HIV-Therapie-assoziierte Nebenwirkungen

DOI: 10.1111/j.1610-0387.2007.06322.x Übersichtsarbeit 745

© The Author • Journal compilation © Blackwell Verlag, Berlin • JDDG • 1610-0379/2007/0509-0745 JDDG | 9˙2007 (Band 5)

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Schlüsselwörter• antiretrovirale Therapie• Lipodystrophiesyndrom• Immunrekonstitutionssyndrom• Arzneimittelexanthem• Hypersensitivitätsreaktion

Keywords• antiretroviral therapy• lipodystrophy syndrome• immune reconstitution syndrome• exanthema• hypersensitivity reaction

ZusammenfassungDer Einsatz von hoch aktiven antiretroviralen Therapien (ART) hat die Mortalitätund Morbidität der HIV-Infektion dramatisch gesenkt. Mittlerweile sind über 20antiretrovirale Substanzen aus vier verschiedenen Medikamentenklassen zuge-lassen. HIV-Therapie-assoziierte Nebenwirkungen sind häufig und entschei-dend für die Prognose, gerade in Anbetracht der lebenslang erforderlichen ARTder chronischen, bisher nicht heilbaren HIV-Infektion.Besonders ART-assoziierteNebenwirkungen wie Arzneimittelreaktionen, Lipodystrophiesyndrome oderImmunrekonstitutionssyndrome führen HIV-Patienten zum Dermatologen. BeiExanthemen stellt die Abgrenzung einer Arzneimittelreaktion gegenüber ei-nem Immunrekonstitutionssyndrom, einer Syphilis oder Virusexanthemenebenso wie die Identifizierung der verursachenden Substanz bei meistens mitvielen verschiedenen Medikamenten gleichzeitig behandelten HIV-Patienteneine differentialdiagnostische Herausforderung dar. SubstanzklassentypischeNebenwirkungen der nicht nukleosidalen Reverse-Transkriptase-Inhibitorensind Arzneimittelexantheme. Aufgrund ihrer mitochondrialen Toxizität werdennukleosidale Reverse-Transkriptase-Inhibitoren vor allem für Lipoatrophien undhepatische Steatosen verantwortlich gemacht. Therapien mit Proteaseinhibito-ren verursachen neben Diarrhoen oft Störungen des Glukose- und Fettstoff-wechsels sowie Lipohypertrophien. Bevor andere Medikamente oder operativeMaßnahmen zur symptomatischen Behandlung von Nebenwirkungen der ARTeingeleitet werden, sollte eine gezielte Umsetzung unter Berücksichtigung derEffektivität auf andere antiretroviral wirksame Substanzen geprüft werden.

SummaryThe use of highly active effective antiretroviral therapies (ART) has dramaticallydecreased the morbidity and mortality of the HIV infection. Over 20 antiretroviralsubstances are available in four different classes. Side effects of HIV therapy arecommon and may influence the prognosis, as the medications are required li-felong for the still incurable infection.ART-associated allergic reactions,lipodystro-phy syndrome and immune reconstitution syndrome are side effects frequentlyseen by dermatologists. Exanthems are challenging as drug reactions must be se-parated from immune reconstitution, syphilis and viral exanthems and then thecausative agent must be identified from a long list of medications.Non-nucleosidereverse transcriptase inhibitors typically cause allergic exanthems. Mitochondrialtoxicity caused by nucleoside reverse transcriptase inhibitors is responsible for li-poatrophy and fatty changes in the liver.Protease inhibitors cause diarrhea,abnor-malities of glucose and fat metabolism and lipohypertrophy.Before other medica-tions or surgical measures are undertaken to address side effects of ART, theregimen should be adjusted to include alternative but equally effective agents.

HIV-Therapie-assoziierte Nebenwirkungen

Side effects of HIV therapy

Stefan Esser, Doris Helbig, Uwe Hillen, Joachim Dissemond, Stephan GrabbeKlinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie, Universitätsklinikum Essen

JDDG; 2007 • 5:745–755 Eingereicht: 4.10.2006 | Angenommen: 19.1.2007

EinführungDie Verfügbarkeit und Anwendung vonhoch aktiven antiretroviralen Therapien(ART) haben die Mortalität und Morbi-dität der HIV-Infektion dramatisch ge-senkt. Die weitestgehende Hemmungder Virusreplikation durch eine Kombi-nation von mindestens drei antiretroviralwirksamen Substanzen möglichst auszwei verschiedenen Klassen verhindertdie Krankheitsprogression sowie die Re-sistenzentwicklung, führt zur Rückbil-dung HIV-bedingter Symptome und zurklinisch relevanten Immunrekonstitu-tion. Mittlerweile sind über 20 antiretro-virale Substanzen in vier verschiedenenKlassen zugelassen. Indikationsstellung,Auswahl der individuell am besten geeig-neten Therapie und Therapiemonitoringerfordern Erfahrung mit HIV-infiziertenPatienten. Unter der modernen ARTwird beim adhärenten, initial behandel-ten Patienten nur noch selten ein virolo-gisches Versagen beobachtet. Deshalbspielen bei der Auswahl der einzelnenSubstanzen für eine dauerhafte ART de-ren Nebenwirkungen eine entscheidendeRolle (Tabelle 1) [1]. Nebenwirkungenunter einer ART sind häufig. Über 25 %der Patienten brechen die ART inner-halb des ersten Jahres der Behandlungaufgrund von Nebenwirkungen ab [2].Alle Organe können von ART-assoziier-ten Nebenwirkungen betroffen sein, waseine interdisziplinäre Betreuung erfor-dert. In diesem Übersichtsartikel werdenvor allem die für den Dermatologen kli-nisch relevanten Aspekte dargestellt.

