Hipoglikemia i jej następstwa wielowymiarowa …...Hipoglikemia (inaczej niedocukrzenie) to...

Raport pod patronatem

Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego

Hipoglikemia i jej następstwa wielowymiarowa analiza problemu

Warszawa, 2018

healthquest.pl

Opracowanie merytoryczne:

HealthQuest spółka z ograniczoną odpowiedzialnością Sp. k.

ul. Mickiewicza 63

01-625 Warszawa

tel/fax +48 22 468 05 34

[email protected]

http://www.healthquest.pl

Autorzy:

Elżbieta Rdzanek

Bernadetta Włodek

Michał Jakubczyk

Maciej Niewada

Raport powstał przy wsparciu finansowym:

Eli Lilly Polska Sp. z o.o.

ul. Żwirki i Wigury 18A

02-092 Warszawa

Patronat:

Polskie Towarzystwo Diabetologiczne

ul.Dębinki 7

80-952 Gdańsk

mailto:[email protected]

http://www.healthquest.pl/

3

Spis treści

Słowo wstępne – Prof. dr hab.n.med. Krzysztof Strojek .................................................... 5

Komentarz – Prof. dr hab.n.med. Maciej Małecki ............................................................ 7

Wykaz skrótów i akronimów ..................................................................................... 10

1 Wstęp ............................................................................................................ 12

2 Cukrzyca ........................................................................................................ 13

2.1 Definicja .................................................................................................. 13

2.2 Klasyfikacja ............................................................................................... 13

2.2.1 Cukrzyca typu 1 ................................................................................................ 14

2.2.2 Cukrzyca typu 2 ................................................................................................ 14

2.2.3 Inne typy cukrzycy ............................................................................................. 14

2.2.4 Cukrzyca ciążowa .............................................................................................. 14

2.3 Epidemiologia ............................................................................................ 15

2.4 Powikłania ................................................................................................ 17

3 Rola lekarza rodzinnego w opiece nad pacjentem z cukrzycą ..................................... 19

4 Hipoglikemia — perspektywa medyczna ................................................................. 21

4.1 Definicja .................................................................................................. 21

4.2 Czynniki ryzyka .......................................................................................... 21

4.3 Objawy .................................................................................................... 22

4.4 Klasyfikacja ............................................................................................... 22

4.5 Nieświadomość hipoglikemii ........................................................................... 22

4.6 Wpływ hipoglikemii na chorych ....................................................................... 23

4.7 Leczenie ................................................................................................... 24

4.8 Powikłania ................................................................................................ 24

4.9 Zapobieganie hipoglikemii ............................................................................. 26

5 Hipoglikemia i pacjent ....................................................................................... 28

5.1 Ryzyko hipoglikemii ..................................................................................... 28

5.2 Komfort i jakość życia chorych z hipoglikemią ..................................................... 31

5.2.1 Cukrzyca typu 1 ................................................................................................ 32

5.2.2 Cukrzyca typu 2 ................................................................................................ 35

5.2.3 Cukrzyca typu 1 i typu 2 ...................................................................................... 41

5.3 Wpływ hipoglikemii na leczenie cukrzycy ........................................................... 47

6 Powikłania hipoglikemii ..................................................................................... 50

6.1 Cukrzyca typu 1 .......................................................................................... 50

6.1.1 Funkcje poznawcze ............................................................................................ 50

6.1.2 Markery stanu zapalnego ..................................................................................... 52

6.1.3 Zwapnienie naczyń wieńcowych ............................................................................. 52

4

6.2 Cukrzyca typu 2 .......................................................................................... 53

6.2.1 Demencja i funkcje poznawcze .............................................................................. 55

6.2.2 Funkcje poznawcze ............................................................................................ 56

6.2.3 Demencja ....................................................................................................... 57

6.2.4 Depresja......................................................................................................... 58

6.2.5 Atrofia mózgu i zmiany w istocie białej .................................................................... 59

6.2.6 Zdarzenia sercowo-naczyniowe .............................................................................. 59

6.2.7 Choroba niedokrwienna serca ................................................................................ 63

6.2.8 Miażdżyca ....................................................................................................... 63

6.2.9 Zdarzenia sercowo-naczyniowe i mózgowo-naczyniowe ................................................. 65

6.3 Cukrzyca typu 1 i typu 2 ............................................................................... 65

6.3.1 Funkcje poznawcze i demencja.............................................................................. 66

6.3.2 Depresja i zdarzenia sercowo-naczyniowe ................................................................. 66

6.3.3 Depresja......................................................................................................... 67

6.3.4 Zdarzenia sercowo-naczyniowe i zgon z dowolnej przyczyny ........................................... 67

6.3.5 Choroba niedokrwienna serca ................................................................................ 68

6.4 Podsumowanie ........................................................................................... 68

7 Koszty hipoglikemii i jej powikłań ........................................................................ 82

7.1 Koszty całkowite ......................................................................................... 82

7.2 Koszty epizodów hipoglikemii ......................................................................... 84

7.3 Koszty pośrednie i bezpośrednie ...................................................................... 85

7.4 Pacjenci w podeszłym wieku .......................................................................... 87

7.5 Podsumowanie ........................................................................................... 88

8 Podsumowanie ................................................................................................ 89

9 Przegląd dot. kosztów hipoglikemii w Polsce .......................................................... 91

9.1 Metodyka .................................................................................................. 91

9.2 Omówienie wyników .................................................................................... 91

10 Przegląd dot. wpływu hipoglikemii na jakość życia ............................................. 103

10.1 Metodyka ................................................................................................. 103

10.2 Omówienie wyników ................................................................................... 104

11 Przegląd dot. wpływu hipoglikemii na ośrodkowy układ nerwowy i układ sercowo-

naczyniowy ......................................................................................................... 111

11.1 Metodyka ................................................................................................. 111

11.2 Omówienie wyników ................................................................................... 112

Załączone rysunki ................................................................................................ 123

Cukrzyca — epidemiologia ..................................................................................... 123

Spis rysunków...................................................................................................... 125

Spis tabel ........................................................................................................... 126

Bibliografia ......................................................................................................... 128

5

Słowo wstępne – Prof. dr hab.n.med. Krzysztof Strojek

Cukrzyca jest poważnym problemem medycznym i społecznym. W Polsce prawie

3 miliony osób cierpi na tę chorobę. Cukrzyca to nie problem podwyższonego

poziomu glukozy we krwi, ale problem następstw w postaci tzw. późnych powikłań,

które mogą prowadzić m.in. do ślepoty, amputacji, konieczności leczenia

nerkozastępczego, zawału serca, udaru mózgu czy miażdżycy naczyń obwodowych.

Należy również pamiętać, że w przypadku cukrzycy, zwłaszcza typu 2, obecne są

zaburzenia metaboliczne w postaci nadciśnienia tętniczego, dyslipidemii,

nieenzymatycznej glikacji białek, nadmiernej syntezy wolnych rodników, które

przyczyniają się do powstawania i progresji wymienionych powikłań. Współczesne

leczenie cukrzycy obejmuje terapię hipoglikemizującą, hipotensyjną,

hipolipemizującą, a także redukcję masy ciała.

Od czasu wprowadzenia insuliny w 1922 roku, co uratowało życie chorym, notujemy

stały postęp w zakresie wiedzy i wypracowywania standardów postępowania

terapeutycznego. Znaczne pogłębienie wiedzy na ten temat przyniosło zwłaszcza

ostatnie 20-lecie. Pojawiły się nowe preparaty insulin, wprowadzono również nowe

grupy leków doustnych, które poza skuteczną normalizacją glikemii, poprawiają

rokowanie.

W ciągu ostatniego 10-lecia dokonano przewartościowania pojęć odnoszących się do

wyrównania glikemii. Pierwotnie wyznawano koncepcję „im niżej tym lepiej”

sugerującą, iż utrzymywanie glikemii w granicach stężeń obserwowanych u osób

zdrowych jest najkorzystniejsze w zakresie zapobiegania powikłaniom.

Wprowadzenie tej filozofii leczenia zaskutkowało z jednej strony redukcją

występowania późnych powikłań, jednocześnie jednakże wzrosła częstość

hipoglikemii jako konsekwencja tak prowadzonej terapii. Dogłębna analiza tego

powikłania wskazuje, iż może ono mieć groźne i zdecydowanie niepożądane

następstwa. Hipoglikemia może powodować urazy, progresję powikłań sercowo-

naczyniowych, neurologicznych czy dysfunkcję autonomicznego układu nerwowego

i w konsekwencji ryzyko licznych nawrotów spowodowanych brakiem odczuwania

prodromalnych objawów niedocukrzenia. W konsekwencji hipoglikemia, poza

uszkodzeniami narządowymi, znacząco pogarsza komfort życia pacjentów,

niebagatelny wykładnik współczesnego, nowoczesnego leczenia cukrzycy.

6

W chwili obecnej filozofia leczenia hipoglikemizującego cukrzycy opiera się na

stwierdzeniu „im niżej tym lepiej, pod warunkiem, że nie ma hipoglikemii”,

traktując niedocukrzenie na jednym poziomie z hiperglikemią jako wykładnika

nieprawidłowego leczenia cukrzycy.

Prezentowane opracowanie „Hipoglikemia i jej następstwa. Wielowymiarowa analiza

problemu” stanowi kompleksowy, wyczerpujący opis wszystkich aspektów tego

powikłania terapii. Obejmuje on aspekty zarówno medyczne, psychologiczne, jak i

społeczne i finansowe hipoglikemii. W jednym miejscu zostały zebrane wszystkie

informacje dotyczące powikłania, traktując je – ze wszech miar słusznie - osobno w

aspekcie medycznym dla obu głównych typów cukrzycy.

W moim głębokim przekonaniu opracowanie to jest nieocenionym źródłem,

zebranych w jednym miejscu, informacji na temat hipoglikemii, przydatnych

zarówno dla lekarzy praktyków, pracowników nauki, jak i instytucji zajmujących się

organizacją ochrony zdrowia w naszym kraju.

Z dużą uwagą zapoznałem się z tym opracowaniem do czego zachęcam gorąco

wszystkich zainteresowanych problemami leczenia cukrzycy.

Prof. dr hab. n. med. Krzysztof Strojek

Oddział Kliniczny Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Schorzeń

Kardiometabolicznych w Zabrzu

Śląskie Centrum Chorób Serca, Śląski Uniwersytet Medyczny

7

Komentarz – Prof. dr hab.n.med. Maciej Małecki

Szanowni Państwo, Drodzy Czytelnicy

Niedocukrzenia towarzyszą chorym na cukrzycę od początków nowoczesnej terapii

tej choroby, za które zwykło się uważać odkrycie i wdrożenie do praktyki insuliny.

Od tego czasu minął wiek – pojawiły się nowe preparaty insulin, w tym analogi krótko

i długo działające, wdrożono nowe leki doustne i preparaty agonistów GLP-1 w

iniekcjach, dostępne stały się nowoczesne pompy insulinowe i systemy do ciągłego

monitorowania glikemii. Ciągle modyfikowane są definicja i kryteria rozpoznania

cukrzycy.

Tak wiele się więc zmieniło, ale nadal – jak przed 100 laty - hipoglikemie, lęk przed

nimi, ich krótko- i długoterminowe konsekwencje stanowią powszechny problem dla

pacjentów z cukrzycą i lekarzy, którzy się nimi opiekują. Jak przed stuleciem

niedocukrzenia dotyczą wszystkich grup dotkniętych cukrzycą – dzieci, kobiet w

ciąży, aktywnych zawodowo dorosłych, seniorów naszych społeczeństw - wszystkich.

Co więcej, jak pokazują dane z rejestrów medycznych z całego świata, problem

wydaje się narastać, a liczba chorych przyjmowanych na oddziały szpitalne z powodu

ostrego, jatrogennego powikłania, jakim są niedocukrzenia, przewyższa liczbę

pacjentów, którzy kierowani są tam w wyniku nasilonej hiperglikemii. I tak pewnie

będzie w dającej się przewidzieć przyszłości, tak długo, jak miliony osób wymagać

będzie podawania egzogennej insuliny i stosowania leków stymulujących jej

wydzielanie, takich jak pochodne sulfonylomocznika.

Musimy być gotowi sprostać temu wyzwaniu poprzez poszerzanie wiedzy na temat

genezy hipoglikemii i ich przebiegu, konsekwencji oraz zapobiegania i leczenia.

Musimy budować świadomość, że niedocukrzenia to nie tylko przejściowe spadki

poziomu glukozy. To także następstwa w postaci incydentów sercowo-naczyniowych,

upośledzenia funkcji poznawczych, upadków i złamań. To w końcu, kwestia jakości

życia i lęku towarzyszącego codziennemu funkcjonowaniu.

Współczesna medycyna mimo ogromnego postępu nie pozwala ciągle na całkowite

wyeliminowanie problemu niedocukrzeń. Jednak nowoczesna narzędzia, które nam

8

oferuje, pozwalają na znaczne zmniejszenie ich ryzyka, stopnia nasilenia, odległych

konsekwencji. Ważne jest, abyśmy potrafili z dobrodziejstw postępu korzystać,

abyśmy mieli wiedzę o tym, co dają nowoczesne insuliny, nowe generacje leków

hipoglikemizujących, narzędzia do monitorowania poziomu glukozy.

Dlatego też każda inicjatywa, która szerzy wiedzę na temat hipoglikemii i podnosi

poziom świadomości tego zagrożenia, jest godne wsparcia. Zachęcam do lektury

Raportu „Hipoglikemia i jej następstwa. Wielowymiarowa Analiza Problemu”.

Z poważaniem,

Prof. dr hab. n. med Maciej Małecki

Katedra i Klinika Chorób Metabolicznych

Collegium Medicum Uniwersytet Jagielloński

10

Wykaz skrótów i akronimów

95% CI 95% przedział ufności (ang. 95% confidence interval)

ADA Amerykańskie Towarzystwo Diabetologiczne (ang. American Diabetes Association)

ADDQoL Analysis of quality of life related to diabetes

CAC uwapnienie naczyń wieńcowych (ang. coronary artery calcification)

DCCT Diabetes Control and Complications Trial

DPP-4 Inhibitory dipeptydylo-peptydazy 4 (ang. dipeptidyl peptidase-4 inhibitors)

DQOL Diabetes Quality-of-Life questionnaire

DTSQ Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaire

EASD European Association for the Study of Diabetes

EDIC Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications

FHQ Fear Of Hypoglycemia

FT epizod ciężkiej hipoglikemii niewymagający profesjonalnej pomocy medycznej (ang. family treated)

GDS Geriatric Depression Scale

GLP-1 glukopodobny peptyd-1 (ang. glucagon-like peptide 1)

GPT Grooved Pegboard Test

HFS-II Hypoglycemia Fear Survey

HRQoL jakość życia związana ze zdrowiem (ang. Health-Related Quality of Life)

HR iloraz ryzyka (ang. hazard ratio)

HT epizod ciężkiej hipoglikemii wymagający hospitalizacji (ang. hospital treated)

IDF International Diabetes Federation

IL-6 Interleukina 6

KINDL-R Revised Children’s Quality of Life Questionnaire

MACE poważne niekorzystne zdarzenia sercowe (ang. major adverse cardiac events)

m.c. masa ciała

MCA Montreal Cognitive Assessment

NFZ Narodowy Fundusz Zdrowia

ONZ Organizacja Narodów Zjednoczonych

OR iloraz szans (ang. odds ratio)

OUN ośrodkowy układ nerwowy

PAID Problem area in diabetes

PAID-5 Problem Areas in Diabetes short

PKB produkt krajowy brutto

POZ podstawowa opieka zdrowotna

PPAR- receptory aktywowane przez proliferatory peroksysomów (ang. peroxisome prolif-erator-activated receptor gamma)

PT epizod ciężkiej hospitalizacji wymagający profesjonalnej pomocy medycznej bez hospitalizacji (ang. medical professional treated)

PTD Polskie Towarzystwo Diabetologiczne

RR ryzyko względne (ang. relative risk)

SD odchylenie standardowe

SDMT Symbol Digit Modalities Test

11

sE-selectin rozpuszczalna E-selektyna (endotelialna (śródbłonkowa) cząsteczka adhezyjna leukocytów-1) (ang. soluble E-selectin, endothelial leukocyte adhesion molecule-1)

SGLT-2 kotransporter glukozowo-sodowy 2 (ang. sodium-glucose transport proteins)

sICAM rozpuszczalna mrozpuszczalna międzykomórkowa molekuła adhezyjna-1 (ang. soluble intercellular adhesion molecule 1)

sVCAM rozpuszczalne białko adhezyjne-1 komórki naczyniowej (ang. soluble vascular cell adhesion protein 1)

TMT-Trail B Trail Making Test–Trail B

TTO metoda handlowania czasem (ang. time trade-off)

WHO Światowa Organizacja Zdrowia (ang. World Health Organization)

WHO-5 well-being index questionnaire

WPAI-SHP Work Productivity and Activity Impairment Specific Health Problem Question-naire

12

1 Wstęp

Cukrzyca to grupa chorób metabolicznych charakteryzujących się podwyższonym stężeniem

glukozy we krwi wynikającym z defektu wydzielania bądź działania insuliny [114]. Zgodnie

z oszacowaniami International Diabetes Federation w 2015 roku na świecie żyło 415 mln osób

z tą chorobą (46,5% niezdiagnozowanych), 5 mln zmarło, a szacowany koszt wydatków na

opiekę zdrowotną wyniósł nawet 1197 miliarda dolarów [54]. Według różnych źródeł w Polsce

żyje ponad 2 mln chorych na cukrzycę, w tym większość stanowią chorzy z cukrzycą typu 2

[35, 54, 110]. Ostre powikłania cukrzycy stanowią czynnik istotnie wpływający na

śmiertelność, koszty i jakość życia chorych. Najczęściej występującym powikłaniem cukrzycy

jest hipoglikemia [105, 115].

