUL OPIOIDELOR ENDOGENE N MODULAREA SENZAIILOR
DUREROASE
ENCEFALINELE Implicate n special n sistemul de control al durerii la nivel inferior, medular Rolul de neurotransmitor strict local
ENDORFINELE
Rol n sistemul de control al durerii la nivel superior diencefalo-mezencefalic
Rol neuromodulator general
B. ROLUL OPIOIDELOR ENDOGENE N CONTROLUL SECREIEIHORMONILOR HIPOFIZARI
Stimuleaz secreia de GH Stimuleaz secreia de ACTH
Stimuleaz secreia de prolactinC. ROLUL OPIOIDELOR ENDOGENE N COMPORTAMENTUL MOTOR
(stri catatonice = imobilitate, stupoare)
D. ROLUL ENCEFALINELOR I ENDORFINELOR N PROCESELE DEMEMORIZARE PRECUM I N COMPORTAMENTUL MOTIVAIONAL
31
-
8/12/2019 Hormoni 6 Testosteron Hormoni Tisulari 2014
32/79
EFECTELE BIOLOGICE ALE OPIOIDELOR ENDOGENE
Apar consecutiv interaciunii cu receptori specifici de pe celula int
Receptori tip Afinitate pentru compuimorfinici clasici i pentru
-endorfine Prezeni n SNC dar i nesuturi periferice
Receptori tip Afinitate mai mic pentru alcaloizimorfinici i endorfine Specifici encefalinelor Implicai n reaciile motorii laschimbarea mediului, convulsiile
epileptice, strile disforice
Receptori tip Afinitate pentru benzomorfine
Afinitate variabil pentru encefaline Prezeni i central i periferic Implicain sedare, n inducereasomnului, n hipertermie
Receptori tip
Afinitate pentru encefaline Prezeni central i periferic Implicai n declanarea convulsiilor
EFECTE: ATAXIE (lipsa coordonrii micrilor), CATALEPSIE (rigiditate
muscular, fixitatea posturii, descreterea sensibilitii la durere)DEFECAIE32
-
8/12/2019 Hormoni 6 Testosteron Hormoni Tisulari 2014
33/79
ACIUNEA CEA MAI BINE CUNOSCUT AOPIOIDELOR ENDOGENE ESTE
ANALGEZIC ASEMENTOARE MORFINEI
EFECTELE BIOLOGICE ALE OPIOIDELOR ENDOGENE
Efectele predominante ale encefalinelor i ale endorfinelor sunt inhibitoareatt la nivel nervos central ct in structurile periferice
ENDORFINELE
-ENDORFINA Produce analgezie minimtranzitorie limitat la anumite priale corpului (gt, fa) Concomitent are aciunetranchilizant de scurt durat
-ENDORFINA NU are aciune analgezic Genereaz o stare de agitaiecu elemente de comportament
agresiv
-ENDORFINA Aciune analgezic puternicde lung durat (3-4 ore) asupra
ntregului organism Produce un sindrom catalepticde durat
Produce hipotermie
-ENDORFINA Efecte nc necunoscute
33
-
8/12/2019 Hormoni 6 Testosteron Hormoni Tisulari 2014
34/79
Hormonii gastro-intestinali
34
-
8/12/2019 Hormoni 6 Testosteron Hormoni Tisulari 2014
35/79
35
Hormonii
gastrointestinali sunt
secretai de-a lungul
tractului digestiv(de la stomac la rect)
Regleaz activitateaorganelor din sistemul
gastrointestinal
Sunt clasificai pegrupe de hormoni
-
8/12/2019 Hormoni 6 Testosteron Hormoni Tisulari 2014
36/79
Clasificarea hormonilor gastro-intestinali
I. Grupa gastrin-colecistokinin nrudii cu cerulina, izolat din tegumentulde amfibie
a). Gastrina (G) G-34; G-17
b). Colecistokinina-pancreozimina (CCK-PZ) CCK- 39
II. Grupa glucagon-secretina). Glucagonul - Enteroglucagonul I i II
b). Secretina
c). VIP (Vasoactive intestinal polypeptide)
d). GIP (Gastric inhibitory polypeptide = polipeptid inhibitor gastric)
e). PHI (Polipeptid cu histidin N-terminal i cu izoleucin C-terminal)
f). GHRF Factorul de eliberare a hormonului de cretereIV. Grupa PP, PPY, NPY
a). PP (Polipeptidul pancreatic)
b). PYY (Polipeptid cu tirozin N-terminal i tirozin C-terminal); Y = tirozinc). NPY (Neuropeptidul Y); Y = tirozin
36
-
8/12/2019 Hormoni 6 Testosteron Hormoni Tisulari 2014
37/79
V. Grupa peptidelor opioide
a). -Endorfina
b). Pentapeptidele Leu-; Met Encefalinac). Dinorfina A, Dinorfina B
d). -NeoendorfinaVI. Grupa peptidelor tachikinelor
a). Substana Pb). Neuromedina K (-Neurokinina)c). Substana K (-Neurokinina)
VII. Alte polipeptide
