Kelenjar dan Sekresi

sekresi adalah proses biosintesis intraselular dimana molekul kecil ditransformasi menjadi

produk kompleks yang nantinya dilepas ke ekstraseluler. Sementara kelenjar adalah

kelompok sel yang melakukan sekresi dimana kelenjar dibagi menjadi kelenjar endokrin dan

eksokrin. Dalam menjalankan fungsinya, sel melakukan komunikasi dengan sel lain dengan

diperantarai molekul sinyal. Jenis komunikasi yang dilakukan ada tiga, yaitu parakrin,

autokrin, dan endokrin. Komunikasi parakrin adalah komunikasi yang molekul sinyalnya

memengaruhi sel sekitarnya, autokrin adalah yang memengaruhi sel itu sendiri, sementara

endokrin adalah yang molekul sinyalnya akan masuk ke dalam aliran darah dan memengaruhi

sel target spesifik yang terletak jauh.

Contoh komunikasi parakrin terjadi pada pulau Langerhans di sel pancreas, untuk autokrin

contohnya adalah pada Insulin-like Growth Factors yang dapat bekerja pada sel yang

menciptakan IGF itu. Umumnya ketiga jenis komunikasi ini akan bekerja sama dan saling

memengaruhi untuk dapat memenuhi kebutuhan tubuh.

Kelenjar Eksokrin dan Kelenjar Endokrin

Secara histologis, pada kelenjar eksokrin terlihat duktus yang merupakan hubungan kelenjar

eksokrin dengan sel asalnya. Apabila dilihat dengan mikroskop elektron, terlihat bahwa

retikulum endoplasma kasarnya sangat banyak dan hampir memenuhi seluruh sitoplasmanya.

Selain itu badan golgi pada kelenjar eksokrin terkonsentrasi di daerah apikal.

Sementara kelenjar endokrin sudah tidak memiliki hubungan dengan epitel asalnya, karena

itu ga ada sistem duktus yang terlihat. Selain itu, di sediaan histologinya akan banyak sel

sekretori dan pembuluh darah atau sinusoid (modifikasi pembuluh darah). Mengapa

demikian? Karena kelenjar endokrin kan nantinya menghasilkan sinyal yang masuk ke aliran

darah.

Dari sekresinya, kelenjar endokrin dapat dibagi jadi kelenjar steroid dan peptide sesuai

dengan jenis hormon yang disekresikannya. Selama kuliah cukup sering diulang dan

ditekankan sama dr. lia bahwa hormon itu kerjanya spesifik dan cuma kerja di sel targetnya

masing-masing.

Hormon Peptida dan Hormon Steroid

Dari segi kelenjar yang mensekresikannya, kelenjar endokrin yang mensekresikan hormon

peptide itu struktur selnya mirip dengan kel. eksokrin yang mensekresi protein, RE nya juga

kasar dan ekstensif. Contohnya ada di sel beta pulau langerhans pankreas dan sel folikular di

kel.tiroid. Sedangkan kelenjar endokrin yang mensekresikan hormon steroid itu RE kasar nya

hanya sedikit dan RE halusnya sangat ekstensif. Selain itu kompleks golgi jukstanuklearnya

besar. Contohnya di sel leydig testis, ovarium, dan adrenal.

Dari segi reseptor, kalo pada hormon peptide, reseptornya itu adalah protein integral yang

berada pada membran sel. Di mana nantinya setelah hormon tersebut berikatan dengan

reseptor, akan terjadi kaskade reaksi dan lalu proses yang sesuai sama kerjaan hormon

tersebut akan terjadi. Sementara untuk hormon steroid, reseptornya bukanlah bagian dari

membran sel dan akan terjadi difusi karena membran sel terdiri dari lipid bilayer dan bersifat

lipofilik. Setelah berdifusi, kemudian akan berikatan sama reseptornya yang berada di

sitoplasma atau di nukleus.

Sistem Endokrin

Sistem endokrin di tubuh kita dijalankan oleh 3 komponen utama, bisa dengan suatu organ

tunggal, komponen dalam suatu organ kayak pulau Langerhans di pankreas atau sel leydig di

testis, atau cuma dalam bentuk difus kayak di mukosa organ. Untuk kelenjar endokrin mayor,

yang akan dibahas di modul ini ada hipofisis, tiroid, paratiroid, adrenal, sama pineal.