Hipoglikemia (inaczej niedocukrzenie) to zaburzenie homeostazy glukozy wywołane

bezwzględnym lub względnym nadmiarem insuliny. Do czynników ryzyka należą m.in. wiek,

czas trwania choroby i wysokie dawki stosowanych leków (insuliny lub doustnych leków

przeciwcukrzycowych). Hipoglikemia zaburza codzienną aktywność chorego na cukrzycę

i wywołuje objawy mające negatywny wpływ na jego emocje i samopoczucie [105]. Znana

jest zależność pomiędzy epizodami hipoglikemii a jakością życia chorego oraz stosowaniem

się do zaleceń lekarza [31]. Hipoglikemia związana jest z poważnymi i długoterminowymi

konsekwencjami zdrowotnymi, a wyniki badań wskazują na możliwą zależność pomiędzy jej

występowaniem a zwiększonym ryzykiem występowania powikłań m.in. ze strony

ośrodkowego układu nerwowego (m.in. demencja, zaburzenia funkcji poznawczych,

depresja) lub układu sercowo-naczyniowego (m.in. arytmie, miażdżyca, zawał mięśnia

sercowego, udar) [31, 45]. Szacuje się, że rocznie występuje około 217,7-236,1 tys.

epizodów ciężkiego niedocukrzenia w Polsce [18, 57].

W niniejszym opracowaniu przedstawiono wielowymiarową analizę problemu hipoglikemii

i jej powikłań. Przeprowadzono przeglądy systematyczne (obejmujące najnowsze badania,

tj. z ostatnich 5 lat) dotyczące wpływu hipoglikemii na jakość i komfort życia chorych

z cukrzycą oraz powikłań związanych z ośrodkowym układem nerwowym i układem sercowo-

naczyniowym. Przeprowadzono również przegląd dostępnej literatury odnoszącej się do

kosztów leczenia hipoglikemii i jej powikłań w Polsce, uwzględniono przy tym aspekt

starzejącego się społeczeństwa.

13

2 Cukrzyca

2.1 Definicja

Zgodnie z definicją Światowej Organizacji Zdrowia (ang. World Health Organization, WHO),

cukrzyca to grupa chorób metabolicznych charakteryzujących się hiperglikemią (tj.

podwyższonym stężeniem glukozy we krwi) wynikającą z defektu wydzielania bądź działania

insuliny. Przewlekła hiperglikemia wiąże się z uszkodzeniem, zaburzeniem oraz

niewydolnością różnych narządów, zwłaszcza oczu, nerek, nerwów, serca i naczyń

krwionośnych [114]. W opinii WHO cukrzyca stanowi jedno z najpoważniejszych zagrożeń XXI

wieku: to jak dotąd jedyna choroba niezakaźna uznana przez Organizację Narodów

Zjednoczonych (ONZ) za epidemię XXI wieku [18].

Cukrzyca jest chorobą cywilizacyjną. Według oszacowań International Diabetes Federation

(IDF) na rok 2015, 415 mln osób w wieku 20–79 lat żyje z tą chorobą, w tym 46,5% pozostaje

niezdiagnozowanych. Szacuje się, że dalsze 318 mln dorosłych ma zaburzoną tolerancję

glukozy, a tym samym ma wysokie ryzyko rozwoju choroby. W 2015 roku cukrzyca była

przyczyną zgonu 5 mln osób, zaś szacowane wydatki na opiekę zdrowotną wyniosły od 673

do 1197 miliarda dolarów. IDF prognozuje, że w 2040 roku liczba chorych na cukrzycę na

świecie wyniesie 642 mln. Oszacowane wg IDF średnie wydatki na osobę z cukrzycą w 2015

roku w Polsce wyniosły 1094,5 USD [54].

2.2 Klasyfikacja

Klasyfikację cukrzycy zgodnie z Międzynarodową Klasyfikacją Chorób i Problemów

Zdrowotnych wg ICD-10 przedstawiono w Tab. 1.

Tab. 1. Klasyfikacja cukrzycy zgodnie z Międzynarodową Klasyfikacją Chorób i Problemów Zdrowotnych wg ICD-10

Kod Nazwa

E10 Cukrzyca insulinozależna

E11 Cukrzyca insulinoniezależna

E12 Cukrzyca związana z niedożywieniem

E13 Inne określone postacie cukrzycy

E14 Cukrzyca nieokreślona

Źródło: [53].

Zgodnie z klasyfikacją WHO, w zależności od mechanizmu powstawania choroby, wyróżnia

się następujące typy cukrzycy [52]:

cukrzyca typu 1,

cukrzyca typu 2,

inne typy cukrzycy,

cukrzyca ciążowa.

14

2.2.1 Cukrzyca typu 1

Jest to schorzenie autoimmunologiczne (niszczenie komórek beta trzustki przez własny układ

odpornościowy), które może pojawić się w każdym wieku, jednak najczęściej występuje

w dzieciństwie i okresie dojrzewania. Może być uwarunkowana immunologicznie (typ 1a) lub

mieć charakter idiopatyczny (typ 1b). Zazwyczaj prowadzi do bezwzględnego niedoboru

insuliny, a jedyną formą jej leczenia jest insulinoterapia połączona z właściwą dietą

i aktywnością fizyczną [18, 52]. Objawy rozwijającej się i nierozpoznanej cukrzycy typu 1

obejmują wzmożone pragnienie i suchość w ustach, częste oddawanie moczu, wzmożone

łaknienie, nagłą utratę masy ciała, pogorszenie widzenia oraz zmęczenie [52, 54, 115]. Do

czynników ryzyka należą m.in. występowanie cukrzycy w rodzinie, infekcje i czynniki

środowiskowe [54].


Jest to najczęściej występujący typ cukrzycy, który dotyczy głównie osób dorosłych

(zwłaszcza w wieku podeszłym), ale od niedawna coraz częściej występuje także u dzieci.

Przyczyną cukrzycy typu 2 jest kombinacja insulinooporności i względnego niedoboru insuliny

w połączeniu ze zwiększonym wytwarzaniem glukozy w wątrobie. W początkowej fazie

rozwoju choroby występuje wzrost insulinooporności, który kompensowany jest poprzez

zwiększenie wytwarzania insuliny przez komórki beta trzustki. Wraz z wyczerpywaniem się

i obumieraniem komórek beta mechanizm kompensacji zawodzi i w efekcie pojawia się

podwyższony poziom glukozy [18, 28, 115]. Ze względu na stopniowe narastanie

hiperglikemii, leczenie jest intensyfikowane etapowo. Początkowo stosowane jest

odpowiednie postępowanie behawioralne (uwzględniające dietę i aktywność fizyczną)

i jeden lek (zwykle metformina). Następnie dołączane są leki stymulujące wyrzut insuliny

lub inne nowoczesne preparaty. W terapii dwulekowej stosowana jest metformina w

skojarzeniu z jednym z następujących leków: pochodna sulfonylomocznika, lek inkretynowy

(agonista receptora GLP-1 lub gliptyna), inhibitor SGLT-2 lub pioglitazon. W terapii

trójlekowej zalecane jest stosowanie metforminy i dwóch leków o różnych mechanizmach

działania.” W końcu rozpoczyna się insulinoterapię [1, 18]. Cukrzyca typu 2 rozwija się

latami, a objawy nasilają się stopniowo i początkowo mogą pozostać niezauważone. Do

objawów należą: częste oddawanie moczu, wzmożone pragnienie, utrata masy ciała i

zaburzenia widzenia. Do czynników ryzyka należą m.in.: nadmierna masa ciała, brak

aktywności fizycznej, niewłaściwe odżywianie, występowanie cukrzycy w rodzinie, przebyta

cukrzyca ciążowa, podeszły wiek [54].

2.2.3 Inne typy cukrzycy

Jest to zróżnicowana etiologicznie grupa charakteryzująca się współistnieniem z cukrzycą

innych zaburzeń lub zespołów chorobowych [18].

2.2.4 Cukrzyca ciążowa

Jest to każde zaburzenie tolerancji glukozy, które zostało rozpoznane w trakcie ciąży [18].

Cukrzyca ciążowa związana jest ze zwiększonym ryzykiem stanu przedrzucawkowego, cięcia

cesarskiego oraz makrosomii płodu. Powoduje również zwiększenie ryzyka nadciśnienia

tętniczego i cukrzycy w okresie po przebytej ciąży (jest silnym wskaźnikiem predykcyjnym

wystąpienia cukrzycy typu 2 w późniejszym okresie) [28]. Do czynników ryzyka należą m.in.

15

wiek (wzrost ryzyka cukrzycy wraz ze wzrostem wieku ciężarnej), nadwaga lub otyłość,

nadmierny przyrost masy ciała w ciąży, występowanie cukrzycy w rodzinie, cukrzyca w

okresie poprzedniej ciąży [115].

2.3 Epidemiologia

Liczbę chorych z rozpoznaniem głównym E10 (cukrzyca typu 1) i E11 (cukrzyca typu 2) według

ICD-10 w latach 2010-2015, zgodnie z danymi Narodowego Funduszu Zdrowia, przedstawiono

w Tab. 2 [2].

Tab. 2. Liczba chorych z cukrzycą według danych NFZ.

Rozpoznanie główne wg ICD-10

Rok

2010 2011 2012 2013 2014 2015

E10 (cukrzyca typu 1) 411 875 393 833 363 088 342 164 327 891 313 173

E11 (cukrzyca typu 2) 1 524 628 1 548 735 1 558 010 1 585 403 1 627 909 1 631 143

łącznie 1 936 503 1 942 568 1 921 098 1 927 567 1 955 800 1 944 316

Źródło: [2].

Oszacowanie rozpowszechnienia cukrzycy w Polsce w 2013 roku (w oparciu o dane NFZ)

przeprowadził Komitet Zdrowia Publicznego Polskiej Akademii Nauk. Zgodnie z przyjętą

definicją, za osobę chorą na cukrzycę uznano taką, która spełniała co najmniej jeden

z poniższych warunków:

wykupiła na receptę co najmniej jeden lek z grupy A10 lub test cukrzycowy z grupy

V04 lub V07 (wg ATC);

korzystała z co najmniej jednej usługi zdrowotnej NFZ (kody E10-E14 wg ICD-10).

Tak oszacowana liczba chorych wyniosła 2,17 mln, w tym 1,22 mln kobiet i 0,96 mln

mężczyzn. Liczbę osób z niezdiagnozowaną chorobą wyznaczono na podstawie wyników

badania NATPOL przeprowadzonego w 2011 roku, w którym odsetek osób nieświadomych,

ale chorujących na cukrzycę wyniósł 26%. Całkowita liczba chorych na cukrzycę w 2013 roku

w Polsce wynosiła zatem 2,73 mln, a rozpowszechnienie cukrzycy 7,6% [94].

Według szacunków IDF w 2015 roku chorych na cukrzycę w wieku 20–79 lat w Polsce było

2 229,9 tys., a osób z niezdiagnozowaną cukrzycą — 847,5 tys. Wskaźnik zachorowalności na

cukrzycę, odpowiednio rzeczywisty i skorygowany o wiek, wyniósł 7,6% i 6,2%, zaś cukrzyca

była przyczyną 21 483 zgonów w ww. populacji. Szacowana liczba dzieci z cukrzycą w wieku

do 14 lat w analizowanym okresie wyniosła 6,4 tys. [54]. Według danych GUS, cukrzyca

stanowi jedno z dziesięciu najczęściej występujących schorzeń przewlekłych u osób

dorosłych (wiek 15 lat i więcej) w Polsce — dotyczy ok. 6,4% mężczyzn i 6,9% kobiet [37].

W 2014 roku liczba chorych na cukrzycę wyniosła 48 tys., 196 tys., 1065 tys. oraz 830 tys.,

odpowiednio w wieku 15-29 lat, 30-49 lat, 50-69 lat oraz 70 lat i więcej [35].

Zgodnie z wynikami badania dot. chorobowości z powodu cukrzycy w Polsce w latach 2010-

2014 liczba chorych z rozpoznaną cukrzycą (zgodnie ze zgłoszonymi kodami ICD-10) i osób,

które zrealizowały recepty na leki przeciwcukrzycowe lub paski testowe do glukometrów

w 2014 roku wyniosła odpowiednio 1 775 745 (4,61%) i 2 339 889 (6,08%). Badanie

16

przeprowadzono w oparciu o numery PESEL z użyciem bazy danych Narodowego Funduszu

Zdrowia (NFZ) [110].

Zgodnie z mapą potrzeb zdrowotnych dla Polski (opracowaną w oparciu o dane NFZ),

zapadalność rejestrowana (tj. określona na podstawie danych o pacjentach korzystających

z leków i pasków dedykowanych cukrzycy) wyniosła w 2014 roku 143,70 tys. osób (378,2

osób/ 100 tys. ludności). Chorobowość rejestrowana, określona na dzień 31.12.2014

i uwzględniająca wszystkich pacjentów zaklasyfikowanych jako nowe przypadki

zachorowania od 2009 roku i którzy nie zmarli do 31.12.2014, wyniosła 1432,2 tys. osób

(3769,1 osób/ 100 tys. mieszkańców). Dane dot. zapadalności i chorobowości rejestrowanej

oraz wskaźnika zapadalności i chorobowości rejestrowanej na 100 tys. ludności w 2014 roku

wg województwa zamieszkania pacjenta przedstawiono odpowiednio na Rys. 4 i Rys. 5 [78].

Zgodnie z danymi GUS w 2014 roku w szpitalach leczono z powodu cukrzycy 7,8 tys., 8,8

tys., 7,8 tys., 17,2 tys. oraz 36,1 tys. osób odpowiednio w wieku do 19 lat, 20-44 lat, 45-54

lat, 55-64 lat oraz 65 lat i powyżej [35]. Cukrzyca była przyczyną 21,5 zgonów na 100 tys.

ludności w 2015 roku w Polsce (18,9 u mężczyzn i 23,8 u kobiet) [39]. Standaryzowany

współczynnik hospitalizacji z powodu cukrzycy (ICD-10: E10-E14) w 2014 roku wyniósł 166,2

na 100 tys. ludności — 190,4 u mężczyzn i 143,5 u kobiet [85].

Cukrzyca dotyczy przede wszystkim osób dorosłych. Strukturę zapadalności rejestrowanej

wg wieku i miejsca zamieszkania pacjenta w 2014 roku w Polsce przedstawiono na Rys. 6

[78]. Zgodnie z danymi GUS, cukrzyca dotyczy ok. 18% populacji Polaków powyżej 60. roku

życia (17,7% mężczyzn i 17,6% kobiet) i jest jedną z dziewięciu najczęściej występujących

dolegliwości zdrowotnych w tej grupie wiekowej [38].

Według danych NFZ w 2016 roku w ramach Jednorodnej Grupy Pacjentów (JGP) „K35 —

Cukrzyca z powikłaniami i inne stany hipoglikemiczne” leczono 19 966 osób, a w ramach JGP

„K37 — Cukrzyca ze stanami hiperglikemicznymi” 4648 osób [84].