a). Somatostatina factor de inhibiie a eliberrii somatotropinei
b). Motilinac). Neurotensina
d). Urogastrona factor de cretere a epidermei
37
-
8/12/2019 Hormoni 6 Testosteron Hormoni Tisulari 2014
38/79
Distribuia anatomic i produii secretori ai diferitelor tipuri decelule endocrine din tractul gastrointestinal
38
Gastrina
-
8/12/2019 Hormoni 6 Testosteron Hormoni Tisulari 2014
39/79
Gastrina
Celulele G antrul piloric al stomacului- zona proximal a duodenului
Aciuni fiziologice
- efecte fiziofarmacologice asupra activitii secretorii, activitii motoriigastrointestinale
La nivelul stomacului:
- stimuleaz secreia acid de HCl a stomacului de la nivelul glandelor parietale;- stimuleaz secreia de mucus la nivelul celulelor fundice;- stimuleaz secreia de factor intrinsec (glicoprotein produs de celuleleparietale ale stomacului, necesar pentru absorbia de vitamina B12n ileon).
La nivelul pancreasului:
- stimuleaz secreia de enzime pancreatice, mai puin de bicarbonaiLa nivel hepatic:
- are aciune coleretic i colecistokinetic (stimuleaz fluxul de bil)- stimuleaz motricitatea gastrointestinal
Implicaii patologiceCreterea secreiei de gastrin conduce la ulcer peptic- Gastrinoame
- Sindromul Zollinger-Ellison (exces de HCl) 39
Colecistokinina (CCK) sau Pancreozimina (PZ)
-
8/12/2019 Hormoni 6 Testosteron Hormoni Tisulari 2014
40/79
Colecistokinina (CCK) sau Pancreozimina (PZ)
Conine 33 aminoacizi sau 39 aminoaciziIngestia unor alimente lichide sau solide este urmat de
creterea eliberrii de CCK-PZ att la subiecii normali dar mai alesla ulceroiAciuni fiziofarmacologice:
I. Activitatea secretorie
Stimuleaz
- fluxul de bil hepatic- activitatea secretorie a glandelor intestinale
Inhib absorbia de ap, sodiu, potasiu, clor din jejun i ileonII. Activitatea motorie
Stimuleaz contracia vezicii biliare, stomacului, musculaturii netedeintestinaleInhib sfincterul Oddi i sfincterul esofagului inferior
Pe plan metabolic:
Induce saietate prin acinue inhibitorie asupra centrului foamei iapetitului din hipotalamus
Deficitul de secreie de CCK-PZ
OBEZITATE
40
-
8/12/2019 Hormoni 6 Testosteron Hormoni Tisulari 2014
41/79
Sistemul secretin - enteroglucagon
Secretina
Secretat de celulele S din duoden Chimic: polipeptid 27 aminoacizi
Aciuni fiziologice La nivelul stomacului, inhib att secreia acid stimulat de
gastrin ct i eliberarea gastrinei indus de alimente Activeaz secreia de ap i de bicarbonat a glandelor intestinale Inhib motilitatea duodenului Stimulant al secreiei alcaline pancreatice i hepato-biliare
41
-
8/12/2019 Hormoni 6 Testosteron Hormoni Tisulari 2014
42/79
Incretinele
Hormoni gastro-intestinali Au rolul de a stimula sinteza de insulin la nivelul celulelor beta
pancreatice,nainte ca nivelul glicemiei s creasc
Prezint o serie de alte efecte biologice cu consecine directe iindirecte asupra glicemiei: Pot influena direct aportul alimentar Inhib eliberarea de glucagon la nivelul celulelor alfa ale insulelor
Langerhans ale pancreasului
42
-
8/12/2019 Hormoni 6 Testosteron Hormoni Tisulari 2014
43/79
Conceptul de incretine
Diferena ntre cantitatea de insulin secretat ca urmare a
administrrii unei anumite cantiti de glucoz pe cale oral i
respectiv pe cale intravenoas se numete efect incretinic;
Hormonii care determin aceast diferen se numesc INCRETINE Pentru ca o biomolecul s se ncadreze n categoria incretinelor,
trebuie s ndeplineasc urmtoarele criterii:
S fie eliberat ca rspuns la administrarea oral a unui nutrient,
n special a glucozei;
La concentraii fiziologice, in vivo, s determine eliberarea de
insulin;43
-
8/12/2019 Hormoni 6 Testosteron Hormoni Tisulari 2014
44/79
Incretinele
Glucagon- l ike pept ide 1(GLP-1)
Gastr ic inhib i tory pept ide(g lucos e-dependent insul inot rop ic
pept ide, GIP).