Kelenjar Hipofisis

Hipofisis berasal dari bahasa yunani, dimana hipo artinya dibawah, physis artinya

pertumbuhan. Kelenjar ini disebut juga sebagai kelenjar pituitary dengan berat sekitar 0.5

gram dan dimensinya cukup kecil, yaitu 10 x 13 x 6 mm. Kelenjar hipofisis bekerja bersama

hipotalamus Kelenjar ini berperan dalam metabolisme tubuh, pertumbuhan, dan reproduksi

karena hormon-hormon yang dihasilkannya.

Kelenjar hipofisis cukup sulit untuk ditemukan. Dia terletak di resesus pada tulang sphenoid,

tepatnya di sella turcica. Karena itu, katanya sih sediaan histo dari hipofisis ini sulit untuk

dibuat.

Hipofisis terbagi menjadi pars posterior (neurohipofisis) dan pars anterior (adenohipofis )

neurohipofisis berasal dari perluasan diencephalon, sementara adenohipofisis dari evaginasi

ectoderm pada dorsal atap faring fase embrionik.

Gambar 1. Kelenjar Hipofisis

Pendarahan hipofisis

pendarahan hipofisis dibedakan jadi A. hipofisealis superior dan inferior yang keduanya

merupakan cabang dari arteri karotis interna. A. hipofisealis superior lebih dominan

memperdarahi bagian anterior, sementara yang inferior lebih dominan ke posterior meski ada

beberapa cabangnya juga tetep ke yang anterior. A. hipofisealis superior nantinya akan

terbagi menjadi pleksus-pleksus dari kapiler berfenestrasi yang mengirigasi stalk dan eminens

mediana (bagian dari pars posterior). Kapiler-kapiler tersebut nantinya akan menyatu dengan

vena yang nantinya akan menjadi pleksus kapiler sekunder di adenohipofisis dan disebut

sebagai hypophyseal portal system. Gunanya apa? Nantikan jawabannya di bagian pars

distalis.

Adenohipofisis

Adenohipofisis terbagi jadi 3, pars distalis, pars intermedia, sama pars tuberalis.

Pars Distalis

Pars distalis merupakan bagian yang terbesar dari adenohipofisis, kurang lebih 75% dari total

hipofisis. Di distalis ada beberapa jenis sel, yaitu sel kromofil (asidofil dan basophil) sama sel

kromofob. Sel asidofil bentuknya bulat, granular, dan sitoplasmanya eosinofilik. Jika dilihat

pake mikroskop elektron, sel asidofil bisa dibedain jadi somatotroph (sekresi Growth

Hormon) dan mammotroph (sekresi prolactin). Sel basophil memiliki ukuran lebih besar dari

asidofil dan sitoplasmanya biasanya basofilik gelap. Biasanya sel-sel asidofil itu berwarna

pink sementara basophil berwarna biru atau ungu.Pada sel basophil, dengan menggunakan

mikroskop elektron akan bisa dibedakan jadi tyrotroph (sekresi thyroid stimulating

hormon/TSH), corticotroph (sekresi corticotropin/ACTH), dan gonadotroph (sekresi FSH dan

LH). Hormon-hormon yang disekresikan sama sel tersebut diatur oleh hormon lain, yaitu

releasing atau inhibiting hormones yang diproduksi hipotalamus dan diantarkan ke

adenohipofisis oleh pembuluh darah yang tergabung di hypophyseal portal system.sel ketiga

pada pars distalis adenohipofisis adalah sel kromofob. Secara histologis, sitoplasma sel jenis

ini adalah pucat atau cenderung jernih. Sel jenih ini jumlahnya paling sedikit diantara yang

lain dan terdiri dari 3 jenis sel, yaitu sel induk, sel yang terdegranulasi, sama sel folikular

(suportif dan fagositik).

Gambar 2. Struktur pars distalis adenohipofisis

Pars Tubelaris

Pada sediaan histologi, bagian ini tidak keliatan. Secara teori pars tuberalis ini perluasan dari

pars distalis dan strukturnya serupa sama pars distalis. Sel yang banyak disini adalah sel

gonadotroph. Di pars ini banyak pembuluh kapiler yang merupakan bagian dari hypophyseal

portal system.