W Wieloośrodkowym Ogólnopolskim Badaniu Stanu Zdrowia Ludności (WOBASZ),

przeprowadzonym w latach 2003-2005, analizowano częstość występowania cukrzycy wśród

osób w wieku 20-74 lat w Polsce. Cukrzycę zdiagnozowano u 6,8% badanych, przy czym

częściej występowała u kobiet niż u mężczyzn (7,4% vs 6,2%). Cukrzyca leczona, nieleczona

i nowo zdiagnozowana stanowiła odpowiednio 62,0%, 16,0% i 22,0% u kobiet oraz 51,9%,

14,7% i 33,4% u mężczyzn. Cukrzyca najczęściej rozpoznawana jest po 40. roku życia —

odpowiednio 87,7% u mężczyzn i 84,2% u kobiet, a wyniki badania wskazują na wzrost

zapadalności na cukrzycę wraz z wiekiem (por. Tab. 3), przy czym najwyższą zapadalność

obserwuje się u osób starszych [93].

Tab. 3. Zapadalność na cukrzycę w Polsce w podziale na płeć i wiek.

Zapadalność na cukrzycę

20-29 lat 30-39 lat 40-49 lat 50-59 lat ≥60 lat

Kobiety 0,5% 1,7% 3,2% 7,7% 17,8%

Mężczyźni 0,7% 1,9% 4,9% 11,9% 16,3%

Źródło: [93].

17

2.4 Powikłania

Przewlekła hiperglikemia uszkadza organizm na różne sposoby powodując, że chorzy na

cukrzycę narażeni są na większe ryzyko wystąpienia stanów prowadzących do

niepełnosprawności lub utraty życia niż osoby bez cukrzycy [115]. Ostre powikłania cukrzycy

stanowią czynnik istotnie wpływający na śmiertelność, koszty i jakość życia chorych. Do

ostrych powikłań cukrzycy należą [105, 115]:

hipoglikemia — to najczęściej występujące ostre powikłanie cukrzycy, jej przyczyną

jest nadmiar krążącej insuliny w stosunku do potrzeb organizmu;

kwasica ketonowa — dotyczy głównie osób z cukrzycą typu 1 lub z innymi typami

cukrzycy (w których obrazie dominuje niedobór działającej insuliny);

nieketonowa hiperglikemia hiperosmolarna (hipermolalna) — występuje u osób

z częściowym niedoborem insuliny i jest charakterystyczna dla cukrzycy typu 2,

kwasica mleczanowa — występuje sporadycznie i dotyczy głównie chorych

stosujących metforminę pomimo przeciwwskazań do jej stosowania (ciężkiej

niewydolności krążenia, niewydolności nerek, marskości wątroby lub zaawansowanej

obturacyjnej choroby płuc).

Do najczęstszych przewlekłych powikłań cukrzycy należą [54]:

choroby sercowo-naczyniowe — stanowią najczęstszą przyczynę zgonu

i niepełnosprawności u chorych na cukrzycę, obejmują m.in. dławicę piersiową,

zawał serca, udar, chorobę tętnic obwodowych i zastoinową niewydolność serca;

choroby oczu — u wielu chorych rozwija się retinopatia, która może uszkodzić wzrok

lub wywołać ślepotę;

choroby nerek — nefropatia występuje zdecydowanie częściej u chorych na cukrzycę

niż u osób zdrowych, a cukrzyca stanowi jedną z głównych przyczyn przewlekłej

choroby nerek;

uszkodzenia nerwów — najczęściej występuje neuropatia obwodowa dotykająca

nerwów czuciowych w stopach, co może prowadzić do bólu, mrowienia lub utraty

czucia i w konsekwencji przyczyniać się do powstania owrzodzeń, infekcji, a nawet

amputacji;

powikłania ciążowe — wysokie stężenie glukozy we krwi może prowadzić do

zwiększenia rozmiaru i wagi płodu i problemów w trakcie porodu (urazów dziecka i

matki), jak również hipoglikemii u dziecka po urodzeniu;

stopa cukrzycowa — upośledzenie czucia i zaburzenia krążenia w kończynach dolnych

zwiększają ryzyko owrzodzenia, infekcji i amputacji kończyny;

choroby jamy ustnej — głównie zwiększone ryzyko zapalenia przyzębia (tkanki

otaczającej ząb), które jest główną przyczyną utraty zębów i związane jest ze

zwiększonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych.

18

Leczenie powikłań stanowi połowę kosztów cukrzycy w Polsce [18]. Według danych NFZ

w 2016 roku tylko koszt hospitalizacji z powodu stopy cukrzycowej wyniósł ok. 18,4 mln PLN

[84].

Cukrzyca związana jest ze wzrostem ryzyka pogorszenia funkcji poznawczych i demencji, co

zostało potwierdzone licznymi badaniami prospektywnymi (z czasem obserwacji wynoszącym

do 18 lat). Niektóre badania wskazują na wyższe ryzyko spadku funkcji poznawczych ogółem,

a niektóre wyłącznie w niektórych domenach. Różnice mogą wynikać ze stosowania różnych

definicji, wieku badanych włączanych do analizy lub nieuwzględnienia wpływu czasu trwania

choroby. Zaobserwowano również związek pomiędzy występowaniem cukrzycy a otępieniem,

lekkim upośledzeniem funkcji poznawczych i chorobą Alzheimera. Metaanaliza ośmiu

prospektywnych badań kohortowych wykazała 47% wzrost ryzyka rozwoju demencji i 37%

wzrost ryzyka wystąpienia choroby Alzheimera u chorych na cukrzycę, przy czym związek

pomiędzy cukrzycą a demencją był niezależny od współwystępowania chorób sercowo-

naczyniowych [12].

19

3 Rola lekarza rodzinnego w opiece nad

pacjentem z cukrzycą

Zgodnie z wytycznymi PTD, współczesna opieka diabetologiczna wymaga odpowiednich

kompetencji personelu lekarskiego, pielęgniarek prowadzących edukację, edukatorów

i dietetyków. Istotną rolę odgrywa podstawowa opieka zdrowotna, w tym lekarz rodzinny.

Do zadań POZ należy m.in. [1]:

promocja zdrowego stylu życia,

identyfikacja czynników ryzyka cukrzycy,

diagnostyka cukrzycy i stanów przedcukrzycowych,

ocena zagrożenia wystąpienia późnych powikłań,

diagnostyka wczesnych stadiów późnych powikłań,

prowadzenie chorych na cukrzycę,

rozpoczęcie i prowadzenie insulinoterapii (w skojarzeniu z doustnymi lekami

przeciwcukrzycowymi),

kierowanie leczonych chorych na konsultacje specjalistyczne.

W ramach podstawowej opieki zdrowotnej, podczas profilaktycznych badań lekarskich

i testów przesiewowych, prowadzona jest ocena rozwoju fizycznego dzieci i młodzieży

(pomiary wysokości i masy ciała, określenie współczynnika BMI). Edukacja prowadzona przez

lekarza POZ oraz pielęgniarkę środowiskową nauczania i wychowywania polega na udzielaniu

dzieciom oraz ich rodzicom wskazówek na temat zdrowego stylu życia — odpowiedniego

sposobu żywienia, aktywności fizycznej oraz kształtowania prawidłowych nawyków

higienicznych [79]. 8 listopada 2016 roku w Ministerstwie Zdrowia w obecności Ministra

Zdrowia Konstantego Radziwiłła podpisane zostało porozumienie między Polskim

Towarzystwem Diabetologicznym a Stowarzyszeniem Kolegium Lekarzy Rodzinnych w Polsce

dotyczące współdziałania w leczeniu pacjentów chorych na cukrzycę. Intencja współpracy

objęła następujące elementy:

szerzenie zdobyczy współczesnej nauki wśród lekarzy,

współdziałanie w organizowaniu społecznej ochrony zdrowia i rozwiązywaniu

problemów dotyczących jej działalności,

współdziałania w doskonaleniu zawodowym lekarzy,

reprezentowania interesów zdrowotnych i opiekuńczych chorych na cukrzycę typu 1

i typu 2.

Strony zobowiązały się także do wspólnego organizowania szkoleń dla lekarzy specjalistów

w dziedzinie medycyny rodzinnej oraz opracowania wytycznych leczenia cukrzycy

(w szczególności cukrzycy typu 2) w warunkach gabinetów lekarzy specjalistów w dziedzinie

medycyny rodzinnej. Podpisane porozumienie ma na celu dążenie do sprawowania

20

kompetentnej i efektywnej opieki nad pacjentem z cukrzycą przez lekarza podstawowej

opieki zdrowotnej (POZ).

Epidemia otyłości i starzenie się społeczeństwa oraz związany z nimi spodziewany wzrost

zachorowań na cukrzycę powodują, że zarówno zapobieganie, jak i odpowiednie leczenie

(w tym bliska współpraca specjalistów oraz lekarzy rodzinnych) są bardzo istotne. Minister

Zdrowia w trakcie ww. spotkania wyraził opinię, że kierunkiem porozumienia jest

sprawowanie opieki oraz koordynowanie leczenia pacjentów z cukrzycą przez lekarza POZ,

który powinien zostać lekarzem prowadzącym. Do zadań lekarza POZ (najlepiej ze

specjalizacją z medycyny rodzinnej) powinno należeć podejmowanie decyzji o potrzebie

konsultacji lub leczenia przez lekarza diabetologa (zwłaszcza w cukrzycy powikłanej

i nietypowej) [77].

21

4 Hipoglikemia — perspektywa medyczna

4.1 Definicja

Hipoglikemia, czyli niedocukrzenie, jest najczęściej występującym ostrym powikłaniem

cukrzycy. Jest to zaburzenie homeostazy glukozy wywołane bezwzględnym lub względnym

nadmiarem insuliny. Jego przyczyną jest nadmiar krążącej insuliny w stosunku do

zapotrzebowania organizmu chorego, który może być wynikiem opuszczenia lub spożycia

zbyt małego posiłku, przypadkowego lub celowego przyjęcia większej dawki insuliny lub

doustnych leków przeciwcukrzycowych, zwiększonego wysiłku fizycznego lub spożycia

alkoholu [105]. Stanowi nieodłączny element terapii chorych z cukrzycą typu 1 i typu 2 gdyż

jej występowanie powiązane jest ze stosowaniem insuliny. Jednym z kluczowych wyzwań

leczenia cukrzycy jest utrzymanie docelowych wartości glukozy we krwi przy jednoczesnym

minimalizowaniu ryzyka hipoglikemii [18].

Amerykańskie Towarzystwo Diabetologiczne (ang. American Diabetes Association, ADA)

definiuje hipoglikemię jako wszystkie epizody nieprawidłowo niskiego stężenia glukozy

w osoczu, które narażają chorego na potencjalne szkodliwe następstwa. Pojedyncza,

progowa wartość stężenia glukozy w osoczu definiująca hipoglikemię jest niemożliwa do

określenia — próg przesuwa się w kierunku wartości niższych po niedawno przebytym

epizodzie hipoglikemii i w kierunku wartości wyższych u chorych ze źle kontrolowaną

cukrzycą oraz rzadkimi epizodami hipoglikemii. Ustalono natomiast wartość alarmową,

wynoszącą 70 mg/dl (3,9 mmol/l), poniżej której chorzy powinni zwrócić uwagę na

możliwość wystąpienia hipoglikemii. Wartość ta może być również przyjęta jako wartość

odcięcia w klasyfikacji hipoglikemii w cukrzycy [100].

Zgodnie z wytycznymi Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego (PTD), hipoglikemia

rozpoznawana jest przy obniżeniu stężenia glukozy we krwi poniżej 70 mg/dl (3,9 mmol/l),

niezależnie od występowania objawów klinicznych [1].

4.2 Czynniki ryzyka

Do czynników predysponujących do wystąpienia hipoglikemii należą [29, 105]:

wiek — większe ryzyko występuje u małych dzieci i osób starszych,

czas trwania cukrzycy — ryzyko wzrasta wraz z czasem trwania choroby,

zwiększona aktywność fizyczna lub intensywne ćwiczenia,

nieprawidłowe dawki insuliny lub doustnych leków hipoglikemizujących,

nieświadomość hipoglikemii — określana jako stan nieodczuwania patologicznie

niskich (<55 mg/dl) wartości glikemii,

sen — w przeciwieństwie do epizodów dziennych chory może nie rozpoznać objawów

zbliżającego się niedocukrzenia,

choroby i leki wpływające na metabolizm glukozy lub działanie leków

hipoglikemizujących.

22

4.3 Objawy

Początkowe objawy hipoglikemii obejmują drżenie kończyn, niepokój, szerokie źrenice,

tachykardię i wzrost ciśnienia krwi, wzmożoną potliwość, bladość, osłabienie oraz uczucie

głodu. Następnie pojawiają się objawy związane z niedostatecznym zużytkowaniem glukozy

przez mózg — zaburzenia funkcji psychicznych (m.in. niemożność skupienia uwagi,

utrudniony kontakt z otoczeniem, niechęć do jedzenia) oraz zaburzenia neurologiczne (m.in.

dreszcze, zaburzenia mowy, widzenia i równowagi, utrata przytomności) [18, 105].

4.4 Klasyfikacja

ADA wyróżnia następujące typy hipoglikemii w cukrzycy [100]:

ciężka hipoglikemia — wymaga pomocy osoby trzeciej, która poda choremu

węglowodany, glukagon bądź podejmie inne działania mające na celu korygowanie

hipoglikemii;

udokumentowana objawowa hipoglikemia — typowym objawom hipoglikemii

towarzyszy zmierzone stężenie glukozy w osoczu ≤70 mg/dl;

bezobjawowa hipoglikemia — nie towarzyszą objawy hipoglikemii, ale zmierzone

stężenie glukozy w osoczu wynosi ≤70 mg/dl;

prawdopodobna objawowa hipoglikemia — towarzyszą objawy typowe dla

hipoglikemii, ale nie oznaczono stężenia glukozy w osoczu, choć prawdopodobnie

wynikały one ze stężenia ≤70 mg/dl;

pseudohipoglikemia — chory zgłasza objawy spośród typowych dla hipoglikemii, ale

zmierzone stężenie glukozy w osoczu było wyższe niż 70 mg/dl, choć bliskie tej

wartości.

Wyróżnia się trzy stopnie ciężkości hipoglikemii [105]:

hipoglikemia lekka — chory jest w pełnym kontakcie z otoczeniem, jest w stanie sam

udzielić sobie pomocy;

hipoglikemia umiarkowana (średniociężka) — kontakt chorego z otoczeniem jest

zwykle utrudniony, a chory nie jest w stanie sam udzielić sobie pomocy;

hipoglikemia ciężka — chory jest w stanie zagrożenia życia, występują głębokie

zaburzenia świadomości, a nawet utrata przytomności.

4.5 Nieświadomość hipoglikemii

W przypadku wieloletniej cukrzycy, szczególnie u chorych z cukrzycą typu 1, świadomość

występowania oraz możliwość przeciwdziałania hipoglikemii są wyraźnie upośledzone.

Wynika to z często nawracających epizodów i w efekcie zaburzenia kontrregulacyjnych

mechanizmów niedocukrzenia i wydzielania adrenaliny. Do pierwszych objawów hipoglikemii

należą niepokój, lęk i drżenie (wywołane bezpośrednio wydzielaniem adrenaliny) — bez tych

objawów chorzy nie rozpoznają wstępnych sygnałów aż do rozwoju neuroglikopenii. Swoim

postępowaniem (np. ścisłą kontrolą pory i składu posiłku, ograniczeniem wysiłku fizycznego

– por. rozdz. 4.9) chory pomimo nieświadomości hipoglikemii może próbować unikać jej

23

epizodów, co w efekcie może pomóc i umożliwić rozpoznanie wczesnych symptomów

[29,100]. Brak odczuwania narastających objawów niedocukrzenia może stanowić

zagrożenie dla pacjenta [65].

4.6 Wpływ hipoglikemii na chorych

Hipoglikemia zaburza codzienną aktywność i wywołuje objawy, które mają negatywny wpływ

na emocje i samopoczucie chorego. Większość lekkich epizodów jest przejściowa i szybko

leczona. Jednak lekka do umiarkowanej neuroglikopenia zaburza funkcje poznawcze i nawet

jeżeli efekt ten jest krótkotrwały, to może mieć wpływ na wydajność w domu i w pracy.

W przypadku wystąpienia neuroglikopenii w trakcie prowadzenia pojazdu może dojść do

spowodowania wypadku. Zaburzenia równowagi, koordynacji, widzenia i poziomu

świadomości mogą powodować upadki i urazy, w tym złamania i zwichnięcia stawów.