Rapid inactivate de enzima dipeptidil peptidaza 4 (DDP 4)44
-
8/12/2019 Hormoni 6 Testosteron Hormoni Tisulari 2014
45/79
Studiile recente au evideniat faptul c incretinele au ca esuturi int nu numaipancreasul (celulele beta si alfa) sau stomacul. Incretinele actioneaza i asupramiocardului, avnd efect cardioprotector. Infuzia de GLP1 poate mbunti n
anumite cazuri, evoluia cazurilor de infarct miocardic 45
-
8/12/2019 Hormoni 6 Testosteron Hormoni Tisulari 2014
46/79
Hormonii plasmatici
Sistemul plasmakininelor
Sistemul renin-angiotensin Sistemul endotelinelor
46
-
8/12/2019 Hormoni 6 Testosteron Hormoni Tisulari 2014
47/79
Plasmakininele
Sunt oligopeptide cu mas molecular mic Kininele provin din globuline plasmatice numite i kininogen sub
aciunea enzimei numit kalicrein. Kalicreina se formeaz npancreas, n glade salivare, n peretele intestinal.
KININOGEN
(fracie alfa-globulinic plasmatic)
kalicreina
KININE
Vasodilataie kininic
Deci, plasmakininele sunt hormoni locali plasmatici cu aciune puternicvasodilatatoare, ceea ce determin o aciune hipotensiv
(antagonizeaz sistemul RAA)
Kalidina
Metionil-bradikinina
Lizil-bradikinina
47
plasmakinine
-
8/12/2019 Hormoni 6 Testosteron Hormoni Tisulari 2014
48/79
48
Angiotensinogen
Renina(asparti l -proteaza renala)
Angiotensina I
Angiotensina II
Enzima de conversie a
angiotensinei (ACE)
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe + His-Leu
Bradikinina
Actiune vasoconstrictoare directaStimuleaza sistemul nervos simpatic
Induce senzatia de sete (ingestie apa)
Stimuleaza sinteza de aldosteron
Stimuleaza sinteza de hormon
antidiuretic (retentie hidrica)
Efect hipotensivEfect hipertensiv
Kininogen
alfa-globuline plasmatice
Kalicreina
-
8/12/2019 Hormoni 6 Testosteron Hormoni Tisulari 2014
49/79
49
Modularea farmacologic asistemului RAA
-Inhibitori ai enzimei de conversie-Antagoniti ai receptorilor de AT1
-
8/12/2019 Hormoni 6 Testosteron Hormoni Tisulari 2014
50/79
ENDOTELINELE
50
Endotelinele constituie ofamilie de peptide (3 izoforme)
sintetizate n numeroaseesuturi, care acioneaz camodulatori ai tonusului
vascular, influeneazproliferarea celular, aciunea
lor manifestndu-se att lanivelul sistemului nervos
central ct i la nivel cardio-vascular.
Endotelinele constituie
biomolecule implicate nmeninerea tonusului
vasomotor bazal.
Toate cele trei endoteline auaciune vasoconstrictoare;potena cea mai mare o are
endotelina 1.