Unerwünschte Wirkungen der ARTImmunrekonstitutionssyndrom (IRS)Innerhalb weniger Tage bis zu drei Mo-nate nach Einleitung einer effektivenART tritt vor allem bei fortgeschrittenenHIV-Infizierten mit weniger als 200CD4-Zellen/µl und hoher HI-Viruslastin bis zu 25 % der Fälle ein IRS auf, welches sich häufig an Haut undSchleimhaut manifestiert [3]. Neben derAktivierung der zellulären Immunant-wort scheinen auch Veränderungen desZytokin-Netzwerkes an der Pathogenesedes IRS beteiligt zu sein [4]. Latente subklinische Infektionen können sichbei der Immunrekonstitution demaskie-ren. An Haut und Schleimhaut wurdevor allem das Auftreten opportunisti-scher Infektionen wie Herpes zoster, mu-kokutane Herpes-simplex-Infektionen[5], Mykobakteriosen und Leishmanio-

sen, aber auch eosinophile Follikuliti-den, Fremdkörpergranulome, kutaneSarkoidosen, akute Porphyrien und Exa-zerbationen präexistenter Dermatosenbeobachtet [6]. HHV(humanes Herpes-virus)-8-assoziierte Kaposi-Sarkomekönnen sich vorübergehend während ei-nes IRS verschlechtern. Ebenso wurdenAutoimmunerkrankungen wie Lupuserythematodes, Sweet- und Reiter-Syn-drom im Rahmen eines IRS beschrie-ben. Untypische klinische Verläufe derzuvor genannten Erkrankungen er-schweren zudem die Diagnostik bei ei-nem IRS. Ein IRS bedeutet jedoch nicht das Versagen einer ART und gehtmeistens mit einer guten Prognose ein-her, weshalb die ART möglichst fortge-führt werden sollte. Engmaschige klini-sche Kontrollen nach Einführung einerART und der rechtzeitige Einsatz von er-regerspezifischen Antiinfektiva sowiesteroidalen und/oder nicht steroidalenAntiphlogistika, je nach klinischer Aus-prägung des IRS, lindern die Symptomeund mindern die Wahrscheinlichkeitbleibender Schäden [7].

SubstanzklassenspezifischeNebenwirkungenLipodystrophiesyndromAls Lipodystrophiesyndrom (LDS) wer-den Fettverteilungsstörungen und meta-bolische Veränderungen bei HIV-Patien-ten unter ART bezeichnet, die sich inmindestens zwei pathogenetisch unter-schiedliche, Symptomkomplexe unter-teilen lassen (Tabelle 2) [8]. Bei der Li-poatrophie imponiert ein meistensirreversibler Verlust des subkutanen Fett-gewebes vor allem im Gesicht, an denExtremitäten und gluteal [9] (Abbildung1). Bei MRT-Untersuchungen wurdeauch eine Abnahme des viszeralen Fett-gewebes bei HIV-Infizierten mit peri-pherer Lipoatrophie beobachtet [10]. ImRahmen der Lipohypertrophie akkumu-liert Fettgewebe potenziell reversibel ins-besondere viszeral, etwas seltener auchsubkutan nuchal (Lipohypertrophie)[11] (Abbildung 2 und 3). Währendauch das gemeinsame Auftreten von Li-poatrophie und Lipohypertrophie be-schrieben wurde, fanden neuere Unter-suchungen keine Assoziation beiHIV-infizierten Männern zwischen derLipoatrophie und der Zunahme des vis-zeralen Fettgewebes und umgekehrt[10]. Häufig gehen die Fettverteilungs-störungen mit komplexen metabolischen

Veränderungen wie periphere und hepa-tische Insulinresistenz, Glukosetoleranz-störungen, Diabetes mellitus, Hyper-triglyzeridämien, Hypercholesterinämien,erhöhte freie Fettsäuren, niedriges HDL(high density lipoprotein), Hyperlaktatä-mien und in Einzelfällen mit Laktatazi-dosen einher [8, 9, 11, 12]. Die Präva-lenz des LDS bei HIV-Infizierten wird inQuerschnittsuntersuchungen mit 30–50% angegeben [8, 9, 10, 11]. Aufgrundvon Interaktionen und zusätzlichen Ne-benwirkungen muss die Indikation zurBehandlung von Stoffwechsel- und Fett-verteilungsstörungen ergänzend zurART durch Biguanide, Glitazone, Insu-line, Nikotinsäuren, Omega-3-Fettsäu-ren, Statine, Fibrate, Wachstumshor-mone, Uridine oder andereMedikamente kritisch beurteilt werden.Dem Austausch der wahrscheinlich dasLDS verursachenden antiretroviralenSubstanzen ist unter Berücksichtigungder Effektivität der ART und möglicher-weise vorhandener Resistenzen der Vor-zug zu geben. Das Auftreten von Gynä-komastien, aseptischen Knochennekrosen,Osteopenie und Osteoporose wurden inAssoziation mit dem LDS beschrieben.Auch LDS-Fälle bei HIV-Infiziertenohne ART wurden beobachtet [8].Fettgewebsakkumulation und metaboli-sche Veränderungen durch Proteaseinhi-bitorenAußer gastrointestinalen Nebenwirkun-gen, besonders Diarrhoen, verursachenProteaseinhibitoren (PIs) vor allem Lipo-hypertrophien, Störungen des Glukose-stoffwechsels und Hyperlipidämien [11],deren Bedeutung für das Auftreten derkoronaren Herzerkrankung oder vonischämischen Insulten bei HIV-Infizier-ten noch nicht endgültig geklärt ist [13]. Unter PI-Therapie zeigt sich ein abnor-mer insulinabhängiger Lipidmetabolis-mus mit erhöhtem Umsatz freierFettsäuren, gesteigerter Lipolyse, redu-zierter Clearance triglyzeridreicher Lipo-proteine und Chylomikrosomen, gestör-ter Adipozytendifferenzierung und-reifung sowie eingeschränkter Glukose-aufnahme von Fettzellen. Obwohl wahrscheinlich nicht alle PIsin gleichem Ausmaß die Lipoprotein-komposition verändern, fehlen syste-matische Vergleiche. Atazanavir scheintweniger Fettstoffwechselstörungen alsandere PIs zu verursachen [14]. Wahr-scheinlich besteht auch eine Abhängig-keit von der häufig gleichzeitig zur

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Tabelle 1: Antiretrovirale Stoffklassen, zugelassene Substanzen und Dosierungen (modifiziert nach [1]).