Natomiast ciężka hipoglikemia może doprowadzić nawet do utraty przytomności, śpiączki

i zgonu pacjenta. W przypadku długoterminowego wpływu hipoglikemii na chorych może się

ona przyczyniać do znacznego obniżenia ich jakości życia. Hipoglikemia ma istotny wpływ na

edukację, aktywność sportową i społeczną, utrudnia także podróże, a w niektórych

przypadkach może być przyczyną ograniczeń w zatrudnieniu. Wpływa również na zachowanie

i samopoczucie chorego, a obawa przed wystąpieniem epizodów niedocukrzenia oddziałuje

także na krewnych chorego. Może mieć także wpływ na pogorszenie powikłań cukrzycowych

[31].

U dzieci chorych na cukrzycę typu 1 hipoglikemia stanowi częsty problem, co związane jest

z nieregularną aktywnością oraz ze schematem żywieniowym, tj. nieregularnymi porami

posiłków, spożywaniem przekąsek pomiędzy posiłkami, niezjadaniem całej przewidzianej

porcji oraz długimi przerwami bez posiłku w porze nocnej. Czynniki te mają istotny wpływ

na ustalenie prawidłowej dawki insuliny doposiłkowej. Ponadto, małe dzieci mają

ograniczoną zdolność do rozpoznawania objawów niedocukrzenia i skutecznego

komunikowania odczuwanego zagrożenia.

Chorzy w podeszłym wieku są szczególnie podatni na wystąpienie epizodów hipoglikemii,

która stanowi najczęstsze powikłanie w tej grupie wiekowej. Badania wskazują, że

najważniejszymi czynnikami predykcyjnymi niedocukrzenia są zaawansowany wiek,

niedawno przebyta hospitalizacja oraz jednoczesne przyjmowanie wielu leków. Wraz

z wiekiem następuje pogorszenie czynności nerek i zmniejszenie aktywności enzymów

wątrobowych co może mieć wpływ na metabolizm insuliny i pochodnych sulfonylomocznika

i w efekcie nasilać działanie tych leków. U osób starszych, chorych na cukrzycę, występuje

znacznie więcej powikłań klinicznych oraz chorób współistniejących, które mogą się nasilać

w przypadku hipoglikemii bądź przyczyniać się do występowania epizodów niedocukrzenia

[100]. W szczególności, znana jest zależność pomiędzy nawracającymi epizodami

hipoglikemii a zaburzeniami funkcji poznawczych — związek ten odgrywa istotną rolę w

rozwoju demencji, działając zarówno jako przyczyna, jak i skutek [96].

Populacja ciężarnych, jako specjalna grupa chorych na cukrzycę, wymaga ścisłej kontroli

stężenia glukozy we krwi (na poziomie bliskim glikemii u zdrowych ciężarnych). Prawidłowa

kontrola w trakcie ciąży jest istotna, gdyż minimalizuje wpływ hiperglikemii na matkę i płód.

Do czynników ryzyka należy m.in. ciężka hipoglikemia w roku poprzedzającym w wywiadzie,

niska świadomość hipoglikemii i długi czas trwania cukrzycy [100].

24

4.7 Leczenie

Najważniejszym elementem opieki nad chorym na cukrzycę jest nauka rozpoznawania

objawów niedocukrzenia i jego leczenia [29]. W przypadku chorego przytomnego leczenie

polega na szybkim spożyciu 10-20 g glukozy, np. w postaci żelu, tabletek zawierających

glukozę lub słodkiego napoju. Można również rozważyć podanie podskórne lub domięśniowe

glukagonu. Jeżeli chory jest nieprzytomny lub ma zaburzenia świadomości i nie może

połykać, zalecane jest dożylne podanie 20% roztworu glukozy w dawce 0,2 mg/kg m.c.,

następnie wlew z 10% roztworu glukozy dla ustabilizowania poziomów glikemii, a po

odzyskaniu przytomności podanie doustne węglowodanów. W przypadku wystąpienia epizodu

ciężkiej hipoglikemii należy rozważyć hospitalizację chorego z uwagi na stan zagrożenia

życia związany z możliwością rozwoju nieodwracalnych zmian w ośrodkowym układzie

nerwowym (OUN). Hospitalizację należy rozważyć również jeżeli chory ma mniej niż 2 lata,

wystąpił obrzęk mózgu, zaburzenia świadomości utrzymują się pomimo uzyskania

normalizacji glikemii, wystąpiły obrażenia będące następstwem utraty przytomności,

poprzedni epizod ciężkiej hipoglikemii wystąpił w ciągu ostatnich 2 lat lub istnieje ryzyko

nawrotu ciężkiej hipoglikemii. U chorych stosujących pompy insulinowe lub intensywną

insulinoterapię z wykorzystaniem analogów insuliny, postępowanie w hipoglikemii obejmuje

zazwyczaj doustne podanie 15 g glukozy i kontrolę glikemii po 15 minutach [1, 105].

4.8 Powikłania

Ostre powikłania hipoglikemii obejmują urazy, zwichnięcia oraz złamania kończyn, a co

dziesiąty zgon w cukrzycy związany jest z epizodem hipoglikemii. Epizody niedocukrzenia

zwiększają ryzyko wystąpienia kolejnych incydentów (ze względu na zmniejszone

odczuwanie objawów początkowych hipoglikemii), a ciężkie epizody mogą prowadzić do

późnych powikłań neurologicznych. Lęk przed wystąpieniem epizodu ciężkiej hipoglikemii

może skutkować ograniczeniem dążeń chorego do uzyskania dobrego wyrównania glikemii

[18, 31, 105]. Wpływ hipoglikemii, w tym lęku przed jej wystąpieniem, na leczenie cukrzycy

omówiono w rozdz. 5.2.3.

Hipoglikemia związana jest z poważnymi i długoterminowymi konsekwencjami zdrowotnymi.

Jedną z nich jest wzrost masy ciała w następstwie zwiększonego odżywiania się (jako

elementu samoobrony przed hipoglikemią), co powoduje zwiększenie oporności na insulinę

i w konsekwencji pogorszenie kontroli metabolicznej. Innym długoterminowym powikłaniem

hipoglikemii jest zwiększone ryzyko chorób sercowo-naczyniowych — zależność ta została

potwierdzona w licznych badaniach [3].

Znany jest wpływ hipoglikemii, w tym epizodów nocnej hipoglikemii, na czynność

elektryczną serca (wydłużenie skorygowanego odstępu QT i zwiększenie dyspersji w zapisie

EKG) co może prowadzić do zagrażających życiu zaburzeń rytmu serca. Jest to szczególnie

istotne u pacjentów z cukrzycą typu 1 — wykazano, że w tej grupie chorych epizody nocnego

niedocukrzenia występują częściej niż w grupie z cukrzycą typu 2. U chorych na cukrzycę

istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych lub zgonu w trakcie

snu. Badania wskazują również na możliwy związek pomiędzy niedocukrzeniem a indukcją

stanu zapalnego. Ciężkie lub nawracające epizody hipoglikemii mogą prowadzić do

silniejszego lub dłużej trwającego stanu zapalnego, stresu oksydacyjnego lub dysfunkcji

śródbłonka. Może to tłumaczyć dlaczego nawracające epizody niedocukrzenia stanowią

25

czynnik predykcyjny miażdżycy tętnic u pacjentów z cukrzycą. Wyniki badań wskazują na

możliwy związek pomiędzy hipoglikemią a występowaniem niektórych zdarzeń sercowo-

naczyniowych, np. arytmii, niedokrwienia lub zawału mięśnia sercowego, dławicy piersiowej

czy udaru [45].

Wydaje się prawdopodobne, że nawracające ciężkie epizody hipoglikemii mogą mieć wpływ

na funkcje poznawcze u osób z cukrzycą, przy czym grupy pacjentów szczególnie narażonych

na wystąpienie demencji pozostają do określenia [43]. Wyniki niektórych badań klinicznych

wskazują na związek pomiędzy występowaniem epizodów ciężkiej hipoglikemii

a zwiększonym ryzykiem spadku funkcji poznawczych i występowania demencji wśród

chorych na cukrzycę typu 2 [12]. W analizie retrospektywnej, przeprowadzonej na grupie

16 677 pacjentów w podeszłym wieku z cukrzycą typu 2, zaobserwowano wzrost ryzyka

wystąpienia demencji o 26% (HR=1,26; 95%CI=(1,10-1,49)) po wystąpieniu jednego epizodu

ciężkiej hipoglikemii (definiowanej jako epizod wymagający hospitalizacji lub wizyty

w pogotowiu ratunkowym), o 80% (HR=1,80; 95% CI=(1,37; 2,36)) po wystąpieniu dwóch

epizodów oraz o 94% (HR=1,94; 95% CI=(1,42; 2,64)) w przypadku, gdy hipoglikemia wystąpiła

co najmniej trzy razy [112]. W badaniu przeprowadzonym w grupie 1066 pacjentów w wieku

od 60 do 75 lat, z cukrzycą typu 2, wykazano związek pomiędzy samodzielnie zgłaszanymi

przez chorego epizodami ciężkiej hipoglikemii a gorszymi zdolnościami poznawczymi

w późniejszym okresie życia (niezależnie od wcześniejszych zdolności poznawczych) [7].

Podobnych zależności nie wykazano natomiast wśród chorych na cukrzycę typu 1. W badaniu

DCCT/EDIC 2007 analizowano długoterminowy wpływ cukrzycy typu 1 (m.in. częstości

występowania epizodów hipoglikemii) na zdolność poznawczą. Do badania włączono 1144

pacjentów z cukrzycą typu 1, a średni czas obserwacji wyniósł 18 lat. W tym czasie 40%

pacjentów odnotowało co najmniej jeden epizod hipoglikemii związany ze śpiączką lub

drgawkami. Nie wykazano, aby częstość występowania zdarzeń ciężkiej hipoglikemii miała

wpływ na spadek jakiejkolwiek domeny poznawczej. Badanie przeprowadzone zostało w

stosunkowo młodej grupie chorych, z relatywnie krótkim czasem trwania choroby — średni

wiek w momencie włączenia do badania wynosił 27 lat [23]. A zatem związek pomiędzy

występowaniem epizodów hipoglikemii a spadkiem funkcji poznawczych u chorych na

cukrzycę nie został jednoznacznie wykazany w długoterminowych badaniach

prospektywnych.

Poniżej przedstawiono oszacowany wzrost ryzyka wystąpienia wybranych powikłań

u pacjentów doświadczających epizodów hipoglikemii w porównaniu do pacjentów bez

zdarzeń niedocukrzenia — Tab. 4 [18].

26

Tab. 4. Wzrost ryzyka wystąpienia powikłań w wyniku epizodów hipoglikemii.

Powikłanie Pacjenci bez epizodów

hipoglikemii

Pacjenci z epizodami

hipoglikemii

HR; 95% CI

Poważne powikłanie makronaczyniowe

10,2% 15,9% 3,53; 95% CI=(2,41; 5,17)

Poważne powikłanie mikronaczyniowe

10,1% 11,5% 2,19; 95% CI=(1,40; 3,45)

Ryzyko zgonu 9% 19,5% 3,27; 95% CI=(2,29; 4,65)

Choroba niedokrwienna serca 4,8% 9,5% 3,79; 95% CI=(2,36; 6,08)

Choroby układu oddechowego 6,0% 8,5% 2,46, 95% CI=(1,43; 4,23)

Choroby układu pokarmowego 7,9% 9,6% 2,20; 95% CI=(1,31; 3,72)

Choroby skóry 1,3% 2,7% 4,73; 95% CI=(1,96; 11,40)

HR — iloraz ryzyka. CI — przedział ufności.

Źródło: [18].

W ramach niniejszej analizy przeprowadzono przegląd systematyczny dostępnej literatury

medycznej mający na celu zidentyfikowanie najnowszych, tj. opublikowanych w ciągu

ostatnich 5 lat, badań dotyczących wpływu hipoglikemii na ośrodkowy układ nerwowy oraz

układ sercowo-naczyniowy (por. rozdz. 11). Prace odnalezione w ramach przeglądu

omówiono w rozdz. 6.

4.9 Zapobieganie hipoglikemii

Profilaktyka występowania hipoglikemii oparta jest na edukacji — zarówno lekarzy

i pielęgniarek, jak i pacjentów i ich rodzin. Dowody naukowe jednoznacznie wskazują, że

edukacja diabetologiczna poprawia wyniki leczenia. Ważnym elementem jest także

odpowiednia modyfikacja terapii w przypadku występowania chorób współistniejących,

zabiegów operacyjnych oraz poważnych zmian trybu życia. Chorzy na cukrzycę powinni być

świadomi zależności pomiędzy aktywnością fizyczną, regularnymi posiłkami i ich składem

a wpływem na stężenie glukozy we krwi. W przypadku gdy epizodów hipoglikemii nie można

wytłumaczyć czynnikami konwencjonalnymi (np. pominięte lub nieregularne posiłki,

nadmierny wysiłek fizyczny, spożycie alkoholu), mogą one wynikać ze stosowania zbyt

wysokich dawek leków przeciwcukrzycowych. W efekcie konieczna może być modyfikacja

stosowanego schematu leczenia, w tym zastosowanie nowoczesnych leków

przeciwcukrzycowych, która umożliwi zapobieganie epizodom niedocukrzenia [100, 105].

Zapobieganiu występowania epizodów hipoglikemii może pomóc zmiana celów

terapeutycznych w zakresie docelowych wartości glikemii. Wartość ta powinna być ustalana

indywidualnie dla każdego pacjenta i uwzględniać m.in. jego wiek, oczekiwaną długość

życia, preferencje oraz występowanie chorób współistniejących [100, 105]. U pacjentów

z cukrzycą typu 2 należy rozważyć zastąpienie pochodnych sulfonylomocznika, których

stosowanie związane jest z największym ryzykiem występowania hipoglikemii, innymi

klasami leków, np. inkretynami [105]. W przypadku pacjentów stosujących insulinoterapię

zalecane jest rozważenie zmiany rodzaju stosowanej insuliny (wprowadzenie insulin

analogowych), tj. zastąpienie konwencjonalnych insulin krótkodziałających preparatami

27

szybkodziałających analogów insuliny (aspart, glulizyna, lispro) oraz zastosowanie

długodziałających analogów (detemir, glargine) w miejsce insuliny izofanowej [105].

28

5 Hipoglikemia i pacjent

Epizody hipoglikemii stanowią istotne ograniczenie w terapii cukrzycy prowadząc często do

stosowania przez pacjentów niższych niż zalecane dawek insuliny lub doustnych leków

przeciwcukrzycowych. Intensywne metody leczenia cukrzycy zmniejszają ryzyko wystąpienia

niektórych powikłań (np. mikroangiopatii), ale jednocześnie powodują zwiększenie ryzyka

hipoglikemii (również ciężkiej). Szczególnie podatni na hipoglikemię są chorzy na cukrzycę

typu 1, co wynika z substytucji insuliną egzogenną i tym samym braku możliwości

regulowania przez organizm stopnia wydzielania insuliny. Chorzy na cukrzycę typu 2

początkowo cechują się mniejszą podatnością na występowanie epizodów niedocukrzenia,

niemniej wraz z narastaniem niedoboru insuliny problem hipoglikemii przybiera ten sam

charakter co u chorych z cukrzycą typu 1 [29].

Wyniki badań potwierdzają częstsze występowanie zdarzeń niedocukrzenia oraz wyższą

liczbę epizodów u chorego w ciągu roku w grupie chorych z cukrzycą typu 1 niż typu 2 [6,

107]. Niemniej, cukrzyca typu 2 występuje zdecydowanie częściej niż cukrzyca typu 1,

w związku z czym większość epizodów hipoglikemii występuje u chorych na cukrzycę typu 2

[100]. Szacuje się, że rocznie chorzy na cukrzycę w Polsce doświadczają ok 217,7 tys.

epizodów hipoglikemii. Wpływ na częstość występowania zdarzeń niedocukrzenia ma czas

trwania choroby oraz stosowane leczenie. Wyniki badań wskazują na niższe ryzyko związane

ze stosowaniem analogów insulin i doustnych leków przeciwcukrzycowych w porównaniu ze

stosowaniem insuliny ludzkiej. Szczegółowe informacje dotyczące ryzyka hipoglikemii

przedstawiono w rozdz. 5.1.