ELLIS ROBERT LEVIN, NEJM 1995
-
8/12/2019 Hormoni 6 Testosteron Hormoni Tisulari 2014
51/79
51
Peptidele atriale natriuretice
-
8/12/2019 Hormoni 6 Testosteron Hormoni Tisulari 2014
52/79
Peptidele atriale natriuretice
La nivel cardiac se sintetizeaz peptide biologice active cu funciehormonal:
Peptidul natriuretic A (Atrial Natriuretic Peptide ANP, atriopeptin) Peptidul natriuretic B eliberat la nivel ventricular; a fost descoperit
pentru prima dat la nivel cerebral (Brain Natriuretic Peptide BNP)Aceste peptide sunt sintetizate:
Sub aciunea unor stimuli hemodinamici: -ntinderea excesiv aesutului miocardic- stresul mecanic exercitat la
nivel miocardic
Sub aciunea unor mediatori biologici:
- Angiotensina II- Endotelina, vasopresina, citokinele proinflamatorii,
agonitii 1- i - adrenergici n cazul ischemiei sau hipoxiei
52
-
8/12/2019 Hormoni 6 Testosteron Hormoni Tisulari 2014
53/79
Peptidul natriuretic atrial - ANP
Descoperit n 1981
Exprimat constitutiv Biomolecul cu 28 de aminoacizi, 17 dintre acetia formnd o
structur ciclic Biosinteza se realizeaz pornind de la un peptid precursor cu 151
aminoacizi, primii 25 de aminoacizi de la captul N-terminal
reprezentnd un peptid semnal. Prin ndeprtarea acestuia seelibereaz pro-ANP, cu 125 aminoacizi, care elibereaz prinproteoliz ANP.
Are trei tipuri de receptori identificai la mamifere, receptori notai cuA, B i C.
Este implicatn homeostazia sodiului i a apein organismuluman, aciunea sa global fiind de reducere a volumului sangvin,a debitului cardiac, a presiunii venoase i arteriale, deci esteputernic vasodilatator
Efectele ANP contracareaz aciunea hipertensiv exercitat de
sistemul renin-angiotensin i se manifest la diferite nivele.53
-
8/12/2019 Hormoni 6 Testosteron Hormoni Tisulari 2014
54/79
54
Efectele ANP contracareazaciunea hipertensiv
exercitat de sistemul renin-angiotensin i se manifest la
diferite nivele
-
8/12/2019 Hormoni 6 Testosteron Hormoni Tisulari 2014
55/79
55
Hormonii esutului renal
ERITROPOIETINA
ERITROPOIETINA liti
-
8/12/2019 Hormoni 6 Testosteron Hormoni Tisulari 2014
56/79
Glicoprotein cu structur globular -polipeptid constituit din 166 de
aminoacizi, puternic glicozilat sintetizat la nivelul celulelor capilareperitubulare interstiiale ale rinichiului concentraia sa plasmatic reflectechilibrul dintre biosinteza i utilizarea
sa la nivelul mduvei osoase, fiindcuprins ntre 10 25 UI/l
EPO sangvin se fixeaz la nivelulmduvei osoaseDegradarea EPO are loc la nivel
hepatic. EPO este eliminat n proporiede 5 - 10% (din hormonul circulant) prin
rinichi
Timpul su de njumtire la nivelcirculant este de 5 9 ore
ERITROPOIETINA generaliti
56
Eritropoietina i eritropoieza
-
8/12/2019 Hormoni 6 Testosteron Hormoni Tisulari 2014
57/79
Schema general a hematopoiezei.Rolul eritropoietinei (EPO) i al altor factori de cretere
n diferenierea celular eritropoietic
Eritropoieza este
ansamblul mecanismelor
care contribuie la
formarea eritrocitelor.
Pe cale sangvina EPO
ajunge la maduva
hematoformatoare unde
prin intermediul
receptorului su (EPO-R),stimuleaza proliferarea idiferenierea celulelorprogenitoare cu formarea
de eritrocite.
Sunt formate 200miliarde de hematii/zi,
adic 2 milioane/secund.