Substanz bzw.Substanzgruppe

Handelsname Wichtigste Nebenwirkungen Darreichungsform Dosis/Tag*

Reverse-Transkriptase –Inhibitoren –Nukleo-sidanaloga (NRTI)

Hepatische Steatose,selten Laktatazidose,Lipodystrophiesyndrom§

Abacavir (ABC) Ziagen HypersensitivitätssyndromTabletten à 300 mgSaft

2 x 300 mg

Didanosin (DDI) VidexPankreatitis, Neuropathie, Lipoatrophie

Kapseln à 400 mgKapseln à 250 mgKapseln à 125 mgPulver

> 60 kg KG: 1 x 400 mg§§

< 60 kg KG: 1 x 250 mgoder2 x 125 mg nüchtern

Emtricitabin (FTC) Emtriva KopfschmerzTabletten à 200 mgSaft 10 mg/ml

1 x 200 mg

Lamivudin (3TC) Epivir KopfschmerzTabletten à 300 mgTabletten à 150 mgLösung

1 x 300 mg oder2 x 150 mg

Stavudin (d4T) ZeritNeuropathie, Pankreatitis, Lipoatrophie

Kapseln à 40 mgKapseln à 30 mg

> 60 kg KG: 2 x 40 mg< 60 kg KG: 2 x 30 mg

Zidovudin (AZT) RetrovirNeutropenie, Anämie, Myopathie, Lipoatrophie

Kapseln à 250 mgSaft

2 x 250 mg

Kombinationspräparat:Lamivudin + Zidovudin

CombivirKopfschmerz, Neutropenie,Anämie, Myopathie

Tabletten à (150 mg/300 mg)

2 x (150 mg + 300 mg)

Kombinationspräparat:Lamivudin + Zidovudin +Abacavir

Trizivir Kopfschmerz, Neutropenie,Anämie, Myopathie,Hypersensitivitätssyndrom

Tabletten à(150 mg/300 mg/300 mg)

2 x 150 mg +2 x 300 mg +2 x 300 mg

Kombinationspräparat:Lamivudin + Abacavir

KivexaKopfschmerz,Hypersensitivitätssyndrom

Tabletten à (300 mg/600 mg)

1 x 300 mg +1 x 600 mg

Kombinationspräparat:Tenofovir + Emtricitabin

TruvadaKopfschmerz, selten Nierenfunktionsstörungen,Hypophosphatämie

Tabletten à (300 mg#/200 mg)

1 x 300 mg +1 x 200 mg

Nukleotidanaloga (NtRTI)

Tenofovir (TDF) VireadSelten Nierenfunktionsstörungen,Hypophosphatämie

Tabletten à 300 mg1 x 300 mg#

Proteaseinhibitoren**§§§

(PI)

Glukoseintoleranz, Fettstoffwechselstörungen, gastrointestinale Beschwerden,Lipodystrophiesyndrom§

Atazanavir (ATV) ReyatazHyperbilirubinämie,Diarrhoe, Kopfschmerzen

Kapseln à 100, 150oder 200 mg

1 x 400 mg§§§§

in Kombination mit Ritonavir§§§§:Atazanavir: 1 x 300 mgRitonavir: 1 x 100mg

Darunavir (DRV) PrezistaÜbelkeit, Diarrhoe, Hyperlipidämie

Tabletten à 300 mgDarunavir: 2 x 600 mgRitonavir: 2 x 100 mg

Fosamprenavir (FPV)Telzir(USA: Lexiva)

Diarrhoe, Exantheme, Hyperlipidämie

Kapseln à 700 mg

2 x 1400 mgin Kombination mit Ritonavir:Fosamprenavir: 1 x 1400 mgRitonavir: 1 x 200 mg oderFosamprenavir: 2 x 700 mgRitonavir: 2 x 100 mg


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*Normale Nierenfunktion, Körpergewicht > 60 kg.** Alle PIs hemmen das Cytochrom P450. RTV ist der potenteste Inhibitor. Einige Isoenzyme werden durch PIs auch induziert. *** Nur in Kombination mit RTV einsetzen.**** Unterschiedliche Handelsnamen in Deutschland und Österreich. ***** Von einem NVP-Einsatz bei Frauen mit einer CD4-T-Lymphozytenzahl > 250 Zellen/µl und bei Männern > 400 Zellen/µl wird abgeraten.§ Die Pathogenese des Lipodystrophiesyndroms ist noch nicht vollständig geklärt. Die Lipoatrophie scheint in erster Linie eine Folge mitochondrialerToxizität der NRTIs zu sein, während die Lipoakkumulation wahrscheinlich eine Nebenwirkung von PIs darstellt.§§ DDI-Dosis 1 x 250 mg/Tag unabhängig von den Mahlzeiten bei gleichzeitiger TDF-Gabe. Beachtung zusätzlicher Nebenwirkungen bei dieser Kom-bination wie Pankreatitis und Lymphozytopenien.§§§ Generell müssen auf Grund der gegenseitigen Wechselwirkungen bei Kombination von NNRTIs und PIs Dosisanpassungen und ggf. ein Drug Mo-nitoring erwogen werden. §§§§ Bisher nicht für die Initialtherapie zugelassen.

# 300 mg Tenofovir Disoproxilfumarat entspricht 245 mg Wirkstoff.

Tabelle 1: Fortsetzung.

