1ANTIHIPERLIPEMICI hiperkolesterolemija, hiperlipoproteinemija,

hiperlipidemija aterosklerozaKOLESTEROL poznat od 1784. godine ak 13 Nobelovih nagrada za istraivanje kolesterola steroidni alkohol esencijalni sastojak krvne plazme i staninih membrana prekursor u sintezi drugih steroida biosinteza iz acetoacetil-CoA (jetra, koa, crijevna

stijenka, stijenka aorte, reproduktivni organi) mevalonat skavalon lanosterol kolesterol

2BIOSINTEZA KOLESTEROLA

O

S

O

CoACoA SH

OH

S

O

CoA2 H+ +2 NADPH 2 NADP+ + CoA SH

-OOCOH

OH

ACETOACETIL-CoAhidroksimetilglutaril-CoA sintetaza (HMG-CoA sintaza)

-HIDROKSI--METILGLUTARIL-CoAhidroksimetilglutaril-CoA reduktaza (HMG-CoA reduktaza)

S

O

CoA +H2O

-O

O

MEVALONAT

HO

KOLESTEROL

SKAVALONLANOSTEROL

3IZ KOLESTEROLA NASTAJU esteri kolesterola une kiseline steroidni hormoni uni kamenci (6080 % kolesterola) aterosklerozne nakupine u stijenci krvnih ila

KOLESTEROLHO

H

H H

4 koncentracija kolesterola u serumu (g L1)normalna do 2granina do 2,4poviena vie od 2,4

ovisi o tiroksinu (snizuje koncentraciju), estrogenim hormonima (pojaavaju sintezu i izluivanje), dobi (povisuje se s godinama)

LIPOPROTEINI transportni oblik kolesterola

5 hilomikroni lipoproteini vrlo niske gustoe (VLDL, very low

density lipoproteins) lipoproteini niske gustoe (LDL, low density

lipoproteins) lipoproteini srednje gustoe (IDL, intermediate

density lipoproteins) lipoproteini visoke gustoe (HDL, high density

lipoproteins) hiperlipoproteinemija poveanje koncentracije

lipoproteina u krvi

PODJELA LIPOPROTEINA

6 primarne (genetski poremeaj u metabolizmu) sekundarne (posljedica neke druge bolesti:

dijabetes, poetna faza hepatitisa, opstruktivni ikterus, lipoidna nefroza, nefritis, hipotireoza, alkoholizam, upotreba oralnih kontraceptiva, nepravilna prehrana)

PODJELA HIPERLIPOPROTEINEMIJE

7POVIENI LIPIDI

TIP HIPERLIPO-PROTEINEMIJE

POVIENILIPOPROTEINI

KOLESTEROL TRIGLICERIDIOMJER K.I TRIGLICERIDA

I hilomikroni normalan ili povien

povieni < 0,2

IIa LDL povien normalni > 1,5

IIb LDL i VLDL povien povieni promjenj.

III VLDL s vrlo visokim sadrajem kolesterola

povien povieni 0,3 2,0

IVVLDL

normalan ili povien

povieni promjenj.

V hilomikroni i VLDL

povien povieni 0,150,6

8 dijetalna prehrana pojaana tjelesna aktivnost prestanak puenja smanjenje konzumiranja alkohola lijekovi

9SKUPINA LIJEKOVA

PREDSTAVNIK GLAVNI LIPID KOJEG SNIZUJE

adsorbensi unih kiselina

kolestiraminkolestipolkolekstran

kolesterol

derivati fibrine kiseline i sline tvari

klofibratgemfibrozilbenzafibratfenofibrat

trigliceridi i kolesterol

statini(inhibitori HMG-CoA reduktaze)

lovastatinpravastatinsimvastatin

kolesterol

ostali antihiperlipemici

omega-3 trigliceridiprobukoldekstrotiroksin

trigliceridi

kolesterolkolesterol

ANTIHIPERLIPEMICI ili HIPOLIPEMICI

10

KOLESTIRAMIN jako bazina anion-izmjenjivaka smola (kvarterna

amonijeva skupina vezana na stiren-divinilbenzen kopolimer)