Formarea eritrocitelor
este un proces continuu !!57
ETAPELE ERITROPOIEZEI
-
8/12/2019 Hormoni 6 Testosteron Hormoni Tisulari 2014
58/79
Favorizeaz diferenierea, transformareacelulelor progenitoare eritroide BFU-E n celule
CFU-EStimuleaz diferenierea CFU-E n proeritroblasteAsigur supravieuirea celulelor CFU-EStimuleaz proliferarea proeritroblastelor i aeritroblastelor n celule bazofileFavorizeaz diferenierea eritroblastelor,
reducnd astfel durata de tranzit n cavitateamedularFaciliteazncorporarea fierului n eritroblasteAccelereaz eliberarea reticulocitelor n circulaiasangvinMrete producerea de globinn globulele roiiFaciliteaz anumite reacii enzimatice ce intervinn sinteza hemuluiJoac un roln producerea de proteinemembranare eritrocitare, cum sunt spectrina i
proteinele de band 3 i 4,1
EPO funcii n ERITROPOIEZ
58
Expresia genelor de eritropoietin, este controlat
-
8/12/2019 Hormoni 6 Testosteron Hormoni Tisulari 2014
59/79
Reglarea biosintezei de EPO
Se face prin hipoxie tisular,dependent direct de nivelurile
circulante de eritrocite, care
determin la nivel renal o cretere a
producerii de EPO.
O cretere a producerii de globule
roii la nivelul mduvei osoase va
favoriza n schimb oxigenarea renali va exercita astfel unfeed-backnegativ asupra sintezei de EPO.
de factorii de transcriere inductibili de ctre hipoxie(Hypoxia Induced Factor, HIF), ce sunt reglai deaportul de oxigen molecular (O2).
59
-
8/12/2019 Hormoni 6 Testosteron Hormoni Tisulari 2014
60/79
Hormoni locali cu structur
derivat de la aminoacizi
60
HISTAMINA CH2-CH2-NH2
-
8/12/2019 Hormoni 6 Testosteron Hormoni Tisulari 2014
61/79
Structur
Biosintez decarboxilarea histidinei dependent de piridoxal-fosfat
Este foarte rspndit n regnul vegetal i animal : Plmn, piele, tractul gastro-intestinal
Este depozitat n mastocite legat de heparinMastocitele =
celule ale esutului conjunctiv prezente n mai multe tipuri deesuturi, conin numeroase granule de histamin. Sunt considerate a faceparte din sistemul imun.
Aciune fiziologic
Histamina acioneaz prin intermediul receptorilor histaminergici H1, H2, H3 Acioneaz asupra muchilor netezi stimulnd contraciile n bronhii, stomac,intestin, uter
Inhib contraciile n arteriole, capilareImplicat n fenomenele alergice
producerea ulcerului gastric
NHN
61
-
8/12/2019 Hormoni 6 Testosteron Hormoni Tisulari 2014
62/79
62
Modularea farmacologic a sistemului histaminergic:-Anti H1 antialergice
-Anti H2 - antiulceroase
Serotonina
-
8/12/2019 Hormoni 6 Testosteron Hormoni Tisulari 2014
63/79
Serotonina(5-hidroxitriptamina)
N
CH2-CH
2-NH
2
H
HO
Structur
Biosinteza : decarboxilarea 5-hidroxi-triptofanului (reacie dependent de PLP)
Aciune fiziologic
La nivel SNC neuromodulator regleaz ritmul somn-veghe Un exces intensificarea activitii cerebrale Lips depresie
La nivel periferic
Acioneaz asupra musculaturii netede din vasele de snge (efecte contradictorii),aparatul respirator din tractul gastro-intestinal
63
-
8/12/2019 Hormoni 6 Testosteron Hormoni Tisulari 2014
64/79
64
Modularea farmacologic asistemului serotoninergic:
-Anxiolitice
-Antiemetice
-Antimigrenoase
-Gastroprokinetice-Antidepresive
-
8/12/2019 Hormoni 6 Testosteron Hormoni Tisulari 2014
65/79
GABAAcid - aminobutiric
CH2-CH
2-CH
2-COOH
NH2
Structur
Biosinteza: decarboxilarea acidului glutamic (reacie dependent depiridoxal fosfat)
Aciune fiziologic Modulator, neurotransmitoral impulsului nervos Aciune inhibitorie asupra SNC
65
Locul de secreie Structura chimic Mecanismul de aciune lanivel celular
-
8/12/2019 Hormoni 6 Testosteron Hormoni Tisulari 2014
66/79
I. Hormoni glandulari
(secretai de glandeendocrine
individualizate)
H hipotalamici
H hipofizari
H epifizari
H tiroidieni
H paratiroidieni
H timusuluiH glandelor suprarenale
H ovarieni
H testiculari
II. Hormoni tisulari (locali)
(secretai de celule
distribuite n diferiteesuturi)H hipotalamici