Substanz bzw.Substanzgruppe

Handelsname Wichtigste Nebenwirkungen Darreichungsform Dosis/Tag*

Indinavir (IDV) Crixivan

Nephrolithiasis, Hyperbilirubinämie,trockene Haut und Schleimhäute, Paronychie,Effluvium, Hyperlipidämie

Kapseln à 400 mg

3 x 800 mgIn Kombination mit Ritonavir:Indinavir: 2 x 400 mgRitonavir: 2 x 100 mg

Kombinationspräparat:Lopinavir + Ritonavir(LPV/rtv)

KaletraTablette

Übelkeit, Diarrhoe, Hyperlipidämie

Tabletten à 200 mg/50 mg, Saft

2 x 400 mg/100 mg

Nelfinavir (NFV) Viracept Diarrhoe, ÜbelkeitTabletten à 250 mgPulver

2 x1250 mg

Ritonavir (RTV) Norvir

Diarrhoe, Übelkeit, perioralesTaubheitsgefühl, Hyperlipidämie, Transaminasenanstieg (dosisabhängig)

Kapseln à 100 mgSaft

Üblicherweise nur zurBoosterung (rtv):2 x 100 mg–2 x 200 mgSaft: 2 x 1,3 ml

Saquinavir (SQV) Invirase***Diarrhoe, Übelkeit (meist mild), Hyperlipidämie

Kapseln à 200 mgKapseln à 500 mg

In Kombination mit Ritonavir:Saquinavir: 2 x 1000 mgRitonavir: 2 x 100 mg

Tipranavir (TPV) §§§§ AptivusDiarrhoe, Übelkeit,Lebertoxizität, Hyperlipidämie

Kapseln à 250 mg

In Kombination mit Ritonavir:Tipranavir: 2 x 500 mgRitonavir: 2 x 200 mg

Reverse-Transkriptase-Inhibitoren – nichtnukleosidisch(NNRTI) §§§

Arzneireaktionen

Delavirdin (DLV) Rescriptor Arzneiexanthem Tabletten à 200 mg 3 x 400 mg

Efavirenz**** (EFV)Sustiva(Stocrin)

Psychotrope NW;Arzneiexanthem

Kapseln à 200 mgTabletten à 600 mg

1 x 600 mg

Nevirapin***** (NVP) ViramuneArzneiexanthem, Hepatotoxizität

Tabletten à 100 mg2 x 200 mg14 Tage 1 x 200 mg,dann 2 x 200 mg

Fusionsinhibitoren (FI) Arzneireaktionen

Enfuvirtid§§§§ (T-20) FuzeonLokale Induration an der Einstichstelle

Ampullen à 100 mg 2 x 100 mg s.c.

Spiegelanhebung (sog. Boosterung)eingesetzten Ritonavirdosis (rtv). DieInduktion einer Insulinresistenz ist zu-mindest teilweise auf direkte Einflüssebestimmter PIs wie beispielsweise Indi-navir oder geboostertes Lopinavir(LPV/rtv) zurückzuführen [15]. Jedochhandelt es sich nicht um einen Klasse-neffekt, da Nelfinavir und Atazanavirkaum Einfluss auf die Insulinsensiti-vität haben [8].

Management der PI-Therapie-assoziierten Lipohypertrophie und metabolischenStörungenDer Wechsel von einem PI auf nicht nu-kleosidale Reverse-Transkriptase-Inhibi-toren (NNRTIs) [16] oder bestimmtenukleosidale Reverse-Transkriptase-Inhi-bitoren (NRTIs) führt sowohl zur Besse-rung der Fettstoffwechselstörungen alsauch der Insulinsensivität und zur Rück-bildung der viszeralen Fettakkumula-

tion, jedoch nicht zu objektivierbarenVerbesserungen des peripheren Fettver-lustes [17]. Die NNRTIs zeigen einenpositiven Effekt auf das „protektive“HDL. Besonders unter Efavirenz kann esallerdings zu einer Hypertriglyzeridämieund einem Anstieg des LDL(low densitylipoprotein)-Cholesterins kommen, je-doch meist nicht so ausgeprägt wie beivielen PIs. Über rückläufige Lipidverän-derungen wurde auch berichtet, wennStavudin (d4T) durch andere Nukleosid-analoga ersetzt wurde [18].Subkutane Fettansammlungen, vor allemim Nackenbereich bilden sich häufignicht zurück und können durch Liposuk-tion partiell entfernt werden. Rezidivetreten bei ca. 50 % der Patienten auf[19]. Bei Patienten mit ausgeprägter vis-zeraler Lipohypertrophie konnte in klinischen Studien durch den Einsatz vonrekombinanten menschlichen Wachs-tumshormonen eine deutliche Reduktionerzielt werden, die sich jedoch nach demAbsetzen der Behandlung wieder zurück-bildete. Mögliche Nebenwirkungen derWachstumshormontherapie sind Arthral-gien, Ödeme, Diabetes oder die Zunahme einer gleichzeitig bestehenden Lipoatrophie [20].Gynäkomastien wurden sowohl beiFrauen, als auch bei Männern beschrie-ben. Bei HIV-infizierten Männern mitGynäkomastien liegt häufig ein Hypogo-nadismus mit Testosteronmangel vor,der entsprechend diagnostiziert und


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Tabelle 2: Klinische und laborchemische Veränderungen des HIV-assoziiertenLipodystrophiesyndroms.

Fettgewebsatrophie• Gesicht (eingefallene Wangen, ausgehöhlte Schläfen, eingesunkene Augen,

prominenter Jochbogen)• Arme und Beine (prominente Venen, Umfangsabnahme)• Gesäß (Verlust der Form, Hautfalten)

Fettgewebshypertrophie• Abdomen (Zunahme des Bauchumfangs durch viszerale

Fettgewebszunahme je nach Ausprägung mit Völlegefühl und weiteren gas-trointestinalen Beschwerden)

• Nacken („Stiernacken“)

Assoziierte Symptome• Brustvergrößerung• Hypertriglyzeridämie• Hypercholesterinämie• Insulinresistenz, pathologische Glukosetoleranz oder Erstmanifestation

eines Diabetes mellitus

Abbildung 1: Lipoatrophie des subkutanenFettgewebes der Wangen im Rahmen eines Lipodystrophiesyndroms bei einem HIV-Patien-ten unter einer Nukleosidanalogatherapie mitStavudin.

Abbildung 3: Akkumulation des viszeralen Fett-gewebes im Rahmen eines Lipodystrophiesyn-droms bei einem HIV-Patienten unter einer Pro-teaseinhibitortherapie mit Indinavir (die gelbenPfeile zeigen auf die viszerale Lipohypertrophie).