Hipoglikemia stanowi nie tylko zagrożenie życia chorego na cukrzycę, ale ma też wpływ na

jego codzienne funkcjonowanie powodując np. utrudnienia w prowadzeniu pojazdów,

podróżowaniu, uprawianiu sportu lub hobby. Ma również istotny wpływ na relacje

interpersonalne. Tym samym epizody niedocukrzenia oraz obawa przed ich wystąpieniem

mają istotny wpływ na jakość życia zarówno chorego na cukrzycę, jak i jego bliskich. Istotnie

wpływają także na stosowanie się pacjentów do leczenia. Szczegółowe informacje dotyczące

wpływu hipoglikemii na życie pacjenta z cukrzycą przedstawiono w rozdz. 5.2.

Hipoglikemia może mieć negatywny wpływ na przebieg kliniczny i rokowanie u chorych na

cukrzycę. Nawracające epizody hipoglikemii zwiększają ryzyko powikłań sercowo-

naczyniowych, neurologicznych oraz mikronaczyniowych. Najbardziej narażonym na

niekorzystne skutki hipoglikemii organem jest mózg, który jest całkowicie zależny od

ciągłego dostarczania glukozy. Wyniki aktualnych badań, tj. obejmujących ostatnie 5 lat,

dotyczących wpływu hipoglikemii na ośrodkowy układ nerwowy oraz układ sercowo-

naczyniowy omówiono w rozdz. 6.

5.1 Ryzyko hipoglikemii

Rzeczywista częstość występowania hipoglikemii, w szczególności lekkich lub

umiarkowanych epizodów hipoglikemii (nie wymagających pomocy medycznej), jest trudna

do oszacowania gdyż część z nich może pozostać niezauważona przez chorego [31]. Również

dane dotyczące częstości występowania ciężkich zdarzeń niedocukrzenia (wymagających

pomocy medycznej lub hospitalizacji) mogą być zniekształcone. Według danych Narodowego

Funduszu Zdrowia w 2016 roku odnotowano 2242 hospitalizacje z powodu hipoglikemii.

29

Jednak liczba hospitalizacji z powodu niedocukrzenia może być zaniżona ze względu na

wyższy koszt hospitalizacji dla cukrzycy ze stanami hiperglikemicznymi (JGP K37). Na taką

praktykę wskazują wyniki badania przeprowadzonego retrospektywnie w grupie 117

pacjentów hospitalizowanych w okresie od lutego do marca 2013 r. oraz prospektywnie w

grupie 45 pacjentów hospitalizowanych w okresie od marca do kwietnia 2013 r. [19]. Wyniki

badania wskazują, że zaledwie 2 pacjentów spośród 42 w ramieniu retrospektywnym oraz

1 pacjent spośród 20 w ramieniu prospektywnym (którzy doświadczyli hipoglikemii),

rozliczani byli w ramach JGP dla cukrzycy z powikłaniami i innymi stanami hipoglikemicznymi

(JGP K35) [19, 84].

Inne badanie, w którym analizowano koszty ciężkiej hipoglikemii w pięciu krajach Europy

Centralnej pokazuje, że pacjenci z cukrzycą w Polsce doświadczają rocznie 217 711 ciężkich

epizodów hipoglikemii, a na jednego pacjenta przypada ok. 0,120 epizodu. Wartość ta jest

wyższa niż np. w Czechach (0,117) i Słowenii (0,096) [18]. Obliczenia przeprowadzone na

podstawie danych z badania, w którym szacowano koszty ciężkiej hipoglikemii w dziewięciu

krajach europejskich wskazują, że przy założeniu, iż w Polsce leczonych jest 1 813 255

pacjentów z cukrzycą (w tym 6,30% z cukrzycą typu 1 i 93,70% z cukrzycą typu 2) rocznie

chorzy doświadczają 236 066 epizodów ciężkiej hipoglikemii co odpowiada średnio ok. 0,130

epizodu na pacjenta [57]. A zatem wyniki z obu analiz są zbliżone.

Częstość występowania hipoglikemii w Polsce w zależności od typu cukrzycy, sposobu

leczenia oraz wyrównania glikemii u chorych na cukrzycę w warunkach ambulatoryjnych

oceniano w badaniu, do którego włączono 263 chorych (67 z cukrzycą typu 1 i 196 z cukrzycą

typu 2) zgłaszających się na wizytę kontrolną w dwóch poradniach diabetologicznych

(według kolejności zgłoszeń). W trakcie wizyty pacjenci wypełniali ankietę obejmującą dane

demograficzne, stosowane leczenie oraz częstość występowania i stopień ciężkości

hipoglikemii. W badaniu wyróżniono dwa typy hipoglikemii — lekką (chory samodzielnie

spożywał węglowodany) oraz ciężką (niezbędna była pomoc innej osoby). Ogółem

odnotowano 855 epizodów hipoglikemii w ciągu ostatniego roku, które wystąpiły u 41%

badanych (107 pacjentów). Epizody niedocukrzenia występowały znamiennie częściej u

chorych na cukrzycę typu 1 niż typu 2 – 61% vs 34% (p<0,001). Również liczba epizodów

hipoglikemii w przeliczeniu na pacjenta i na rok, była istotnie wyższa u chorych z cukrzycą

typu 1 (7,51 vs 1,82, p<0,01). Wśród pacjentów z cukrzycą typu 2 znamiennie więcej

epizodów niedocukrzenia występowało u chorych stosujących insulinę w porównaniu z

doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi (3,98 vs 0,85, p<0,001). Wyniki z badania

przedstawiono w tabeli poniżej — por. Tab. 5 [107].

30

Tab. 5. Liczba oraz częstość epizodów hipoglikemii.

ogółem (N=263)

cukrzyca typu 1 (N=67)

cukrzyca typu 2

ogółem (N=196)

doustne leki przeciwcukrzycowe

(N=136)

insulina (N=60)

Liczba epizodów

ogółem 857* 503 354† 115 239

lekkie 814* 481 333† 110 223

ciężkie 42 21 21 5 16

Liczba chorych z epizodami, n(%)

ogółem 107 (40,68%) 41 (61,19%) 66 (33,67%) 27 (19,85%) 40 (66,67%)

lekkie 84 (31,94%) 30 (44,78%) 54 (27,55%) 24 (17,65%) 31 (51,67%)

ciężkie 23 (8,75%) 11 (16,42%) 12 (6,12%) 3 (2,21%) 9 (15,00%)

Liczba epizodów/pacjenta/rok

ogółem 3,26‡ 7,51±24,11 1,81‡ 0,85±3,14 3,98±7,64

lekkie 3,10‡ 7,18±24,12 1,70‡ 0,81±3,12 3,72±7,62

ciężkie 0,16±0,66§ 0,31& 0,11±0,09 0,04±0,28 0,27±0,8

* skorygowano wartość przedstawioną w publikacji (wyznaczono sumę liczby epizodów w T1DM i T2DM) † skorygowano wartość przedstawioną w publikacji (wyznaczono sumę w grupie z OADs i insuliną) ‡ liczbę epizodów/ pacjenta/ rok wyznaczono w oparciu o skorygowane liczby epizodów § w publikacji nie podano informacji czy przedstawiona wartość to odchylenie standardowe czy błąd standardowy; sposób prezentacji wyników przedstawiono za autorami publikacji Tłuczykont 2014 & wartość skorygowana

Źródło: [107].

Wyniki ww. badania wskazują, że stosowane leczenie ma wpływ na częstość występowania

hipoglikemii. Zależność tę potwierdzono również w innych badaniach. W badaniu

obserwacyjnym przeprowadzonym w Wielkiej Brytanii testowano hipotezę wpływu typu

cukrzycy i czasu leczenia insuliną na ryzyko hipoglikemii. Badanie prowadzono w sześciu

ośrodkach w okresie 9-12 miesięcy. Włączono do niego 383 pacjentów, których podzielono

w zależności od typu cukrzycy, czasu jej trwania i stosowanego leczenia. Wśród chorych na

cukrzycę typu 1 zaobserwowano więcej lekkich i mniej ciężkich epizodów hipoglikemii u

chorych z krótkim czasem choroby (<5 lat) w porównaniu z grupą z długim czasem choroby

(>15 lat). W grupie pacjentów z cukrzycą typu 2 najmniej lekkich hipoglikemii odnotowali

chorzy stosujący doustne leczenie przeciwcukrzycowe, a wśród chorych stosujących insulinę

częstość ta była niższa w grupie z krótszym czasem jej stosowania (<2 lata vs >5 lat). W

przypadku ciężkich hipoglikemii zaobserwowano podobną częstość występowania epizodów

wśród pacjentów stosujących terapię doustną i insulinę <2 lat i zdecydowanie wyższą

u chorych stosujących insulinę >5 lat [109].

Bardziej szczegółową analizę przeprowadzono w przeglądzie systematycznym z metaanalizą,

w którym oceniano ryzyko wystąpienia ciężkiej hipoglikemii u pacjentów z cukrzycą typu 1

lub typu 2 w codziennej praktyce klinicznej w zależności od stosowanego schematu leczenia.

Do przeglądu włączono badania obserwacyjne (prospektywne i retrospektywne)

przeprowadzone w grupie co najmniej 100 dzieci lub dorosłych z cukrzycą typu 1 lub typu 2.

31

W analizie szacowano średnią liczbę epizodów ciężkiej hipoglikemii, która wystąpi w ciągu

roku u pacjenta w zależności od stosowanego leczenia. Wyniki wskazują, że wśród pacjentów

z cukrzycą typu 1 stosowanie pomp insulinowych związane jest z najniższą liczbą epizodów

ciężkiej hipoglikemii w ciągu roku (średnio 0,168 epizodu), zaś najwięcej epizodów

związanych jest ze stosowaniem mieszanek insulin ludzkich (średnio 1,628 epizodu). U

pacjentów z cukrzycą typu 2 stosowanie doustnych leków przeciwcukrzycowych (bez

sulfonylomocznika) związane jest z wystąpieniem średnio 0,0035 epizodu, natomiast

najwięcej epizodów występuje wśród pacjentów stosujących terapię ludzką insuliną bazową

w schemacie baza-bolus (średnio 0,554 epizodu). W publikacji oszacowano również roczne

prawdopodobieństwo wystąpienia ≥1 epizodu ciężkiej hipoglikemii u pacjenta. Uzyskane

wyniki wskazują na zdecydowanie wyższą średnią liczbę epizodów ciężkiej hipoglikemii

w przypadku terapii obejmujących insulinę ludzką w porównaniu z analogami insuliny.

Szczegółowe wyniki przedstawiono w tabeli poniżej — por. Tab. 6 [20].

Tab. 6. Średnia (95% CI) roczna liczba epizodów ciężkiej hipoglikemii u pacjentów z cukrzycą typu 1 i typu 2.

Średnia liczba epizodów ciężkiej hipoglikemii w

ciągu roku w przeliczeniu na pacjenta

Roczne prawdopodobieństwo wystąpienia ≥1 epizodu ciężkiej hipoglikemii u

pacjenta

Cukrzyca typu 1

pompy insulinowe 0,168 (0,123–0,237) 11,38 % (8,09 %–16,03 %)

insulina bazowa (analog) i bolus 0,472 (0,252–1,055) 21,37 % (11,30 %–42,97 %)

insulina bazowa (ludzka) i bolus 1,084 (0,530–2,900) 33,77 % (17,93 %–67,53 %)

mieszanina insulin (analog) 1,084 nie wyznaczano

mieszanina insulin (ludzka) 1,628 nie wyznaczano

Cukrzyca typu 2

insulina bazowa (analog) w skojarzeniu z doustnymi lekami

przeciwcukrzycowymi

0,113 (0,050–0,324) 5,55 % (2,32 %–15,62 %)

insulina bazowa (ludzka) w skojarzeniu z doustnymi lekami

przeciwcukrzycowymi

0,173 (0,072–0,600) 7,95 % (3,18 %–26,35 %)

insulina bazowa (analog) i bolus 0,080 (0,027–0,456) 4,78 % (1,21 %–27,04 %)

insulina bazowa (ludzka) i bolus 0,554 (0,157–7,534) 31,40 % (7,44 %–99,64 %)

mieszanina insulin (analog) 0,092 (0,052–0,186) 6,23 % (3,41 %–12,49 %)

mieszanina insulin (ludzka) 0,299 (0,137–0,868) 12,43 % (5,87 %–31,85 %)

sulfonylomocznik 0,045 (0,023–0,115) 3,57 % (1,91 %–7,56 %)

doustne leki przeciwcukrzycowe (bez sulfonylomocznika)

0,0035 nie wyznaczano

Źródło: [20].

5.2 Komfort i jakość życia chorych z hipoglikemią

Istotną konsekwencją hipoglikemii, w szczególności nawracających epizodów, jest obniżona

jakość życia, która może mieć kilka przyczyn i objawów. Elementem łączącym jest obawa

32

przed wystąpieniem epizodu niedocukrzenia [3]. Liczne badania wskazują na niekorzystne

skutki hipoglikemii i jej negatywny wpływ na jakość życia lub zadowolenie z leczenia chorego

na cukrzycę. Wyniki przeglądu systematycznego Beaudet 2014 wskazują, że w populacji

pacjentów z cukrzycą typu 2, występowanie epizodów lekkiej i ciężkiej hipoglikemii

związane jest ze spadkiem użyteczności odpowiednio o 0,014-0,070 oraz 0,047-0,270 [9].

Badanie przeprowadzone metodą TTO (ang. time trade-off) w grupie 8286 osób z populacji

ogólnej w pięciu krajach wykazało, że spadek użyteczności przy wystąpieniu pierwszego

lekkiego lub umiarkowanego (dziennego lub nocnego) epizodu hipoglikemii w ciągu roku jest

większy niż przy wystąpieniu kolejnych [67].

Niedocukrzenie może mieć także istotny wpływ na relacje międzyludzkie. Zgodnie

z wynikami badania przeprowadzonego w grupie młodych dorosłych chorych na cukrzycę

typu 1 (bez chorób współistniejących), hipoglikemia związana jest z występowaniem

konfliktów interpersonalnych dotyczących utraty kontroli i zależności od innych osób.

Hipoglikemia uważana była również za bardzo prywatne doświadczenie, które rzadko było

dyskutowane z innymi osobami [97]. W badaniach powiązano również występowanie

epizodów niedocukrzenia ze zmniejszeniem produktywności, co może mieć negatywny

wpływ na życie zawodowe chorego [100]. W badaniu Davis 2005 przeprowadzonym w

populacji 861 pacjentów z cukrzycą typu 1 lub typu 2 w Wielkiej Brytanii wykazano wzrost

zużycia zasobów i utraty produktywności wraz ze wzrostem stopnia ciężkości i częstości

występowania epizodów hipoglikemii [21]. W badaniach wykazano również wpływ

hipoglikemii na zdolność prowadzenia pojazdów [100]. W badaniach wykazano również

związek pomiędzy epizodami hipoglikemii a częstszym występowaniem urazów – w badaniu

Johnston 2012 przeprowadzonym w populacji 361 210 pacjentów w wieku ≥65 lat

zaobserwowano istotnie wyższe ryzyko upadków i złamań w grupie z epizodami

niedocukrzenia w porównaniu do grupy bez zdarzeń [60].

W ramach przeprowadzonego przeglądu systematycznego literatury zidentyfikowano

najnowsze (tj. z ostatnich 5 lat) badania dotyczące zależności jakości życia od epizodów

hipoglikemii (por. rozdz. 10). Poszczególne badania omówiono poniżej.


Zależność pomiędzy epizodami hipoglikemii a jakością życia raportowaną przez chorych na

cukrzycę typu 1 analizowano w 4 publikacjach: Bahia 2017, Jacobson 2013, Stahl-Pehe 2014

oraz Böhme 2013. Jakość życia u dzieci z cukrzycą typu 1 i ich rodziców analizowano

w publikacjach Herbert 2015 i Johnson 2013.

W badaniach Bahia 2017, Jacobson 2013 i Stahl-Pehe 2014 wykazano istotnie niższą jakość

życia u chorych, u których wystąpiły zdarzenia ciężkiego niedocukrzenia w porównaniu do

grupy bez zdarzeń ciężkiej hipoglikemii. W badaniu Bahia 2017 zaobserwowano także

zależność pomiędzy częstością występowania epizodów hipoglikemii a jakością życia i

użytecznością – obie wartości były niższe w przypadku chorych z wysoką częstością zdarzeń

niedocukrzenia. W badaniu Jacobson 2013 nie wykazano natomiast istotnej różnicy w

obniżeniu jakości życia pomiędzy grupą, w której wystąpiło od 1 do 5 epizodów a grupą z >5

zdarzeniami ciężkiej hipoglikemii. W badaniu Böhme 2013 analizowano postrzeganie

hipoglikemii przez chorych i diabetologów i oceniano jej wpływ m.in. na jakość życia. Wyniki

badania wskazują na umiarkowaną jakość życiach osób doświadczających niedocukrzenia,

przy czym chorzy ci oceniali swoją jakość życia nieznacznie wyżej niż diabetolodzy.