Pars Intermedia

pars intermedia. Pada manusia, pars ini tidak berkembang dan bentuknya menyerupai pita

yang letaknya antara pars distalis sama pars nervosa. Pada bagian ini, masih ada sisa kantung

rathke yang berupa kista kecil dilapisil sel epitel kuboid dan lumennya mengandung koloid,

di dalam kantung rathke tersebut bisa terkandung sel melanotroph yang mensekresi

melanocyte stimulating hormon.

Gambar 3. Struktur pars Intermedia adenohipofisis

Neurohipofisis

Pada neurohipofisis, banyak terkandung akson dan sel glia. Badan sel akson pada

neurohipofisis terletaknya di hipotalamus tepatnya di nucleus supraoptikus dan

paraventrikularis. Di neurohipofisis terkandung 100.000 akson yang tidak termielinasi.

Neurohipofisis ini kebagi jadi tiga, yaitu eminens mediana, infundibular stem, sama

infundibular process. Sekresi yang terjadi di bagian neurohipofisis ini akan ditransportasi di

sepanjang aksonnya dan berakhir di bagian yang namanya pars nervosa. Di pars nervosa

tersebut ada struktur yang namanya badan herring. Pada badan herring terdapat granula

neurosekretori dengan diameter 100-200 nm dan dikelilingi oleh suatu membran.

Hormon yang dihasilkan neurohipofisis adalah Vasopressin atau ADH yang udah familiar

sama kita di modul renal dan oksitosin yang gunanya menstimulasi kontraksi pada sel

mioepitel di kelenjar mammary dan otot polos uterine selama kopulasi dan melahirkan.

Kedua hormon ini diproduksi neuron yang berbeda tapi ada di supraoptikus maupun

paraventrikularis.

Kelainan yang mungkin terjadi pada kelenjar hipofisis adalah adenoma hipofisis yaitu tumor

jinak dimana sel adenohipofisis berproliferasi berlebihan sehingga hormon yang terproduksi

tentunya berlebihan. Adenoma hipofisis ini tidak terpengaruh oleh feedback mechanism.

Manifestasi klinis dari kelainan ini bergantung pada sel apa yang berproliferasi berlebihan

sehingga hormonnya meningkat. Kalo yang meningkat adalah produksi dari corticotroph

yakni ACTH, maka korteks adrenal akan aktif dan meningkatkan kadar kortikosteroid

sehingga akan terjadi cushing syndrome. Sementara kalo yang proliferasinya lebay adalah

somatotroph, maka growth hormon akan meningkat sehingga kalo pada anak-anak akan

terjadi gigantisme sementara pada orang dewasa akan terjadi akromegali. Selain itu, kalo

terjadi lesi pada hipotalamus dan sel neurosekretori jadi hancur, bisa terjadi diabetes insipidus

karena rusaknya sel yang memproduksi ADH.

Kelenjar Tiroid

Kelenjar tiroid merupakan kelenjar yang terletak di bawah laring, tepatnya pada bagian

anterior leher. Kelenjar ini terdiri atas tiga lobus, yaitu sepasang lobus lateral kanan dan kiri

yang dihubungkan dengan isthmus serta lobus pyramidalis. Kelenjar ini juga diselubungi oleh

kapsul jaringan ikat.

Secara histologis, kelenjar tiroid berupa folikel-folikel yang dilapisi sel epitel (sel folikular).

Bentuk sel epitel ini dapat berubah sesuai dengan aktivitas kelenjar tiroid. Setiap folikel

memiliki lumen yang berisi koloid. Di antara folikel terdapat kelompok-kelompok kecil sel

parafolikular.

Berdasarkan aktivitasnya, kelenjar tiroid dapat dibedakan menjadi bagian-bagian sebagai

berikut:

a. Kelenjar inaktif: terdiri atas folikel yang berlapis sel epitel gepeng selapis dengan

lumen berisi koloid.

b. Kelenjar aktif: folikel berlapis sel epitel kuboid/silindris selapis, koloid memberi

gambaran scalloping (saya tidak tahu persis maksudnya apa, saya coba cari di kamus

sih artinya “masakan berkuah”).

c. Sel folikular: sel yang bertugas mensekresi thyroglobulin (T3 dan T4) di bawah

kontrol thyroid stimulating hormone (TSH). Thyroglobulin ini nantinya akan

disimpan di lumen folikel.