Upotreba sniava serumski kolesterol i LDL hiperkolesterolemija tipa II dijareje kod Chronove

i radijacijske bolesti

KOLESTIRAMIN

ANION-IZMJENJIVAKE SMOLE

N+

Cl-

n

11

Mehanizam adsorbira une kiseline u netopljivi kompleks -

ne apsorbira se iz GI traktaNuspojave konstipacija, garavica, munina, povraanje,

dijareja, vjetrovi i abdominalni bolovi oteana apsorpciju masnoa i liposolubilnih

vitamina mogua hipovitaminoza A, D, E, K vitamina i

folne kiseline (daju se preventivno uz kolestiramin)

12

KOLESTIPOL bazina anion-izmjenjivaka smola kopolimer etilentriamina i epiklorhidrina (1-

klor-2,3-epoksipropana) slino djelovanje i upotreba kao i kolestiramin

NH2H2N

NH2 OCl

13

FENOFIBRAT, GEMFIBROZIL, KLOFIBRAT upotreba kod hipergliceridemije (tip III

hiperlipoproteinemije)Mehanizam aktiviraju lipoprotein lipazu ubrzavaju

metabolizam lipida smanjuju VLDL lipoproteineNuspojave munina, povraanje, proljev, dispepsija,

vjetrovi, abdominalna bol

DERIVATI FIBRINE KISELINE

14

poveanje tjelesne mase, glavobolja, koni osip, svrab, anemija, leukopenija

vea uestalost kolecistitisa, unih kamenaca i pankreatitisa

Kontraindikacije oboljenja jetre, bubrega primarna bilijarna ciroza uni kamenci hipoalbuminemija

15

GEMFIBROZIL

FENOFIBRAT

ClO

OO

O

O OH

O

16

HMG-CoA REDUKTAZA = 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A reduktaza

reducira 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim Au mevalonsku kiselinu

inhibitori HMG-CoA reduktaze inhibiraju sintezu mevalonata/kolesterola

LOVASTATIN, SIMVASTATIN, PRAVASTATIN

ATORVASTATIN, FLUVASTATIN, ROSUVASTATIN

INHIBITORI HMG-CoA REDUKTAZE(STATINI, VASTINI)

17

LOVASTATIN prvi statin izoliran iz Aspergillus terreus lakton, prelazi u aktivnu -hidroksikiselinu statini srodni HMG-CoA

Upotreba statina hiperkolesterolemija (tip IIa i IIb

hiperlipoproteinemije) smanjuju trigliceride,

sveukupni, LDL iVLDL-kolesterol,poveavaju HDL-kolesterol

uzimaju se uz jelo, uveer, prije spavanja(bolja absorpcija, vea biosinteza kolesterola)

18

poveavaju broj LDL-receptora na povrini hepatocitaNuspojave smetnje u GI traktu, glavobolja i koni osipi, nejasne

vizije, miopatija, rabdomioliza (bolovi u miiima, gubitak miine mase, prestanak rada bubrega, smrt)

cerivastatin povuen iz upotrebe 2001. godine,385 sluaja rabdomiolize, 52 smrtna ishoda

Kontraindikacije oboljenja jetre, poviene koncentracije serumske

aminotransferaze ili kreatin fosfokinaze trudnoa statini mogu biti neuinkoviti u pacijenta s

homozigotnom familijarnom hiperkolesterolemijom(pomanjkanje funkcije LDL receptora)

19

LOVASTATINR = CH3 R = H

SIMVASTATINR = R = CH3

O

OO

OHO

H

LOVASTATINO

O

R'

R

O

OHO

20

SCoA

O

COOHHO

lakton prolijek

HMG-CoA

-hidroksikiselina lijek

O

OHO

OH

COOHHO

OH

COO-HO

mevalonat

21

ATORVASTATIN, FLUVASTATIN i ROSUVASTATIN

strukturno razliiti od drugih statina derivati pirazola, indola ili pirimidina +

fluorofenil sadre karboksilnu i dvije hidroksilne skupine sintetski spojevi

ATORVASTATIN(1. na rang listi financijske dobiti)