Abbildung 2: Stiernacken durch Hypertrophiedes nuchalen subkutanen Fettgewebes im Rahmeneines Lipodystrophiesyndroms bei einem HIV-Patienten unter einer geboosterten Proteaseinhibi-tortherapie mit Lopinavir.

nach Ausschluss von Kontraindikationenbehandelt werden sollte. Die Gynäko-mastie kann auch spontan, d. h. ohneTherapieumstellung verschwinden [21].

Lipoatrophie und mitochondriale Toxi-zität der NRTIs Aufgrund ihrer mitochondrialen Toxizitätwerden NRTIs vor allem für die Lipoatro-phie im Rahmen des LDS verantwortlichgemacht. Ebenso können symptomati-sche Hyperlaktatämien und in seltenenFällen lebensgefährliche Laktatazidosenauftreten [9]. NRTIs können kompetitivdie RNA-abhängige DNA-Polymerase-_in den Mitochondrien und damit derenDNA-Replikation durch DNA-Deple-tion mit vorzeitigem Kettenabbruchhemmen. Daraus resultierten die Beein-trächtigung mitochondrialer Enzyme,die Entkopplung der oxidativen Pho-phorylierung und die Induktion einerApoptose. Die Hemmung der �-Oxida-tion mit Aufstau freier Fettsäuren sindweitere mögliche Folgen. MangelsAdenosintriphophat (ATP) wird der Ab-bau von Laktat behindert. Dadurchkann eine Hyperlaktatämie bis hin zur

Laktatazidose auftreten. Diese Mecha-nismen verursachen wahrscheinlich auchzahlreiche weitere Nebenwirkungen derNRTIs besonders die Steatosis hepatis(Tabelle 3). Medikamenteninteraktionenzwischen ART und Begleitmedikation, z. B. Statinen, verstärken die mitochon-driale Toxizität.Vor allem die Thymidinanaloga d4T, we-niger ausgeprägt Zidovudin bzw. die so-genannten D-Drugs [d4T, Didanosin(DDI)] werden für diesen Prozess ver-antwortlich gemacht [18, 22, 23].

Management der Lipoatrophie und mito-chondrialen Toxizität von NRTIsNach neueren Studiendaten scheinenTherapien mit nicht thymidinhaltigenNRTIs in Kombination mit einem PIoder NNRTI bei therapienaiven Patien-ten deutlich seltener eine Lipoatrophiezu induzieren [18, 22, 23]. Die Bedeu-tung von Efavirenz für die Entwicklungeiner Lipoatrophie wird nach aktuellenStudiendaten z. Z. kontrovers diskutiert.Bei der Initialtherapie der HIV-Infek-tion sollte d4T nicht mehr eingesetztwerden. Generell ist die Rückbildung

eines bereits vorhandenen Fettverlustesvor allem im Gesicht auch nach Umstel-lung der ART auf weniger mitochondrialtoxische Substanzen ein langwierigerProzess, bei dem selbst nach einem Jahrmeist nur quantitativ gering ausgeprägteVerbesserungen messbar sind.Da bisher weder ART-Umstellungennoch die Einnahme zusätzlicher Medika-mente gegen den Fettgewebsverlust dievon Patienten oft als stigmatisierendempfundene Lipoatrophie wesentlichbessern, führt diese die Betroffenen häu-fig zu Dermatologen oder plastischenChirurgen. Plastische Eingriffe, in Formvon Injektionen mit Polylaktat-Hydrogeloder dem Einsatz von Goretex®-Im-plantaten können zu einer ästhetischenBesserung führen. Die meist mehrmaligeUnterspritzung mit poly-L-Milchsäure(New-Fill®) im Gesicht bei ausgepräg-ter Lipoatrophie wurde in klinischenStudien untersucht, wobei der Therapie-erfolg von den meisten Patienten subjek-tiv positiv beurteilt und durch Ult-raschallmessungen der Wangendickeobjektiv bestätigt wurde [24]. In der Re-gel bildet sich der Volumeneffekt nachAbschluss der Behandlung teilweisezurück. Obwohl Nebenwirkungen seltensind, gehören die beschriebenen Metho-den in die Hände eines erfahrenen Der-matologen oder Chirurgen, um das Ri-siko möglicher Komplikationen zuminimieren. Implantate oder Silikonin-jektionen werden derzeit wegen derhöheren Komplikationsrate nicht emp-fohlen. Systematische Untersuchungenzur Ermittlung der besten Methode feh-len bisher. Bei jeder symptomatischen Hyperlak-tatämie (> 2 mmol/l) oder einer asym-ptomatischen ausgeprägten Hyperlak-tatämie (> 5 mmol/l) sollte, falls bisherd4T oder DDI eingesetzt wurde, aufschwache Hemmer der �-Polymerasewie Tenofovir (TDF), Abacavir, Lamivu-din (3TC) oder Emtricitabin umgestelltwerden. Tritt eine Laktatazidose auf,müssen alle verursachenden Medika-mente wie beispielsweise NRTIs oder Li-pidsenker sofort abgesetzt und der Patientintensivmedizinisch versorgt werden [25].Erste klinische Studien legen einen the-rapeutischen oder prophylaktischenNutzen der Uridinsubstitution nahe.Wahrscheinlich gehen Gewebe unterNRTI-Therapie vor allem an einem in-trazellulären Uridinmangel zugrunde.Durch Uridinsubstitution wurden in


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Tabelle 3: Mit mitochondrialer Toxizität assoziierte spezielle Nebenwirkun-gen (NW) einzelner Nukleosid/-tidartiger Reverse-Transkriptase-Inhibitoren(NRTI) (Abkürzungen der Substanzen siehe Tabelle 1). > klinisch häufigerund/oder ausgeprägter

Organ-NW Verursachende NRTIs

Neuromuskuläre NW

– Periphere Polyneuropathie DDI, d4T (sog. D-Drugs)

– Myopathie AZT

– Kardiomyopathie DDI, AZT

Hepatische und gastrointestinale NW

– Steatose Alle NRTIs (d4T >> andere NRTIs)

– Pankreatitis DDI, d4T

Hämatologische NW

– Anämie, Neutropenie AZT

Nephrologische NW

– Proximale Tubulusdysfunktion, Hyophosphatämie

TDF

Metabolische und adipozytäre NW

– Lipoatrophied4T >> DDI > AZT >ABC, TDF, 3TC, FTC

– Hyperlaktatämie, Laktatazidosed4T >> DDI > AZT >ABC, TDF, 3TC, FTC

– Hyperlipidämie d4T

Hepatozyten und Adipozyten sämtlichesich aus der mitochondrialen DNA-De-pletion ergebenden Stoffwechseldefekteverhindert. Die Uridingabe wird vomMenschen gut vertragen [26, 27, 28].