H tractului digestiv
H renali
H sangvini
H miocardului
I. Hormoni polipeptidici
H hipotalamici
H hipofizari
H paratiroidieniH timusului
H pancreatici
H tractului digestiv
H renali
H sangvini
H miocardului
II. H cu structur derivat dinaminoacizi
H tiroidieni
H epifizari
H medulosuprarenali
Serotonina, Histamina, Tiramina,
Triptamina H locali
III. H cu structur steroidicH corticosuprarenali
H sexuali (feminini i masculini)
IV. H cu structur lipidicEicosanoizi PG TX LT PGI
I. H cu receptori numai la
nivelul membranei celulare
(NU intr n celul)Determin formareamesagerilor secunzi prinintermediul proteinelor G
i a sistemelor efectoare
EX: H polipeptidici
II. H care NU au receptori
transmembranari,
traverseaz membrana,ptrund n celul, aureceptori citoplasmatici inucleari
EX: H tiroidieni
H cu structur steroidic
66
-
8/12/2019 Hormoni 6 Testosteron Hormoni Tisulari 2014
67/79
Baze fiziopatologice
Inflamaia este o reacie complex, neurotrop, vascular, metabolic,
declanat de ptrunderea unor ageni patogeni (strini sau produi dedegradare proprii)n esuturile sntoase ale unui organism.
Semnele clinice ale inflamaiei calor, tumor, dolor, rubor, functio laesa
Este o reacie de aprare i are mecanismecomune cu infecia i alergia
Este o reacie care are ca scop eliminarea unui
factor agresiv (toxine bacteriene, celule moarte, etc)
67
-
8/12/2019 Hormoni 6 Testosteron Hormoni Tisulari 2014
68/79
EICOSANOIDELE: Derivate de la acizi grai eseniali, cu 20 atomi de carbon, cu 3,4 sau
5 legturi duble Prostaglandinele, prostaciclina, tromboxanul A2, leucotrienele Sunt sintetizate de toate celulele organismului
Se sintetizeaz la situsul inflamator i se metabolizeazfoarte rapid
Sunt inclui n categoria hormonilor cu structur lipidic,
cu aciune autocrin
68
-
8/12/2019 Hormoni 6 Testosteron Hormoni Tisulari 2014
69/79
(5-HPTE)
Biosinteza
-
8/12/2019 Hormoni 6 Testosteron Hormoni Tisulari 2014
70/79
Biosinteza
Concentraia acidului arahidonic liber din celul este foarte mic
Biosinteza eicosanoidelor depinde de disponibilitatea aciduluiarahidonic
Acesta este eliberat din depozitele celulare sub aciunea acil-
hidrolazelor, n principal a fosfolipazei A2
Biosinteza eicosanoidelor este stimulat de diveri stimuli fizici,
chimici sau hormonali (prin interaciunea cu receptori membranari
sau prin creterea concentraiei intracelulare de calciu)
Au fost caracterizate numeroase fosfolipaze A2, dar izoforma
citosolic este n principal implicat n hidroliza fosfolipidelor
membranare (fosfatidilcolina i fosfatidiletanolamina) cu eliberare de
arahidonat70
-
8/12/2019 Hormoni 6 Testosteron Hormoni Tisulari 2014
71/79
71
COX-1(constitutiv)
COX-2(inductibil)
-
8/12/2019 Hormoni 6 Testosteron Hormoni Tisulari 2014
72/79
72
Efectele fizio-patologice
mediate de eicosanoide
-
8/12/2019 Hormoni 6 Testosteron Hormoni Tisulari 2014
73/79
Familia ciclooxigenazelor
Au funcie de endoperoxid-sintaza, i respectiv de peroxidaz 3 izoforme COX-1, COX-2, COX-3 COX1 exprimat constitutiv n numeroase celule, funcioneaz n
rspunsul vascular i poate genera PG n condiii non-inflamatorii COX2 inductibil ca rspuns la inflamaie, sub aciunea unor factori
(citokine, factori de cretere, etc), inhibat de inhibitorii selectivi deCOX-2 (coxibi) COX-3 este cea mai recent descoperit enzim din clasa COX;
(2002) i este inhibat de paracetamol COX-3 enzim codificat de gena caracterisitic pt COX-1, care nu
este funcional la om fiind identificat la cine n procesul de transcripie, COX-3 reine un intron care nu este
meninut n structura COX-1
73
COX 3
-
8/12/2019 Hormoni 6 Testosteron Hormoni Tisulari 2014
74/79
COX-3
Aciunea enzimelor COX1-COX2 nu poate explica totalrspunsul imun la febr i inflamaie; utilizarea inhibitorilormoderni de COX-2 a demonstrat c aceast enzim esteimplicat n diferite procese fiziologice, cum ar fimeninerea balanei hidroelectrolitice la nivel renal.