NOH OH

F

O

NH

OH

OH

22

FLUVASTATIN ROSUVASTATIN

N

NN

S OOF

OH OH

OH

O

N OH OH

F

OH

OH

23

OSTALI ANTIHIPERLIPEMICI

OMEGA-3 TRIGLICERIDI -3 znai da je dvostruka veza na treem C-

atomu od kraja sastojci ulja riba Eskimi ee obolijevaju od hemoraginih

oboljenja i epilepsije rjee od astme, psorijaze, autoimunih oboljenja eikozapentaenska kiselina (EPA) dokozaheksaenska kiselina (DHA) vazodilatatori antitrombotici, antiinflamatorici

24

EIKOZAPENTAENSKA KISELINA

(EPA) C20:53

DOKOZAHEKSAENSKA KISELINA(DHA) C22:63

OH

O

OH

O

25

MEHANIZAM kompetitori arahidonske kiseline u ciklusu

ciklooksigenaze i lipooksigenazeNUSPOJAVE munina, podrigivanje, hipervitaminoza A i DINTERAKCIJE antikoagulansi, acetilsalicilna kiselinaOKTAKOZANOL (POLIKOZANOL) sastojak biljnih voskova, 1 alkohol, 28 C atoma hipolimemik (snizuje LDL, povisuje HDL),

antitrombotik i antiulkusno sredstvo pomona ergogena tvar poveava snagu i atletske

sposobnosti

26

DEKSTROTIROKSIN upotreba ogranienaNIKOTINSKA KISELINA (NIACIN) vitamin i hipolipemik stimulira biosintezu prostaglandina D2 koji se vee na

DP1 receptore uzrokuje vazodilataciju, crvenilo lica kombinira se s laropiprantom laropiprant antagonist DP1 receptora smanjuje vazodilatacijuEZETIMIB -laktam s tri aromatska prstena smanjuje apsorpciju kolesterola u tankom crijevu moe se kombinirati sa statinima

27

NIKOTINSKA K.

OKTAKOZANOL

OH

N

O

OH

LAROPIPRANT

N

F

SO OCl

O

OH

EZETIMIBF

OH

N

OF

OH

28

CRVENA FERMENTIRANA RIA

tradicionalna namirnica kineske kuhinje, dijetetski proizvod

fermentacija bijele rie sa gljivicom Monascus purpureus sadri monakoline; monakolin K = lovastatin sinergistiki uinak monakolina s ostalim sastojcima moe sadravati toksin citrinin

29

bijeli luk ili enjak Allium sativum L., Alliaceae snizuje lipide u krvi, povienu agregaciju trombocita i krvni tlak

artioka, maslina, kopriva, maslaak, pirika, matinamlije, soja, sjemenke grejpa, gugulipid (uinkovit kod Indijaca, a neuinkovit kod pripadnika zapadne civilizacije!), vitamini B, C i E, koenzim Q10, biljnavlakna, karnitin

Allium sativum

30

REGISTRIRANI LIJEKOVI Atorvastatin: ARTAS, ATORIS, ATORVASTATIN,

ATORVOX, CADUET (+ amlodipin), LIPTIN, MEDISTATIN, SORTIS, TORVAS, TULIP

Ezetimib: EZETROL, EZOLETA, INEGY (+ simvastatin)

Fenofibrat: FENOLIP, LIPIDIL, TRICOR Fluvastatin: FLOVELLA, FLUVASCOL, LESCOL Gemfibrozil: ELMOGAN Nikotinska kiselina: TREDAPTIVE (+ laropiprant) Omega-3 kiseline: OMACOR Rosuvastatin: COUPET, CRESTOR, ROSIX,

ROSUCARD, ROSUVEX, ROSWERA Simvastatin: ASTAX, LIPEX, LIPTERRA,

PROTECTA, SIMVASTATIN, SIMVAX, STATEX, VAILIP