ArzneimittelreaktionenArzneimittelreaktionen während derART sind zahlreich beschrieben worden[29, 30]. Schwere Arzneimittelreaktio-nen sind bei AIDS-Patienten mehr als500-fach häufiger als in der Allgemein-bevölkerung [31]. Besonders häufig tre-ten sie bei allen NNRTIs, bei dem NRTIAbacavir und dem PI Fosamprenavir(FPV) auf. Etwa 3 % der FPV-behandel-ten Patienten entwickeln ein Arzneimit-telexanthem. FPV ist ein Sulfonamid,das bei bestehender Sulfonamidallergienur mit Vorsicht gegeben werden sollte[12]. Auch Medikamente, die zur Behandlung oder Prophylaxe gegen opportunistische Infektionen einge-setzt werden, verursachen häufigArzneimittelreaktionen, allen voran Cot-rimoxazol. Prinzipiell kommen alle ein-genommenen Medikamente als Auslösereiner Arzneimittelreaktion in Frage, wasden Behandler von HIV-Patienten, diemeistens mit multiplen Präparaten therapiert werden, vor differentialdia-gnostische Probleme stellt. Ebenso müssen Infektionskrankheiten wie Vi-rusexantheme oder Sekundärsyphilisoder ein IRS von Arzneimittelexanthe-men abgegrenzt werden.

Arzneimittelreaktionen durch NNRTIsNNRTIs werden besonders in der In-itialtherapie der HIV-Infektion ange-wendet, weil sie effektiv und einfach ein-zunehmen sind und seltener das LDSsowie instabile Medikamentenspiegelverursachen als andere antiretroviralwirksame Substanzen. Substanzklassen-typische Nebenwirkungen der NNRTIssind Arzneimittelexantheme. Bei etwa33 % der Patienten unter Nevirapin(NVP) und bei bis zu 50 % unter Dela-virdin (DLV) werden makulopapulöseExantheme beobachtet [32]. Etwa bei 3–10 % der Fälle muss die jeweilige Sub-stanz abgesetzt werden. Unter Efavirenz(EFV) sind urtikarielle/makulöse Exan-theme insgesamt etwas seltener (11 %)und führen nur bei ca. 2 % der Patientenzum Abbruch der EFV-Behandlung, da siemeistens klinisch leichter verlaufen [12].Die Arzneimittelreaktion gegen NNR-TIs manifestiert sich meistens innerhalb

der ersten 6 Wochen nach Einleitung derTherapie als erythematöses, makulopa-pulöses, juckendes, konfluierendes Exan-them. Weitere mögliche Symptome sindFieber, Myalgien, Müdigkeit undSchleimhautulzerationen. Schwere Ver-läufe wie ein Stevens-Johnson-Syndrom(0,5 % unter NVP) oder eine akute toxi-sche epidermale Nekrolyse (TEN) wur-den in Einzelfällen beschrieben [30]. BeiNVP-assoziierten Exanthemen ist zwin-gend auf dessen zusätzliche Hepatotoxi-zität mit Gefahr des Leberversagens zuachten. Fast 1,5 % der NVP-behandel-ten Patienten entwickeln schwere, le-bensbedrohliche Hautreaktionen. DasRisiko für das Auftreten einer Arzneimit-telreaktion gegen NVP steigt, je höherdie CD4-Helferzellzahlen bei Ein-führung der ART sind. Frauen reagieren7-mal häufiger als Männer und schwerer.NVP muss daher bei Frauen 3-mal öfterabgesetzt werden als bei Männern [33].Deshalb wird von einem Einsatz derSubstanz bei ART-naiven Frauen mit ei-ner CD4-T-Lymphozytenzahl > 250Zellen/µl und bei ART-naiven Männern> 400 Zellen/µl abgeraten [1, 34].

Management der Arzneimittelreaktionengegen NNRTIsAktuell wird im Rahmen einer toxikoge-nomischen Studie untersucht, ob der im-munvermittelte Mechanismus gegenNVP von einer genetischen Prädisposi-tion [HLA-DRB1 0101, HLA-Cw8,HLA-B14(65)] abhängt, so dass durcheine entsprechende Untersuchung vorder Gabe von NVP Hypersensitivitätsre-aktionen vermieden werden könnten[35, 36]. Weder die prophylaktische sys-temische Gabe von Glukokortikostero-iden noch von Antihistaminika parallelzur NNRTI-Einleitung konnte in meh-reren klinischen Studien eine Arzneimit-telreaktion gegen NVP verhindern.Überraschenderweise traten teilweise so-gar vermehrt Exantheme auf [37, 38].Bei der Einleitung einer NVP-Therapiewird eine 14-tägige Induktionsphase miteiner niedrigeren Tagesdosis von 1 x 200mg/Tag befürwortet, die anschließendauf 2 x 200 mg/Tag erhöht werden muss[1]. Die Häufigkeit der Exantheme istbei einschleichender Dosierung vonNVP reduziert (22 %) [12]. Etwa 50 %der Arzneimittelexantheme gegen NNR-TIs sind trotz Fortführung der Therapierückläufig, weshalb die NNRTIs beileichten bis mittelschweren Reaktionen