Kelenjar tiroid inaktif kelenjar tiroid aktif

sel-sel folikular, bertugas untuk mensekresikan thyroglobulin. Peristiwa ini terjadi di dalam

retikulum endoplasma kasar (RER). Thyroglobulin kemudian mengalami glikosilasi dan

packaging di dalam kompleks golgi. Setelah itu, thyroglobulin mengalami eksositosis ke

dalam koloid di lumen folikel untuk disimpan. Di dalam koloid, terjadi iodinasi tirosin pada

thyroglobulin oleh thyroid peroxidase, setelah sebelumnya terjadi uptake iodida dari darah

oleh sel folikular yang ditransportasikan ke dalam lumen.

Jika hormon kelenjar tiroid sudah diperlukan, maka thyroglobulin yang sudah teriodinasi

akan ditransportasikan melalui darah. Pertama, koloid mengalami endositosis ke dalam sel

folikular. Lalu thyroglobulin teriodinasi akan dihidrolisis. Kemudian, vakuola akan berfusi

dengan lisosom sehingga terbentuk tiroksin (T4) dan triiodotironin (T3). T3 dan T4 kemudian

akan ditransportasikan ke bagian basal sel sehingga dapat dilepas ke pembuluh darah.

T3 dan T4 memiliki efek antara lain memfasilitasi transkripsi gen yang berfungsi dalam

sintesis protein, meningkatkan metabolisme seluler dan laju pertumbuhan, meningkatkan

aktivitas kelenjar endokrin, menstimulasi metabolisme lemak dan karbohidrat, menurunkan

kadar kolesterol, fosfolipid, dan trigliserida, meningkatkan kadar asam lemak, menurunkan

berat badan, serta meningkatkan denyut jantung, napas, dan kerja otot.

Selain T3 dan T4, kelenjar tiroid juga bisa mensekresikan calcitonin, yaitu hormon yang

merangsang sel untuk meng-uptake kalsium dan meningkatkan kadar kalsium dalam tulang

sehingga kadar kalsium darah menurun. Calcitonin disintesis oleh sel parafolikular. Sel

parafolikular merupakan kelompok-kelompok kecil sel di antara folikel yang bersitoplasma

pucat atau jernih. Jika dilihat dengan mikroskop elektron, akan terlihat adanya granula

sekretori.

Terdapat beberapa kelainan yang dapat terjadi pada kelenjar tiroid, antara lain:

- Goiter (gondok): kurangnya intake iodium, menyebabkan deposit berlebihan

thyroglobulin sehingga kelenjar tiroid membesar.

- Hipertiroidisme (Grave’s disease): terjadi karena tubuh membentuk autoantibodi

yang berstruktur mirip TSH sehingga berkompetisi untuk menduduki reseptor TSH.

Hal ini memacu tiroid untuk mensekresi hormon secara berlebihan.

- Hipotiroidisme: menyebabkan kretinisme/dwarfisme pada anak-anak serta

myxedema pada orang dewasa.

Kelenjar Paratiroid

Kelenjar paratiroid berada di sisi kelenjar tiroid. Secara embriologis, paratiroid berasal dari

kantong faring 3 dan 4 (endoderm). Paratiroid terdiri atas dua jenis sel, antara lain:

- Chief cells (sel principal): merupakan sel dalam jumlah yang paling banyak, secara

histologis berukuran kecil dengan bentuk poligonal, sitoplasma sedikit dan pucat. Sel

ini berfungsi mensekresikan hormon paratiroid (parathormon/PTH).

- Sel oksifil: berukuran lebih besar, memiliki banyak sitoplasma yang berwarna merah

lebih terang. Fungsinya masih belum diketahui.

PTH merupakan hormon peptida yang berfungsi meningkatkan kadar kalsium darah. Untuk

melaksanakan fungsinya ini, PTH melibatkan kerja tulang, ginjal, dan usus halus. Di tulang,

ia meningkatkan kerja osteoklas sehingga terjadi resorpsi tulang. Di ginjal, ia merangsang

ekskresi fosfat, reabsorpsi kalsium, dan aktivasi prekursor vitamin D. Sedangkan di usus

halus, ia mengabsorpsi kalsium dari makanan. PTH bekerja bersama-sama calcitonin demi

menjaga kestabilan kadar kalsium darah.