33

W badaniach Herbert 2015 i Johnson 2013 analizowano jakość życia u dzieci z cukrzycą typu

1 lub ich rodziców. W badaniu Herbert 2015 zaobserwowano, że rodzice dzieci, u których

wystąpiły epizody hipoglikemii, mieli niższą jakość życia, natomiast w badaniu Johnson 2013

nie wykazano związku pomiędzy występowaniem ciężkich zdarzeń niedocukrzenia a jakością

życia dzieci (ocenianą przez rodziców).

Poniżej szczegółowo omówiono poszczególne badania.

W badaniu Bahia 2017 oceniano jakość życia związaną ze zdrowiem i szacowano wartości

użyteczności związane z epizodami hipoglikemii w populacji chorych na cukrzycę typu 1.

Było to wieloośrodkowe badanie obserwacyjne przeprowadzone w Brazylii, do którego

włączono 221 pacjentów. Średni wiek wyniósł 29,8 lat (SD=11,6), a czas trwania cukrzycy

14,2 lat (SD=9,1). Odsetek mężczyzn stanowił 52%. Wszyscy pacjenci stosowali insulinę

bazową (74,48% insulina NPH, 25,52% analogi długodziałające) i szybkodziałającą. Jakość

życia oceniano za pomocą kwestionariusza EQ-5D i w skali VAS.

Większość badanych (96,8%) doświadczyła co najmniej jednego epizodu objawowej

hipoglikemii w ciągu ostatnich 3 miesięcy, w tym u 68% wystąpiły epizody nocne. Epizody

ciężkiej hipoglikemii wystąpiły u 34.8% badanych. Wysoką częstotliwość zdarzeń (dzienną

lub tygodniową) odnotowano u 61,2% osób, przy czym epizody nocne wystąpiły u 38,6% osób,

a ciężkie zdarzenia niedocukrzenia u 26,0%. Mediana wyniku uzyskanego w skali VAS wyniosła

70 (zakres 60-85) u wszystkich badanych – skala VAS mierzy zakres od 0 do 100, gdzie

0 odpowiada najgorszemu możliwemu stanowi zdrowia, a 100 odzwierciedla pełny stan

zdrowia. Wyniki wskazują na istotną różnicę pomiędzy grupą, w której wystąpiły lub nie

epizody ciężkiej hipoglikemii – zaobserwowano niższą jakość życia w grupie osób, u których

wystąpiły zdarzenia ciężkiego niedocukrzenia (różnica 10 pkt: 70 [60-80] vs 80 [61-90],

p=0,006). Wykazano również istotnie niższą jakość życia w grupie z wysoką częstością

epizodów ciężkiej hipoglikemii w porównaniu z grupą z niską częstością zdarzeń ciężkiego

niedocukrzenia (różnica 7,5 pkt: 62,5 [50-72,25] vs 70 [60-80], p=0,007). Mediana

użyteczności oszacowana z wykorzystaniem kwestionariusza EQ-5D (w skali od 0 do 1, gdzie

0 oznacza zgon, 1 stan pełnego zdrowia) wyniosła 0,801 [0,756-1,000], z istotną różnicą

pomiędzy grupą z często i rzadko występującymi epizodami ciężkiej hipoglikemii (niższą

wartość użyteczności wyznaczono w grupie z częstszymi epizodami niedocukrzenia) – różnica

0,064: 0,737 [0,628-1,000] vs 0,801 [0,756-1,000], p=0,02 [8].

Celem badania Jacobson 2013 było zbadanie długoterminowego wpływu efektów leczenia

cukrzycy typu 1, kontroli metabolicznej oraz powikłań na jakość życia. Kwestionariusze

DQOL (Diabetes Quality-of-Life questionnaire) dotyczące jakości życia uzupełniane były

przez pacjentów co rok. Pacjenci włączeni między 1983 a 1989 rokiem do badania (N=1441)

mieli 13-39 lat. Wyróżniono dwie grupy w zależności od czasu trwania cukrzycy — od roku do

5 lat i od roku do 15 lat, i dwie w zależności od stosowanego leczenia — intensywnego

(N=711) lub nie (N=730). W 1994 roku 96% uczestników badania DCCT (Diabetes Control and

Complications Trial) zgłosiło się do badania EDIC (Epidemiology of Diabetes Interventions

and Complications) w celu corocznej obserwacji. W publikacji Jacobson 2013 przedstawiono

wyniki z 2010 roku, tj. 17. roku badania EDIC (Epidemiology of Diabetes Interventions and

Complications). Średni czas obserwacji pacjentów od momentu randomizacji do badania

DCCT wyniósł 23,5 roku. Do analizy włączono wyniki dotyczące jakości życia dostępne dla

1175 osób. Średni wiek badanych wyniósł 51,4 lat (SD=6,9) w grupie z intensywnym

34

leczeniem i 50,6 lat (SD=6,8) w drugiej grupie. Średni czas trwania cukrzycy wyniósł

odpowiednio 29,7 lat (SD=5,0) i 29,2 lat (SD=5,0).

System punktacji kwestionariusza DQOL daje wyniki w zakresie od 0 do 100, gdzie 0

odpowiada najniższej jakości życia, a 100 najwyższej jakości życia. Wyniki z badania

wskazują, że osoby, u których wystąpiły epizody ciężkiej hipoglikemii (wymagające pomocy

innej osoby) miały o 36% wyższe ryzyko uzyskania spadku o ≥5 punktów w kwestionariuszu

DQOL (względem wartości początkowej), tj. obniżenia jakości życia, niż osoby, które nie

doświadczyły ciężkich zdarzeń: HR=1,36; 95% CI=(1,11; 1,66), p<0,01. Wynik porównania

grupy badanej, u której wystąpiło od 1 do 5 epizodów ciężkiej hipoglikemii w porównaniu do

grupy bez epizodów wskazuje na 40% wyższe ryzyko uzyskania spadku o ≥5 punktów w

kwestionariuszu DQOL w pierwszej grupie: HR=1,40; 95% CI=(1,14; 1,72), p<0,01. Porównanie

wyników dla grupy doświadczającej >5 epizodów ciężkiej hipoglikemii z grupą bez tych

epizodów nie wykazało istotnych różnic: HR=0,77; 95% CI=(0,31; 1,90). Analiza z

uwzględnieniem wyłącznie zdarzeń ciężkiej hipoglikemii, które związane były z utratą

świadomości, śpiączką lub drgawkami, nie wykazała wpływu na wynik kwestionariusza:

HR=1,15; 95% CI=(0,83; 1,59) [56].

W badaniu Stahl-Pehe 2014 oceniano czy czynniki demograficzne, zdrowotne i związane

z cukrzycą mają wpływ na jakość życia wśród intensywnie leczonych pacjentów z cukrzycą

typu 1 o wczesnym początku i długim czasie trwania choroby. Do badania włączono 840 osób

w wieku od 11 do 21 lat, u których rozpoznanie cukrzycy wystąpiło przed 5. rokiem życia,

i których czas trwania cukrzycy wynosił co najmniej 10 lat. Badanie przeprowadzono w

Niemczech. Do pomiaru ogólnej jakości życia wykorzystano kwestionariusz KINDL-R (Revised

Children’s Quality of Life Questionnaire). Jakość życia oceniano również za pomocą

kwestionariusza DISABKIDS.

Średni wiek osób badanych wynosił 16,3 lat (SD=2,3), średni wiek, w którym rozpoznano

cukrzycę 3,0 lata (SD=1,2) a średni czas trwania choroby 13,3 lat (SD=2,0). Dziewczynki

stanowiły 49,6% badanych. Wyniki badania wskazują, że chorzy, u których wystąpił co

najmniej jeden epizod ciężkiej hipoglikemii w ciągu ostatniego miesiąca mieli niższy wynik

w dwóch domenach (emocjonalne samopoczucie i szkoła) oraz niższy całkowity wynik

kwestionariusza KINDL-R, jak również niższe wyniki kwestionariusza DISABKIDS w porównaniu

do grupy, która nie doświadczyła epizodu hipoglikemii w ciągu ostatniego roku [103].

Celem badania Böhme 2013 było porównanie postrzegania hipoglikemii przez chorych

z cukrzycą typu 1 oraz diabetologów. Było to badanie obserwacyjne, przeprowadzone w 2011

roku we Francji, do którego włączono 485 pacjentów i 118 diabetologów. Do badania

kwalifikowano chorych w wieku >12 lat, z cukrzycą typu 1 trwającą co najmniej 2 lata i

leczoną w schemacie baza-bolus (wielokrotne wstrzyknięcia w ciągu dnia) lub pompą

insulinową. Pacjenci i lekarze zostali poproszeni o ocenę, w jakim stopniu hipoglikemia była

niepokojąca i jak pogarszała jakość życia. Ocena dokonywana była z wykorzystaniem skali

VAS przyjmującej wartości od 0 do 100, gdzie wartość 0 odpowiadała ocenie „wcale nie” a

100 ocenie „bardzo znaczący”.

Średni wiek badanych wyniósł 40,3 lat (SD=17,7), czas trwania cukrzycy 17,3 lat (SD=12,1),

mężczyźni stanowili 48,6%. Blisko co trzeci pacjent doświadczył co najmniej jednego epizodu

ciężkiej dziennej lub nocnej hipoglikemii w ciągu ostatnich 3 miesięcy. 80,0% i 54,8%

badanych odnotowało co najmniej jeden epizod lekkiej lub umiarkowanej hipoglikemii,

35

odpowiednio dziennej i nocnej. Zarówno pacjenci, jak i diabetolodzy stwierdzili wpływ

hipoglikemii na obniżenie jakości życia i pojawienie się niepokoju, szczególnie w nocy. Nie

wykazano przy tym zależności pomiędzy czasem trwania cukrzycy a dyskomfortem, wpływem

na jakość życia lub niepokój. Średni wynik jakości życia wyniósł 49 (SD=27) w przypadku

oceny prowadzonej przez chorych oraz 47 (SD=24) w przypadku badania diabetologów – a

zatem chorzy doświadczający epizodów hipoglikemii oceniali swoją jakość życia na wyższą

niż ich lekarze [13].

W badaniu Herbert 2015 badano zależność pomiędzy funkcjonowaniem dzieci

w szkole/przedszkolu, lękiem rodziców przed hipoglikemią i jakością życia rodziców dzieci

z cukrzycą typu 1. Do badania kwalifikowano rodziców dzieci w wieku od 1 do 6 lat, u których

zdiagnozowano cukrzycę typu 1 co najmniej 6 miesięcy wcześniej. Kryteria włączenia

spełniło 134 rodziców, którzy wypełnili odpowiedni kwestionariusz. Większość badanych

(90%) stanowiły kobiety, średnia wieku wyniosła 36,80 lat (SD=5,93). Średni wiek dzieci

z cukrzycą wyniósł 5,33 lat (SD=1,34), czas trwania cukrzycy 2,00 lata (SD=1,24), a odsetek

dziewczynek wyniósł 49%.

12% rodziców zgłosiło, że u ich dziecka wystąpiły drgawki lub okres braku świadomości

związany z hipoglikemią i 12% odnotowało co najmniej jedną hospitalizację związaną

z cukrzycą typu 1. Dane z kart medycznych wskazują na wystąpienie powyższych zdarzeń u

8% dzieci. Rodzice dzieci, które doświadczyły więcej epizodów hipoglikemii zgłaszali niższą

jakość życia związaną z cukrzycą typu 1. Rodzice, którzy uważali, że ich dzieci mają lepszą

opiekę w szkole/przedszkolu odnotowali wyższą jakość życia w cukrzycy typu 1 [50].

W badaniu Johnson 2013 analizowano związek między lękiem przed hipoglikemią, epizodami

niedocukrzenia a jakością życia u dzieci z cukrzycą typu 1 i ich rodziców. Badaniem objęto

325 dzieci (i ich rodziców) w wieku od 2 do 18 lat, z cukrzycą zdiagnozowaną co najmniej

6 miesięcy wcześniej. Badanie przeprowadzono w Australii. Kwestionariusze PedsQL

Diabetes Module dotyczące jakości życia wypełniane były przez rodziców i dzieci w wieku od

8 do 18 lat. Średnia wieku badanych wyniosła 11,83 lat (SD=3,7), średni czas trwania

cukrzycy 4,79 lat (SD=3,5), a dziewczynki stanowiły 47,4% badanych. 18,8% badanych

doświadczyło co najmniej jednego epizodu ciężkiej hipoglikemii.

Wyniki oceny jakości życia przez rodziców wskazują na istotny związek pomiędzy lękiem

rodziców przed hipoglikemią a jakością życia ich dzieci. Rodzice z największymi obawami

mieli o ok. 20% niższy wynik dotyczący jakości życia niż rodzice z najniższym poziomem lęku.

Nie zaobserwowano zależności pomiędzy występowaniem epizodów ciężkiej hipoglikemii

w wywiadzie a jakością życia dzieci ocenioną przez rodziców. Podobnie nie wykazano

związku pomiędzy jakością życia a występowaniem umiarkowanych epizodów hipoglikemii

lub epizodami z ostatnich 12 miesięcy. Wyniki kwestionariuszy wypełnionych przez dzieci

wskazują na istotną zależność pomiędzy lękiem przed hipoglikemią a jakością życia — dzieci

z największymi obawami miały o 22% niższy wynik niż dzieci z najmniejszym lękiem przed

hipoglikemią. Również w tym przypadku nie wykazano wpływu epizodów ciężkiej

hipoglikemii na raportowaną jakość życia [59].


Wpływ epizodów hipoglikemii na jakość życia wśród pacjentów z cukrzycą typu 2

analizowano w 9 publikacjach: Gilet 2012, Jódar-Gimeno 2015, Lopez 2014, Mitchell 2013,

36

Nicolucci 2015, Pagkalos 2017, Rombopoulos 2013, Simon 2015 (badanie PANORAMA) oraz

Depablos-Velasco 2014 (część badania PANORAMA). W publikacji Wieringa 2017 analizowano

wpływ hipoglikemii na jakość życia i czy wpływ ten zmienia się w czasie.

W badaniu Lopez 2014 wykazano ogólne obniżenie jakości życia związanej ze zdrowiem

u osób z epizodami hipoglikemii w porównaniu do grupy bez takich epizodów oraz istotny

wpływ występowania zdarzeń niedocukrzenia na aktywność społeczną chorego. Wyniki

badania PANORAMA (publikacja Simon 2015) wskazują na istotną zależność pomiędzy

występowaniem ciężkich lub lekkich i umiarkowanych epizodów hipoglikemii

(rozpatrywanych łącznie) a niższą jakością życia. W grupie z epizodami hipoglikemii

zaobserwowano również negatywny wpływ cukrzycy na jakość życia, większy lęk przed

hipoglikemią, mniejsze zadowolenie z leczenia oraz gorszy stan zdrowia niż u osób,

u których epizody te nie wystąpiły. Również w badaniu Rombopoulos 2013 wykazano istotnie

większe pogorszenie jakości życia w grupie z epizodami hipoglikemii w porównaniu do grupy

bez tych epizodów, a wyniki badania Jódar-Gimeno 2015 wskazują na istotnie wyższy wpływ

cukrzycy na jakość życia u osób z epizodami hipoglikemii w porównaniu do grupy bez

zdarzeń.