oft unter regelmäßiger ärztlicher Ver-laufskontrolle weiter gegeben werdenkönnen. Bei schweren Hautreaktionen mitSchleimhautbeteiligung, Blasenbildung,Exfoliation, Konjunktivitis oder klinischrelevanten Vaskulitiszeichen, bei schwe-rer hepatischer Dysfunktion, bei hohemFieber oder bei Gliederschmerzen,Krankheitsgefühl, meningitischen Sym-ptomen und Eosinophilie (DRESS-Syn-drome = drug rash with eosinophilia andsystemic symptoms) [39] muss der NN-RTI sofort abgesetzt werden. Nachschweren Reaktionen sollte das verant-wortliche Medikament auf keinen Fallwieder eingesetzt werden. Beim Absetzeneiner ART ist die lange Halbwertzeit eines NNRTIs zu berücksichtigen, dasich unter einer funktionellen NNRTI-Monotherapie rasch irreversible Resis-tenzen entwickeln können. Deshalbsollte gerade bei NNRTI-Nebenwirkun-gen, wenn möglich, nicht die gesamteART abgebrochen, sondern der für dieArzneimittelreaktion verantwortlicheNNRTI gegen eine äquipotente Sub-stanz ausgetauscht werden. Obwohl aus virologischer Sicht eine aus-geprägte Kreuzresistenz zwischen denverschiedenen NNRTIs gegenüber HIVbesteht, sind Kreuzallergien zwischenEFV und NVP trotz widersprüchlicherAngaben in der Literatur wegen ihrerunterschiedlichen chemischen Strukturnicht zu erwarten [40]. Deshalb kannnach Absetzen des einen NNRTI wegeneiner Arzneimittelreaktion ein anderernoch eingesetzt werden. Während beiNVP dessen Hepatotoxizität und dieschweren Arzneimittelreaktionen imVordergrund stehen, beschränken psy-chotrope Nebenwirkungen bei bis zu 40 %der Patienten mit Schwindel, Benom-menheit, Schlaflosigkeit, Depressionenbis hin zum Suizidversuch sowie seineTeratogenität den Einsatz von EFV.Schwere Hepatotoxizitäten wurden bei15,6 % unter NVP und bei 8 % unterEFV in einer Studie beschrieben. Ein-zelne tödliche Fälle von Leberversagenwurden bei NVP-behandelten Patientenbeobachtet [12].

Abacavir-Hypersensitivitätsreaktion(HSR)Abacavir (ABC) ist ein NRTI, der auf-grund seiner vergleichsweise geringen mit-ochondrialen Toxizität oft als Einzelmedi-kament oder in Kombinationspräparaten


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(Tabelle 1) eingesetzt wird. Die ABC-HSR ist eine Idiosynkrasie, die bei 5 %der ABC-behandelten Patienten mei-stens innerhalb der ersten 6 Wochen(Median nach 11 Tagen) nach ABC-Ein-leitung beobachtet wird und einen tödli-chen Ausgang nehmen kann, wenn sienicht rechtszeitig erkannt wird. Ein Zu-sammenhang zwischen dem Vorhanden-sein des HLA-B*5701 und dem Auftre-ten einer ABC-HSR konnte beiaustralischen Weißen in klinischen Stu-dien gezeigt werden [41, 42].Ob eine routinemäßige HLA-Typ-Be-stimmung vor einer ABC-EinleitungHSRs auch in Europa verhindern kann,wird zur Zeit in einer großen multizen-trischen Studie untersucht. Typischer-weise treten bei der ABC-HSR zusätzlichzu den Exanthemen (70 %) konstitutio-nelle Symptome wie Fieber (80 %), Ab-geschlagenheit und Lethargie neben ga-strointestinalen Symptomen wie Übelkeit,Erbrechen, Diarrhoe und abdominellenSchmerzen auf. Seltener bestehen respira-torische Symptome wie Dyspnoe, Hu-sten und Halsschmerzen oder weitereSymptome wie Kopfschmerzen, Paräthe-sien, Ödeme, Nieren- oder Leberversa-gen, Blutdruckabfall, Tachykardie undanaphylaktische Reaktionen. Blutbild-veränderungen, Erhöhung von Transami-nasen, der alkalischen Phosphatase, desKreatinins und der LDH können dieHSR begleiten. Eine Eosinophilie wird inder Regel nicht gefunden.

Management bei ABC-HSRDie Diagnose der HSR wird klinisch ge-stellt. Die Fortführung der ABC-Thera-pie trotz HSR verschlechtert die klini-sche Symptomatik bei jeder weiterenTabletteneinnahme dramatisch undkann tödlich verlaufen. Wird ABCrechtzeitig abgesetzt, ist die HSR inner-halb weniger Tage vollständig reversibel.Supportiv werden eine intravenöse Hy-drierung und eventuell ein systemischesGlukokortikosteroid eingesetzt. WirdABC nicht abgesetzt, weil der Verdachtauf eine HSR klinisch nicht eindeutig er-scheint, sollte der Patient engmaschig,ggf. stationär, bis zur endgültigen Dia-gnosestellung überwacht werden, um aufeine Aggravation umgehend reagieren zukönnen. Die Reexposition mit ABCnach eindeutiger HSR kann zu einerakut auftretenden, schneller und heftigerals bei der Erstexposition verlaufenden,lebensbedrohlichen Reaktion führenund ist strikt kontraindiziert. Eine Reex-

position bei vagem Verdacht auf eineHSR ist nur unter stationären Bedingun-gen möglich. Zur Diagnosesicherungsteht inzwischen ein Epikutantest mitder ABC-Reinsubstanz zur Verfügung,der ebenfalls zur Zeit in der zuvor er-wähnten Studie evaluiert wird.