Kelainan dari kelenjar paratiroid dapat berupa hiperparatiroidisme dan hipoparatiroidisme.

Hiperparatiroidisme menyebabkan kadar kalsium dalam tulang menurun sementara kalsium

darah meningkat (hiperkalsemia) sehingga terjadi osteomalacia dan ostitis fibrosa cystica.

Sedangkan hipoparatiroidisme menyebabkan picu potensial aksi yang tidak terkontrol,

sehingga terjadi kontraksi otot yang spastik, tetani, dan perubahan perilaku.

Kelenjar Adrenal

Kelenjar adrenal adalah kelenjar kecil berbentuk piramid yang terletak di kutub atas ginjal.

Sama seperti ginjal, kelenjar adrenal terbagi atas korteks dan medula. Korteks adrenal berasal

dari mesoderm selomic intermediet, dengan struktur sel sesuai dengan sel yang

mensekresikan steroid. Korteks adrenal terdiri atas tiga zona, yaitu zona glomerulosa, zona

fasikulata, dan zona retikularis.

Gambar struktur kelenjar adrenal

Zona glomerulosa

Merupakan lapisan terluar, terletak tepat di bawah kapsul jaringan ikat. Zona ini meliputi

15% volume kelenjar adrenal. Fungsinya adalah mensekresi hormon mineralokortikoid,

terutama aldosteron.

Zona fasikulata

Lapis kedua yang merupakan zona terbesar, tepatnya meliputi 64% kelenjar adrenal. Sel-

selnya tersusun trabekular atau membentuk korda yang tersusun perpendikular. Sel-sel

sekretori dari zona ini banyak mengandung droplet lipid dan berfungsi mensekresi

glukokortikoid, terutama kortisol.

Zona retikularis

Merupakan lapisan terdalam dari korteks adrenal, meliputi daerah sebesar 7%. Sel-selnya

tersusun dalam korda yang tidak beraturan. Sel sekretori mengandung sedikit droplet lipid

dan banyak pigmen lipofuchsin. Fungsinya adalah mensekresi hormon androgen adrenal dan

sedikit glukokortikoid.

Korteks adrenal menghasilkan berbagai jenis hormon, antara lain:

Mineralokortikoid

Hormon utama dari golongan mineralokortikoid yang disekresikan oleh kelenjar adrenal

adalah aldosteron. Fungsinya adalah mengatur keseimbangan air dan elektrolit dengan

memicu absorpsi Na pada tubulus distalis ginjal. Sekresinya distimulasi oleh angiotensin II

dan kadang-kadang ACTH. Aldosteron tidak dideposit, melainkan diproduksi saat

diperlukan.

Glukokortikoid

Glukokortikoid sintesis adalah kortisol dan kortikosteron, dan sekresinya distimulasi oleh

ACTH. Hormon ini berperan dalam metabolisme makronutrien (karbohidrat, lemak, dan

protein), menurunkan sintesis protein, meningkatkan glukoneogenesis di hati, memobilisasi

asam lemak dan gliserol dari jaringan untuk membantu glukoneogenesis, dan berkhasiat

untuk anti inflamasi.

Androgen adrenal

Androgen adrenal mensintesis dehydroepiandrosterone, tapi pada manusia fungsinya secara

fisiologis tidak terlalu bermakna.

Kelainan pada korteks adrenal ada beberapa macam, antara lain hipersekresi kortisol,

hipersekresi aldosteron, dan hiposekresi korteks adrenal. Hipersekresi kortisol (Cushing’s

syndrome) disebabkan oleh tumor pada korteks adrenal, dan dapat menyebabkan obesitas,

moon face, DM, hirsutisme, amenorea pada perempuan, dan impoten pada laki-laki.

Hipersekresi aldosteron (Conn’s syndrome) menimbulkan hipertensi karena retensi air dan

natrium. Sedangkan hiposekresi korteks adrenal menyebabkan Addison’s disease, yang gejala

klinisnya antara lain hipoglikemia, rendahnya kadar Na, Cl, dan bikarbonat dalam darah,

tubuh melemah, nausea, berat badan menurun, hipotensi, bahkan bisa menyebabkan kematian

jika tidak ditangani.