De asemenea, n acest context nu a putut fi explicat efectulparacetamolului care acioneaz nu numai ca antipiretic ianalgezic ci i ca antiinflamator.
Grupul de cercetare condus de Daniel Simmons a sugeratexistena unei variante a COX1, denumit COX-3, sensibil la
aciunea paracetamolului. Se pare c enzima este exprimatla nivel cerebral, ceea ce justific efectul antipiretic alparacetamolului.
74
A COX continuum? Two distinct genes for COX-1 and -2 may give rise to a number of
-
8/12/2019 Hormoni 6 Testosteron Hormoni Tisulari 2014
75/79
g y g
constitutive and inducible COX proteins with overlapping functions.
75
Familia lipooxigenazelor
-
8/12/2019 Hormoni 6 Testosteron Hormoni Tisulari 2014
76/79
Enzime citosolice care catalizeaz oxigenarea acizilor grai polinesaturai lahidroperoxizi lipidici
Substratul trebuie s aib 2 duble legturi n cis, separate de o gruparemetilen
Arahidonatul este metabolizat la acizi hidroperoxi-eicosatetraenoici (HPETE) Distribuia tisular a lipooxigenazelor este specific
Trombocitele 12-lipooxigenaza Leucocitele 5-lipooxigenaza i 12-lipooxigenaza
Mai exist 15-lipooxigenaze i 8-lipooxigenaze
12-HPETE poate suferi un rearanjament molecular la acizi epoxi-hidroxieicosatrienoici denumii hepoxiline
La nivel leucocitar, 15-HPETE se pot transforma n metabolii trihidroxilaidenumii lipoxiline
Numrul de duble legturi din molecula leucotrienelor este indicat prin indici(analog PG)
76
-
8/12/2019 Hormoni 6 Testosteron Hormoni Tisulari 2014
77/79
COOH
acid arahidonic
5-lipooxigenaza
5-HPETE 5-HETE
5-lipooxigenaza
(activitate sintazic)
leucotriena A4
LTA4leucotrien- C4sintaza
leucotriena C4LTC4
-glutamiltranspeptidaza
leucotriena D4LTD4
dipeptidaza
leucotriena E4LTE4
LTA hidrolazaleucotriena B4
LTB4
12-lipooxigenaza
12-HPETE12-HETE
Leucotriene cu sulf n molecul
77
Modulareafarmacologic a cii
-
8/12/2019 Hormoni 6 Testosteron Hormoni Tisulari 2014
78/79
78
farmacologic a ciilipooxigenazelor
(medicaia antiastmatic)
FLAP 5-lipoxygenase-activating
Utili t i
-
8/12/2019 Hormoni 6 Testosteron Hormoni Tisulari 2014
79/79
Utilizarea n terapie
Dinoprostone (PREPIDIL) gel cu PGE2, PROSTIN E2 pentru inducereatravaliului;
Misoprostol + mifepriston avort n fazele iniiale ale sarcinii; Misoprostol (CYTOTEC) analog de PGE1 utilizat ca gastroprotector; Alprostadil (CARVERJECT) PGE1 tratarea impotenei injecii
intracavernoase;
Epoprostenol (FLOLAN) PGI2 tratarea hipertensiunii pulmonare primare,pentru a evita transplantul la unii pacieni. Latanoprost (XALATAN) analog de prostaglandine F2; scade presiunea
intraocular dupa 3-4 ore, indicatn tratarea glaucomului, la bolnavi cuintolerana sau rspuns insuficient la alte medicaii
Unoproston (RESCULA) analog sintetic al dinoprost (prostaglandina F2);activ localn glaucom i hipertensiune ocular Travoprost (TRAVATAN) - analog de prostaglandine F2; crete filtrarea
umorii apoase, scade presiunea intraocular, indicatn tratarea glaucomuluicu unghi deschis, la bolnavi cu intoleran sau rspuns insuficient la alte