Spezielle Nebenwirkungen einzelnerMedikamenteLokalreaktionen an denInjektionsstellen gegen EnfuvirtidFür vorbehandelte Patienten mit Resis-tenzen steht mit Enfuvirtid (T-20) dererste Fusionsinhibitor als weitere Sub-stanzklasse zur Verfügung, der 2 x/Tagsubkutan injiziert werden muss. Die amhäufigsten beobachteten Nebenwirkun-gen bei fast allen Patienten (96 %) unterT-20 sind lokale, granulomatöse, eosino-phil-histiozytäre Hypersensitivitätsreak-tionen an den Einstichstellen (injectionsite reaction = ISR) mit Hautrötung,Entzündung und Induration zum Teilmit Juckreiz oder Schmerzen. Diese ent-wickeln sich innerhalb von 3–40 Stun-den nach Injektion und heilen meistenserst nach Tagen bis Wochen ab. Geradefür Patienten mit weit fortgeschrittenerHIV-Infektion und wenig subkutanemFettgewebe infolge einer Kachexie odereiner Lipoatrophie stellen ISRs unter T-20 eine relevante Komplikation dar.Deswegen setzen 3–7 % der Patienten T-20 ab, obwohl dies manchmal die letzteaussichtsreiche antiretrovirale Behand-lungsoption darstellt [43]. Deshalb sollteder Behandler gewährleisten, dass derPatient in die Lage versetzt wird, sich dasMedikament mit geeigneten Spritztechni-ken zu applizieren, um die Gefahr von loka-len Nebenwirkungen zu minimieren [12].

Dermatologische Nebenwirkungen vonIndinavirNeben der Nephrolithiasis mit Nierenko-liken stellen dermatologische Komplika-tionen typische Indinavir(IDV)-Neben-wirkungen dar, für die hohe IDV-Spiegelverantwortlich gemacht werden. Deshalbwird die Messung der IDV-Plasmaspiegelempfohlen, um ggf. eine Dosisanpas-sung vornehmen zu können. Besondershäufig treten unter der Einnahme diesesPIs retinoidartige Nebenwirkungen anHaut, Schleimhäuten und Hautanhangs-gebilden auf. Xerosis cutis und Cheilitissicca finden sich fast obligat. Vor allem inden ersten Monaten der IDV-Therapiewerden bei 12 % der Patienten Exsikkati-onsekzeme beobachtet. Abhängig vom

IDV-Spiegel kommt es bei weiteren 12 %zu einem leichten, reversiblen, diffusenEffluvium und bei 1–2 % zum ausge-prägten Verlust der Kopf- und/oder Kör-perbehaarung. Paronychien und sekun-där entstehende Granulomata pyogenicavor allem der Großzehen sind typisch (4–9 %). Nach Austausch von IDV wirdmeist eine komplette Remission der Pa-ronychien beobachtet [44, 45]. Zusätz-lich können die Paronychien mit topi-schen Antiseptika oder systemischenAntibiotika behandelt werden. Bei aus-bleibender Ausheilung können operativeMaßnahmen wie beispielsweise Emmert-oder Haneke-Plastiken zur Sanierungdurchgeführt werden.

Hyperbilirubinämie unter Atazanaviroder IDVBesonders die PIs Atazanavir (ATZ) undIDV hemmen die Aktivität der Uridin-5’-diphospho-Glucuronosyltransferase(UGT1A1) der Leber, was zu einer demMorbus Meulengracht vergleichbarenErhöhung des indirekten unkonjugier-ten Bilirubins im Blut und selten zu ei-nem Ikterus führen kann [46, 47]. Ab ei-ner Bilirubinkonzentration im Serumvon 2,0 mg/dl kann eine Hyperbiliru-binämie an der Haut, aber vor allem anden Skleren, klinisch sichtbar werden,was von den Betroffenen häufig als stig-matisierend empfunden werden kann. Ineinigen dieser Fälle werden deshalb ATZund IDV umgesetzt, obwohl keine toxischenBilirubinspiegel (8,0 mg/dl) erreicht werden.

Hyperpigmentierungen unterZidovudin oder EmtricitabinIn seltenen Fällen wird unter Einnahmedes NRTI Zidovudin (AZT), auch alsBestandteil von Kombinationspräpara-ten (Tabelle 1), ein Laugier-Hunziker-Baran-Syndrom mit Melanonychiastriata medicamentosa (Abbildung 4)und endobukaler Schleimhautlentigi-nose beobachtet [48]. Bei weniger als 2 %der farbigen, mit dem meistens als Kombinationspräparat verabreichtenNRTI Emtricitabin (FTC) (Tabelle 1)therapierten HIV-Patienten treten meistmilde palmoplantare Hyperpigmentie-rungen auf, die nach dem Absetzen von FTC abblassen [49]. Allerdings existieren auch Fallberichte von HIV-Infizierten, die auch ohne Ein-nahme antiretroviraler MedikamenteHyperpigmentierungen der Nägel, derHaut und Schleimhäute entwickelten [50].


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ZusammenfassungHIV-Therapie assoziierte Nebenwirkun-gen sind häufig und entscheidend für dielangfristige Prognose des Patienten, ge-rade in Anbetracht der lebenslang erfor-derlichen immer effektiveren ART derchronischen, therapeutisch kontrollier-baren, jedoch nicht heilbaren HIV-In-fektion. Bevor begleitend zur ART an-dere Medikamente oder operativeMaßnahmen zur symptomatischen Be-handlung von Nebenwirkungen derHIV-Therapie mit weiteren eigenen zu-sätzlichen Interaktionen und uner-wünschten Ereignissen eingeleitet wer-den, sollte eine gezielte Umsetzung unterBerücksichtigung der Effektivität undeventuell vorhandener Resistenzen auf an-dere antiretroviral wirksame Substanzenerwogen werden. Komplikationen anHaut und Schleimhaut treten zahlreichmit und ohne ART auf, weshalb Derma-tologen weiterhin unverzichtbar bei derBehandlung von HIV-Infizierten sind.<<<

InteressenskonfliktTeilnehmer an verschiedenen AdvisoryBoards, Referent und Studienzentrumfür alle an der Entwicklung von antire-troviralen Substanzen beteiligten Fir-men: Abbott, BMS, Böhringer, GSK, Gi-lead, MSD/Merck, Pfizer, Roche, Tibotec.

KorrespondenzanschriftDr. med. S. EsserUniversitätsklinikum EssenKlinik und Poliklinik für Dermatologie,Venerologie und AllergologieHufelandstraße 55D-45122 EssenTel.: +49-20 17 23 38 78Fax: +49-20 17 23 38 45E-Mail: [email protected]

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HIV-Therapie-assoziierte Nebenwirkungen

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