Medula adrenal berasal dari krista neuralis (neural crest), serta mengandung dua sel utama

yaitu sel kromafin dan sel ganglion. Sel kromafin (disebut juga feokromosit) merupakan sel

yang paling banyak terdapat di medula adrenal, dan merupakan neuron simpatik

postganglionik yang telah dimodifikasi. Sedangkan sel ganglion merupakan sel ganglion

parasimpatis.

Pada sel-sel kromafin medula adrenal, terdapat sel sekretori yang berfungsi mensekresikan

katekolamin (adrenalin dan noradrenalin) sebagai respon terhadap stimulasi preganglion

simpatis. Adrenalin disekresikan sebagai respon rasa sakit dan hipoglikemia, sehingga

menyebabkan tekanan darah naik, detak jantung meningkat, terjadi pelepasan glukosa dari

hepatosit, dan kewaspadaan meningkat. Sedangkan noradrenalin dipicu oleh stimulus

emosional, sehingga menyebabkan vasokonstriksi, peningkatan tekanan darah, serta

peningkatan aliran darah ke jantung, otak, dan otot rangka.

Kelainan medula adrenal biasanya berupa tumor, antara lain feokromositoma yang dapat

menyebabkan hipersekresi katekolamin, neuroblastoma, dan ganglioneuroma.

Badan Pineal

Badan pineal merupakan suatu organ berukuran kecil yang disebut juga epifisis serebri.

Secara embriologis, badan pineal muncul dari atap diencephalon, dekat dengan posterior

ventrikel III. Secara histologis, terlihat mengandung matriks kalsifikasi yang disebut juga

corpora aranacea serta dua jenis sel, antara lain:

- Pinealosit: sel dengan sitoplasma basofilik pucat, inti ireguler, dan anak inti prominen.

Fungsinya adalah mensintesis melatonin dari asam amino triptofan. Melatonin ini

nantinya akan dilepaskan di malam hari untuk mengatur irama sirkadian serta

menghambat growth hormone dan gonadotropin sampai waktu pubertas.

- Astroglia: sel interstitial yang ditemukan di sekitar pembuluh darah atau pinealosit.

Gambar struktur badan pineal

Lesi pada badan pineal terutama terjadi pada anak laki-laki. Kelainan tergantung tingkat

sekresi hormon, dapat menyebabkan pubertas prekoks atau terlambat.

Pulau Langerhans

Pulau Langerhans adalah kumpulan sel-sel endokrin yang tersebar di pankreas di antara sel-

sel eksokrin. Pulau Langerhans terdiri atas 4 jenis sel, yaitu:

Sel alfa: bertugas mensekresi glukagon yang dapat mendegradasi glikogen dalam sel hati

sehingga kadar glukosa darah meningkat.

Sel beta: mensekresi insulin yang menurunkan kadar gula darah.

Sel delta: mensekresi somatostatin (berfungsi menekan sekresi insulin, glukagon, dan GH)

dan gastrin.

Sel F (PP/pancreatic polypeptide cells) : fungsi dan mekanisme sekresinya belum

diketahui.

Gambar struktur pulau langerhans

Kelainan yang dapat terjadi pada pulau langerhans adalah hialinisasi dan fibrosis yang

mengakibatkan kerusakan sel beta sehingga terjadi diabetes mellitus (DM). DM adalah

penyakit di mana terjadi defisit produksi insulin secara drastis. Akibatnya, glukosa dalam

darah tidak bisa masuk ke sel dan kadarnya dalam darah meningkat (hiperglikemia). Karena

glukosa tidak bisa digunakan sebagai sumber energi sel, akhirnya lemak dan protein

dimetabolisme sehingga berat badan menurun.

DM terdiri atas dua tipe. Tipe I onsetnya pada masa kanak-kanak, disebabkan oleh infeksi

atau respon autoimun terhadap pulau langerhans. Sedangkan tipe II onsetnya pada usia

dewasa karena kerusakan pulau langerhans atau resistensi reseptor sel target terhadap insulin.

Gejala klinisnya dapat berupa poliuria (banyak urin), polidipsia (banyak minum), dan

polifagia (banyak makan).

Selain DM, pulau langerhans dapat juga mengalami tumor, yang disebut juga insulinoma,

terjadi karena proliferasi sel beta. Dapat menyebabkan hiperinsulinisme yang berakibat

hipoglikemia. Jika hal ini terjadi terus-menerus, dapat menyebabkan koma.