W publikacji Depablos-Velasco 2014, przedstawiającej wyniki dla populacji hiszpańskiej

z badania PANORAMA, odnotowano istotnie niższą jakość życia u pacjentów z epizodami

ciężkiej hipoglikemii w porównaniu do grupy bez zdarzeń. Nie wykazano natomiast istotnej

zależności pomiędzy występowaniem lekkich lub umiarkowanych epizodów a jakością życia

chorych. Wyniki badania Mitchell 2013 wskazują na gorszą jakość życia u pacjentów z

epizodami hipoglikemii w wywiadzie w porównaniu do grupy bez zdarzeń. Nie

zaobserwowano natomiast istotnych różnic pomiędzy grupą, w której epizody

niedocukrzenia wystąpiły w badaniu a grupą bez zdarzeń hipoglikemii. W badaniu Gilet 2012

zaobserwowano istotną zależność pomiędzy częstością występowania epizodów hipoglikemii

samodzielnie zgłaszanych przez pacjentów a jakością życia ocenianą za pomocą

kwestionariusza SF-36 dla większości jego domen. Nie wykazano natomiast istotnego wpływu

liczby epizodów obiektywnie potwierdzonej hipoglikemii na jakość życia chorego. W badaniu

Nicolucci 2015 wyniki kwestionariusza FHQ (Fear Of Hypoglycemia) wskazują na silną

zależność pomiędzy częstością występowania epizodów hipoglikemii a jakością życia chorych

– większym lękiem i niepokojem. Nie wykazano natomiast istotnej zależności pomiędzy

częstością występowania epizodów hipoglikemii a niskim samopoczuciem psychicznym.

Wyniki badania Wieringa 2017 wskazują na brak istotnej zależności pomiędzy epizodami

hipoglikemii a jakością życia w zależności od czasu obserwacji. Nie zaobserwowano również,

aby zmiana terapii (rozpoczęcie stosowania insuliny) miało wpływ na zależność pomiędzy

hipoglikemią a jakością życia. W badaniu Pagkalos 2017 nie zaobserwowano istotnej

zależności pomiędzy występowaniem lub nie epizodów hipoglikemii a jakością życia.


Celem badania Gilet 2012 była ocena zależności pomiędzy hipoglikemią a jakością życia

związaną ze zdrowiem (ocenianą za pomocą kwestionariusza SF-36), z wykorzystaniem

różnych kategorii hipoglikemii (obiektywnie potwierdzonych i samodzielnie zgłaszanych

przez pacjentów). Badanie CLAF237-2308 było wieloośrodkowym, randomizowanym,

podwójnie zaślepionym i aktywnie kontrolowanym badaniem fazy III, w którym oceniano

długoterminowe wyniki leczenia z wykorzystaniem wildagliptyny jako terapii dodatkowej w

37

porównaniu z glimepirydem u pacjentów z cukrzycą typu 2 niewystarczająco kontrolowanych

metforminą w monoterapii. Do badania włączono 3059 pacjentów. Średni wiek badanych

wyniósł 57,6 lat (SD=9,2), średni czas trwania cukrzycy 5,7 lat (SD=5,1), a mężczyźni

stanowili 53,3% badanych. Co najmniej jeden epizod obiektywnie potwierdzonej

hipoglikemii wystąpił u ok. 1,4% i 5,9% badanych, odpowiednio w ciągu miesiąca lub

6 miesięcy przed wypełnieniem kwestionariusza SF-36. W przypadku epizodów hipoglikemii

zgłaszanych przez pacjentów, wyniki badania wskazują, że 51,6% doświadczyło co najmniej

jednego epizodu hipoglikemii.

Jakość życia badanych, u których wystąpiły obiektywnie potwierdzone epizody hipoglikemii

w ciągu miesiąca przed badaniem była niższa niż w grupie bez zdarzeń niedocukrzenia

(z wyjątkiem trzech domen kwestionariusza: zdrowia ogólnego, zdrowia psychicznego,

zgrupowana skala psychiczna). Podobną zależność, tj. niższą wartość HRQoL,

zaobserwowano w przypadku epizodów, które wystąpiły w ciągu 6 miesięcy przed badaniem.

Zależność pomiędzy liczbą epizodów obiektywnie potwierdzonej hipoglikemii a wynikiem

kwestionariusza SF-36 nie była istotna. W przypadku epizodów hipoglikemii samodzielnie

zgłaszanych przez pacjentów występowała istotna zależność pomiędzy częstością epizodów

a wynikiem kwestionariusza SF-36 (p<0,001), z wyjątkiem domeny dot. funkcjonowania

fizycznego (p=0,084) [34].

W badaniu Jódar-Gimeno 2015 oceniano wpływ hipoglikemii i lęku przed jej wystąpieniem

na jakość życia związaną ze zdrowiem wśród pacjentów z cukrzycą typu 2 w Hiszpanii. Było

to badanie obserwacyjne, do którego włączano kolejno zgłaszających się chorych z cukrzycą

typu 2 trwającą co najmniej rok, w wieku ≥18 lat i stosujących leczenie przeciwcukrzycowe.

Ogółem włączono 3812 pacjentów w średnim wieku 64 lat (SD=11). Średni czas trwania

cukrzycy wyniósł 10 lat (SD=7), a odsetek mężczyzn wynosił 54%. Spośród włączonych osób

44,9% doświadczyło co najmniej jednego epizodu hipoglikemii w ciągu ostatnich 6 miesięcy.

Średni wynik jakości życia uzyskany z wykorzystaniem kwestionariusza ADDQoL znajdował

się pomiędzy wartością 0 (‘ani źle ani dobrze’) a 1 (‘dobrze’), zarówno u pacjentów, którzy

doświadczyli lub nie epizodów hipoglikemii: MD=-0,03; 95% CI=(-0,09; 0,03), p=0,28. Ogólny

wpływ cukrzycy na jakość życia (średni wynik z 19 domen) był istotnie wyższy u pacjentów,

u których wystąpiły epizody hipoglikemii niż w grupie bez epizodów hipoglikemii: MD=-0,84;

95% CI=(-0,93; -0,75), p<0,001 [61].

Celem badania Lopez 2014 była ocena korelacji pomiędzy charakterystyką pacjentów

a występowaniem hipoglikemii oraz wpływu hipoglikemii na jakość życia, produktywność i

stosowanie się pacjentów do zaleceń lekarza. Było to badanie retrospektywne, w którym

analizowano dane dotyczące 6065 dorosłych (≥18 lat) z leczoną cukrzycą typu 2 w Wielkiej

Brytanii. Epizody hipoglikemii były samodzielnie zgłaszane przez pacjentów, i w zależności

od częstości ich występowania pacjentów podzielono na trzy grupy: osoby, które

doświadczyły hipoglikemii w ciągu ostatnich 3 miesięcy (N=1688); osoby, które doświadczyły

hipoglikemii w przeszłości, ale nie w ciągu ostatnich 3 miesięcy (N=1516); osoby, które nigdy

nie doświadczyły epizodu hipoglikemii (N=2552). Średni wiek badanych wyniósł 60,6 lat

(SD=11,5), a odsetek mężczyzn wynosił 60,3%. Jakość życia oceniano za pomocą

kwestionariusza SF-36 i wybranych pytań z kwestionariusza NHWS (National Health and

Wellness Survey).

38

Wyniki badania wskazują, że występowanie hipoglikemii ma istotny wpływ na życie chorych.

Wyższy odsetek pacjentów z epizodem hipoglikemii w ciągu ostatnich 3 miesięcy (37,9%)

i w przeszłości (31,4%) odnotowało umiarkowany do skrajnego wpływ na aktywność

społeczną w ciągu ostatnich 4 tygodni w porównaniu z grupą bez epizodów hipoglikemii

(22,7%). Niedawno przebyta hipoglikemia przyczyniła się do obniżenia wartości HRQoL.

Ogólny wynik kwestionariusza SF-36 oraz wszystkich jego domen był istotnie niższy w grupie

badanych, u których wystąpiły epizody hipoglikemii w ciągu ostatnich 3 miesięcy w

porównaniu do grupy z epizodami, które wystąpiły wcześniej oraz grupy, w której zdarzenia

niedocukrzenia nie występowały (p<0,05 dla wszystkich porównań) [72].

Badanie Mitchell 2013 przeprowadzono w celu scharakteryzowania epizodów hipoglikemii

wśród pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych z wykorzystaniem leków przeciwcukrzycowych

w Wielkiej Brytanii oraz w celu oceny związku pomiędzy epizodami hipoglikemii a wynikami

zdrowotnymi (w tym kontroli glikemii), jakości życia związanej ze zdrowiem, obniżenia

aktywności związanych lub nie z pracą, satysfakcji ze stosowanego leczenia, stosowania się

do zaleceń lekarza, lęku przed wystąpieniem hipoglikemii oraz zużycia zasobów opieki

zdrowotnej. Badaniem objęto 1329 pacjentów, w tym 59,8% mężczyzn. Średni wiek

badanych wyniósł 58,8 lat (SD=10,9), a czas trwania cukrzycy 9,6 lat (SD=7,0).

Co najmniej jeden epizod hipoglikemii w ciągu ostatnich 4 tygodni wystąpił u 27,5%

uczestników badania — odsetek ten był wyższy wśród osób stosujących insulinę niż w grupie

bez insuliny: 43,5% vs 22,8%, p<0,0001. Wśród osób, u których wystąpił epizod hipoglikemii,

61,2% odnotowało wystąpienie objawów, a 27,7% nie przeprowadziło pomiaru poziomu

glukozy we krwi w trakcie ostatniego epizodu. Większość epizodów wynikała z opóźnionego

posiłku (29,6%), nieregularnego lub zbyt niskiego spożycia węglowodanów (24,8%) lub

pominięcia posiłku lub przekąski (20,4%).

Analiza pacjentów włączonych do badania wskazuje, że jakość życia oceniana za pomocą

kwestionariusza EQ-5D była niższa (gorsza) w grupie pacjentów, którzy doświadczyli epizodu

hipoglikemii w ciągu ostatnich 4 tygodni w porównaniu do grupy, w której epizody

niedocukrzenia nie wystąpiły: 0,56 (SD=0,39) vs 0,69 (SD=0,34), p<0,0001. W przypadku

analizy danych pochodzących od osób, które wypełniły wszystkie kwestionariusze średnia

wartość użyteczności nie była istotnie niższa wśród osób, u których wystąpił epizod

hipoglikemii w trakcie trwania badania (N=83) w porównaniu do grupy, w której epizody

niedocukrzenia nie wystąpiły w czasie obserwacji (N=72): 0,62 (SD=0,35) vs 0,71 (SD=0,29),

p=0,0669 [81].

Celem badania Nicolucci 2015 było oszacowanie częstości występowania epizodów

objawowej hipoglikemii wśród pacjentów w podeszłym wieku i z cukrzycą typu 2 oraz ocena

ich wpływu na jakość życia. Badanie przeprowadzono w 12 rejonach Włoch i objęło 1323

pacjentów w wieku >65 lat. Średni wiek badanych wyniósł 70,0 lat (SD=8,7), czas trwania

cukrzycy 15,6 lat (SD=11,7), a odsetek mężczyzn wynosił 47,6%. W ciągu ostatnich 4 tygodni

przed badaniem 44,6% ankietowanych doświadczyło od 1 do 3 epizodów hipoglikemii, 23,8%

więcej niż 3 epizody, a u 31,7% epizody niedocukrzenia nie wystąpiły. Jakość życia oceniano

z wykorzystaniem kwestionariuszy FHQ (Fear Of Hypoglycemia), WHO-5 (well-being index

questionnaire) i PAID-5 (Problem Areas in Diabetes short). Wszyskie kwestionariusze

oceniają w skali od 0 do 100, przy czym w kwestionariuszu FHQ im wyższy wynik, tym większa

obawa przed wystąpieniem hipoglikemii, w kwestionariuszu WHO-5 wynik <50 punktów

wskazuje na niskie samopoczucie psychiczne a ≤28 punktów na prawdopodobną depresję,

39

zaś w kwestionariuszu PAID-5 wynik ≥40 punktów wskazuje na wysoki niepokój związany z

cukrzycą.

39,6% osób z >3 epizodami hipoglikemii uznało hipoglikemię za straszne lub nieprzyjemne

zdarzenie, w grupie z 1-3 epizodami hipoglikemii odsetek ten wyniósł 25,6%, podczas gdy

w grupie, w której hipoglikemia nie występowała odsetek ten wyniósł zaledwie 4,8%. Wyniki

dotyczące jakości życia uzyskane za pomocą kwestionariusza FHQ wskazują na silną

zależność pomiędzy częstością występowania epizodów hipoglikemii a jakością życia

chorych. Również wyniki kwestionariusza PAID-5 dotyczące niepokoju związanego z cukrzycą

wskazują na znacznie wyższe wartości uzyskiwane w grupie pacjentów, u których wystąpiły

>3 epizody hipoglikemii. Wyniki analizy wielowymiarowej wskazują, że ryzyko uzyskania

wyniku na skali FHQ w górnych 33% jest 2-krotnie wyższe u osób z 1-3 epizodami hipoglikemii

(OR=2,1; 95% CI=(1,4; 3,2)) i 13-krotnie wyższe u osób z >3 epizodami hipoglikemii (OR=13,3;

95% CI=(8,4; 21,0)) w porównaniu do grupy, w której epizody niedocukrzenia nie

występowały. Prawdopodobieństwo uzyskania wysokiego poziomu niepokoju związanego

z cukrzycą jest odpowiednio 7- i 59-krotnie wyższe: OR=7,3; 95% CI=(4,4; 11,9) oraz OR=59,1;

95% CI=(29,2; 119,8). Zależność pomiędzy częstością występowania epizodów hipoglikemii

a niskim samopoczuciem psychicznym nie była istotna. Oszacowany iloraz szans w grupie z 1-

3 epizodami hipoglikemii i >3 epizodami hipoglikemii w porównaniu do grupy bez zdarzeń

niedocukrzenia wyniósł odpowiednio: OR=0,9; 95% CI=(0,6; 1,4) i OR=1,5; 95% CI=(0,9; 2,4)

[87].

W badaniu Pagkalos 2017 analizowano częstość występowania hipoglikemii w trakcie terapii

sulfonylomocznikiem w populacji pacjentów z cukrzycą typu 2 w Grecji oraz jej wpływ na

kontrolę glikemii, stosowanie się do zaleceń lekarza i jakość życia. Była to analiza

retrospektywna, do której włączono 383 pacjentów w wieku ≥30 lat, którzy stosowali

sulfonylomocznik w monoterapii lub w skojarzeniu z metforminą przez co najmniej

6 miesięcy. Jakość życia, zadowolenie z leczenia oraz lęk przed hipoglikemią oceniano z

wykorzystaniem odpowiednio kwestionariusza EQ-5D-3L, TSQM i HFS-II Worry scale. Średni

wiek badanych wyniósł 68,4 lat (SD=11,40), czas trwania cukrzycy 10,3 lat (SD=7,30), a

odsetek mężczyzn wynosił 53,0%.

43,1% pacjentów odnotowało objawy hipoglikemii w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do

badania, w tym 49,7%, 41,2% i 9,1% miało odpowiednio lekkie, umiarkowane i ciężkie lub

bardzo ciężkie epizody. Nie wykazano istotnych zależności pomiędzy występowaniem lub nie

epizodów hipoglikemii a jakością życia: 0,7 (SD=0,2) vs 0,8 (SD=0,2), p=0,064. Również

analiza porównująca grupę pacjentów, w której wystąpiły umiarkowane i ciężkie epizody

z grupą, w której epizody nie wystąpiły lub były lekkie nie wykazała znaczących różnic:

0,7 (SD=0,2) vs 0,8 (SD=0,2), p=0,061. Zaobserwowano natomiast istotną zależność pomiędzy

ogólnym zadowoleniem z leczenia (wynik na skali TSQM) a występowaniem epizodów

hipoglikemii i wzrostem ich ciężkości (p<0,001 dla obu porównań) [91].

Wpływ hipoglikemii na jakość życia oraz częstość jej występowania analizowana była także

w badaniu Rombopoulos 2013. Badanie to przeprowadzono wśród pacjentów z cukrzycą typu

2 w Grecji i objęło 6631 pacjentów. Czas obserwacji wyniósł 6 miesięcy. Jakość życia

oceniano z wykorzystaniem kwestionariusza ADDQoL-19, w którym niższy wynik oznaczał

gorszy stan zdrowia. Osoby badane miały >19 lat, przy czym największą grupę (82,2%)

stanowiły osoby w wieku od 50 do 80 lat. Czas trwania cukrzycy u większości badanych

(72,2%) wynosił ≤10 lat.

40

Objawy hipoglikemii w ciągu ostatnich 3 miesięcy raportowało 41,9%, w tym 25,5% miało

jeden epizod, 11,1% miało dwa epizody, a pozostali co najmniej trzy epizody niedocukrzenia.

Tylko 20,4% badanych miało objawy potwierdzone laboratoryjnie. Ciężka hipoglikemia

wystąpiła u 11,6% badanych i wymagała hospitalizacji. Wyniki dotyczące jakości życia

wskazują na istotną różnicę pomiędzy grupą, w której epizody hipoglikemii wystąpiły

w porównaniu do grupy bez epizodów: -3,26 (SD=1,8) vs -3,05 (SD=2,0), p≤0,001 [98].

Badanie PANORAMA miało na celu ocenę jakości opieki nad pacjentem z cukrzycą typu 2

w Europie. W publikacji Simon 2015 oceniano częstość występowania i czynniki ryzyka

epizodów ciężkiej lub lekkiej i umiarkowanej hipoglikemii (rozpatrywanych łącznie) oraz

związane z nimi wyniki zdrowotne raportowane przez pacjenta. Było to badanie

obserwacyjne przeprowadzone w 9 krajach (Belgia, Francja, Grecja, Hiszpania, Holandia,

Niemcy, Turcja, Wielka Brytania, Włochy) w okresie od kwietnia 2009 roku do kwietnia 2010

roku. Do badania włączano 5783 pacjentów z cukrzycą typu 2 trwającą ≥1 rok, w wieku ≥40

lat, dla których dostępne były dane medyczne z okresu obejmującego co najmniej rok, i u

których nie wystąpiła zmiana terapii (poza dawką) w ciągu ostatnich 3 miesięcy.

W ciągu ostatniego roku 4,4% badanych odnotowało ≥1 epizod ciężkiej hipoglikemii, a 15,7%

miało ≥1 epizod lekkiej lub umiarkowanej hipoglikemii (z wykluczeniem pacjentów, u

których wystąpił ciężki epizod). Średni wiek badanych w grupie z ciężkimi epizodami

niedocukrzenia wynosił 65,2 lat (SD=10,7), a w grupie bez epizodów hipoglikemii 65,9 lat

(SD=10,3). Odsetek mężczyzn wyniósł odpowiednio 50,0% i 53,9%.

Pacjenci, u których wystąpiły epizody ciężkiej hipoglikemii zgłaszali negatywny wpływ

cukrzycy na jakość życia, większy lęk przed hipoglikemią, mniejsze zadowolenie z leczenia

oraz gorszy stan zdrowia niż osoby, u których epizody te nie wystąpiły. Wyniki uzyskane

z wykorzystaniem kwestionariusza AWI ADDQoL (Analysis of quality of life related to

diabetes) wskazują na istotną zależność pomiędzy występowaniem ciężkich zdarzeń

niedocukrzenia a jakością życia, średni wynik w grupie z ciężkimi epizodami hipoglikemii i

bez wyniósł odpowiednio -2,56 (-4,0; -0,9) i -1,00 (-2,4; -0,3), p<0,001. Również wyniki

kwestionariusza EQ-5D VAS wskazują na podobną zależność: 62,5 (50; 77) vs 71,0 (60; 81),

p<0,001.

Analiza wyników dla podgrupy, w której wystąpił co najmniej jeden epizod lekkiej lub

umiarkowanej hipoglikemii dała analogiczne rezultaty. Średnia wartość na skali AWI ADDQoL

wyniosła -1,61 (-3,1; -0,6) i -0,94 (-2,3; -0,3), odpowiednio w grupie z i bez epizodów

lekkiego lub umiarkowanego niedocukrzenia. Odpowiednie wyniki uzyskane w

kwestionariuszu EQ-5D były następujące: 70,0 (50; 80) vs 74,0 (60; 84). W obu przypadkach

różnice były istotne (p<0,001) [102].

W badaniu Depablos-Velasco 2014 analizowano jakość życia i zadowolenie ze stosowanego

leczenia w populacji chorych na cukrzycę typu 2. Było to wieloośrodkowe, obserwacyjne

badanie z losowo dobieraną grupą pacjentów z cukrzycą typu 2 (zdiagnozowaną co najmniej

rok wcześniej) w wieku >40 lat przeprowadzone w Hiszpanii (jako część badania PANORAMA).

W badaniu wykorzystano kwestionariusz ADDQoL dotyczący jakości życia związanej

z cukrzycą, DTSQ (Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaire) oceniający zadowolenie

z leczenia w cukrzycy, kwestionariusz HFS-II (Hypoglycemia Fear Survey) związany z oceną

lęku przed wystąpieniem hipoglikemii oraz kwestionariusz EQ-5D służący do ogólnej oceny

jakości życia.

41

Do badania włączono 751 chorych, ze średnim wiekiem 67,7 lat (SD=9,9) i średnim czasem

trwania cukrzycy 8,4 lat (SD=6,5). Odsetek mężczyzn wynosił 52,9%. Co najmniej jeden

epizod ciężkiej hipoglikemii w ciągu ostatniego roku wystąpił u 1,9% badanych, a 9,6%

pacjentów doświadczyło więcej niż jednego epizodu lekkiej lub umiarkowanej hipoglikemii

w ciągu ostatnich 12 miesięcy (wykluczono chorych, u których wystąpiły ciężkie epizody).

Pacjenci, u których wystąpiły epizody ciężkiej hipoglikemii odnotowali istotnie niższą jakość

życia ocenianą kwestionariuszem ADDQoL niż pacjenci, u których ciężkie niedocukrzenie nie

wystąpiło (p=0,049). Nie wykazano znaczącej zależności pomiędzy wynikiem kwestionariusza

ADDQoL a występowaniem epizodów lekkiej lub umiarkowanej hipoglikemii (p=0,405) [22].

W badaniu Wieringa 2017 analizowano wpływ hipoglikemii na jakość życia i czy wpływ ten

zmienia się w czasie (po zmianie terapii na schemat z wykorzystaniem insuliny glargine)

wśród chorych na cukrzycę typu 2. Badanie przeprowadzono w Holandii i objęło 911

pacjentów stosujących maksymalne dawki doustnych leków przeciwcukrzycowych i nie

leczonych insuliną. Średni wiek badanych wyniósł 62,15 lat (SD=10,92), czas trwania cukrzycy

6,00 lat, a odsetek mężczyzn 52,5%.

U 19,3% badanych wystąpiły co najmniej 4 epizody objawowej hipoglikemii, od 1 do 3

epizodów zaobserwowano u 17,9% osób. Częstość występowania nocnej hipoglikemii była

niższa — 6,8% badanych zgłosiło 1 lub 2, a 7,2% co najmniej 3 epizody nocnej hipoglikemii.

U 1,5% badanych raportowano 1 epizod ciężkiego niedocukrzenia, a u 1,6% ankietowanych

zgłoszono 2 epizody ciężkiej hipoglikemii.

Wyniki badania wskazują na brak istotnej zależności pomiędzy epizodami hipoglikemii a

czasem obserwacji — zmiana terapii nie wpływa na zależność pomiędzy hipoglikemią a

jakością życia [113].

5.2.3 Cukrzyca typu 1 i typu 2

Wpływ epizodów hipoglikemii na jakość życia chorych na cukrzycę typu 1 i typu 2

analizowano w 7 publikacjach: Evans 2013, Harris 2014, Brod 2013, Fulcher 2014, Kuniss

2016, McCoy 2013 i Orozco-Beltrán 2014. Wyniki zidentyfikowanych badań wskazują na

wpływ występowania dziennych i nocnych, ciężkich i lekkich lub umiarkowanych epizodów

hipoglikemii na chorych z cukrzycą typu 1 lub typu 2.

W badaniach Evans 2013, Harris 2014 (populacja kanadyjska z badania Evans 2013) i McCoy

2013 analizowano zależność pomiędzy występowaniem epizodów hipoglikemii a wartością

użyteczności u chorego. W badaniu McCoy 2013 zaobserwowano istotnie niższą subiektywną

ocenę obecnego stanu zdrowia oraz niższą jakość życia zależną od zdrowia (HRQoL) u

chorych z cukrzycą typu 2, u których wystąpiły epizody ciężkiej hipoglikemii w porównaniu

do grupy, w której epizody niedocukrzenia nie wystąpiły lub były lekkie. Podobną zależność

zaobserwowano dla grupy łączonej, natomiast w populacji pacjentów wyłącznie z cukrzycą

typu 1 zaobserwowano wyższą wartość użyteczności w grupie, w której występowały epizody

ciężkiej hipoglikemii niż w grupie z epizodami lekkimi lub ich brakiem, przy czym zależność

ta nie była istotna. W badaniach Evans 2013 i Harris 2014 zaobserwowano obniżenie wartości

użyteczności (tj. spadek jakości życia) w przypadku wystąpienia pojedynczych epizodów

ciężkiej lub lekkiej i umiarkowanej hipoglikemii (rozpatrywanych łącznie), zarówno

dziennej, jak i nocnej. Dla lekkich i umiarkowanych zdarzeń niedocukrzenia (rozpatrywanych

łącznie) spadek ten był niewielki i porównywalny w obu typach cukrzycy, natomiast ciężkie

42

epizody hipoglikemii związane były z wielokrotnie większym spadkiem użyteczności niż

zdarzenia lekkie lub umiarkowane. Zaobserwowano również większy wpływ ciężkich

epizodów na jakość życia chorych z cukrzycą typu 2 niż typu 1. Epizody nocne związane były

z większym obniżeniem wartości użyteczności niż epizody dzienne – zależność ta

występowała zarówno dla ciężkich, jak i lekkich i umiarkowanych zdarzeń niedocukrzenia

(rozpatrywanych łącznie).

Wpływ epizodów hipoglikemii na funkcjonowanie lub samopoczucie chorych z cukrzycą

analizowano w badaniach Brod 2013, Fulcher 2014 i Orozco-Beltrán 2014. W badaniach tych

chorzy zgłaszali wpływ ciężkich bądź lekkich lub umiarkowanych epizodów niedocukrzenia

na stan fizyczny (m.in. zmęczenie, znużenie, niższa uwaga, dyskomfort) oraz stan

emocjonalny (m.in. niskie samopoczucie, niepokój, nerwowość, zmienny nastrój). Wykazano

również wpływ występowania epizodów nocnej hipoglikemii na sen chorego i jego bliskich

(wybudzenie i trudności z ponownym zaśnięciem) oraz na funkcjonowanie w dniu następnym

(m.in. ograniczenie obowiązków domowych i aktywności społecznej, gorsze samopoczucie).

Część badanych redukowała również stosowaną dawkę insuliny w następstwie epizodów

hipoglikemii. W badaniu Kuniss 2016 analizowano związek pomiędzy lekkimi zdarzeniami

niedocukrzenia a niepokojem związanym z cukrzycą ocenianym za pomocą kwestionariusza

PAID (Problem area in diabetes). W badaniu nie zaobserwowano istotnej zależności

pomiędzy wzrostem niepokoju związanego z cukrzycą a występowaniem epizodów

hipoglikemii.


W badaniu Evans 2013 szacowano spadek użyteczności związany z wystąpieniem

pojedynczego dziennego lub nocnego epizodu ciężkiej lub lekkiej i umiarkowanej

hipoglikemii (rozpatrywanej łącznie). Badanie przeprowadzono na reprezentatywnej próbie

pacjentów i obejmowało 8286 osób z populacji ogólnej, 551 chorych z cukrzycą typu 1 oraz

1603 chorych z cukrzycą typu 2. Badanie przeprowadzono w pięciu krajach (Kanada, Niemcy,

Szwecja, USA, Wielka Brytania) i wykorzystano w nim metodę TTO (ang. time trade-off).

Poszczególne osoby biorące udział w badaniu wypełniały kwestionariusz internetowy

zaprojektowany do pomiaru jakości życia związanej ze zdrowiem (HRQoL, ang. Health-

Related Quality of Life) dotyczace różnych stanów cukrzycy i hipoglikemii. Średni wiek

badanych wyniósł 39 lat (SD=14) i 54 lata (SD=12), odpowiednio w populacji pacjentów z

cukrzycą typu 1 i typu 2. Odsetek mężczyzn w obu grupach był jednakowy i wynosił 56%.

Średnia wartość użyteczności oszacowana za pomocą kwestionariusza EQ-5D wyniosła

odpowiednio 0,72 (SD=0,30) i 0,70 (SD=0,31), gdzie wartość 0 oznacza zgon, a 1 stan pełnego

zdrowia (im wyższa wartość użyteczności tym lepiej dana osoba ocenia swój stan zdrowia).

Oszacowane w badaniu Evans 2013 wartości spadku użyteczności w związku z wystąpieniem

epizodu hipoglikemii przedstawiono w Tab. 7 [24].

Tab. 7. Spadek użyteczności związany z wystąpieniem dziennego lub nocnego epizodu ciężkiej bądź lekkiej lub umiarkowanej hipoglikemii.

Epizod hipoglikemii Cukrzyca typu 1 Cukrzyca typu 2

lekki lub umiarkowany dzienny 0,004; 95% CI=(0,001; 0,006) 0,005; 95% CI=(0,003; 0,006)

lekki lub umiarkowany nocny 0,008; 95% CI=(0,005; 0,011) 0,007; 95% CI=(0,005; 0,010)

ciężki dzienny 0,047; 95% CI=(0,033; 0,062) 0,060; 95% CI=(0,051; 0,069)

43

ciężki nocny 0,051; 95% CI=(0,037; 0,065) 0,078; 95% CI=(0,067; 0,089)

Źródło: [24].

Wyniki z ww. badania, odnoszące się do populacji kanadyjskiej, przedstawiono w publikacji

Harris 2014. Podgrupa ta obejmowała 1696 osób z populacji ogólnej, 106 chorych z cukrzycą

typu 1 i 331 z cukrzycą typu 2. Średnia wieku wyniosła odpowiednio 46, 39 i 55 lat, a odsetek

mężczyzn 52%, 48% i 52%. Oszacowana średnia wartość użyteczności (w skali od 0 do 1, gdzie

0 odpowiada zgonowi, a 1 stanowi pełnego zdrowia) wyniosła 0,81 w populacji ogólnej, 0,75

w populacji z cukrzycą typu 1 oraz 0,71 w populacji z cukrzycą typu 2. Oszacowane wartości

spadku użyteczności dla poszczególnych typów epizodów hipoglikemii przedstawiono w Tab.

8 [47].

Tab. 8. Spadek użyteczności związany z wystąpieniem dziennego lub nocnego epizodu ciężkiej bądź lekkiej lub umiarkowanej hipoglikemii.

Epizod hipoglikemii Cukrzyca typu 1 Cukrzyca typu 2

lekki lub umiarkowany dzienny

0,0030; 95% CI=(0,0009; 0,0054) 0,0028; 95% CI=(0,0001; 0,0057)

lekki lub umiarkowany nocny

0,0052; 95% CI=(0,0027; 0,0082) 0,0076; 95% CI=(0,0046; 0,0109)

ciężki dzienny 0,0277; 95% CI=(0,0088; 0,0499) 0,0726; 95% CI=(0,0493; 0,0983)

ciężki nocny 0,0657; 95% CI=(0,0212; 0,1219) 0,0826; 95% CI=(0,0568; 0,1103)

Źródło: [47].

Bardziej szczegółową analizę wpływu lekkich lub umiarkowanych nocnych epizodów

hipoglikemii na funkcjonowanie i samopoczucie pacjenta przeprowadzono w badaniu Brod

2013. Celem badania było lepsze zrozumienie roli lekkich lub umiarkowanych nocnych

epizodów hipoglikemii w opiece nad chorym na cukrzycę oraz umożliwienie prowadzenia

optymalnej strategii leczenia tej choroby. Badanie przeprowadzono w 9 krajach (Francja,

Hiszpania, Holandia, Kanada, Niemcy, Szwecja, USA, Wielka Brytania, Włochy) w populacji

2108 pacjentów w wieku ≥18 lat, którzy doświadczyli co najmniej jednego epizodu lekkiej

lub umiarkowanej nocnej hipoglikemii w ciągu ostatniego miesiąca. 20-minutowe badanie

prowadzone było przez internet.

Pacjentów z cukrzycą typu 2 było dwa razy więcej niż chorych z cukrzycą typu 1 (67,2% vs

32,8%), a średni czas trwania choroby wyniósł 13,7 lat (SD=11,3). Średnia wieku badanych

wyniosła 49,9 lat (SD=13,6). Kobiety stanowiły 50,2% populacji. Większość badanych (32,1%)

doświadczyła co najmniej kilku epizodów lekkiej lub umiarkowanej hipoglikemii nocnej

w analizowanym okresie, 15,9% raz w tygodniu, 7,7% częściej niż raz w tygodniu (ale nie

każdego dnia), a 0,9% doświadczało epizodów codziennie. Pozostała grupa badanych

zgłaszała występowanie zdarzeń raz w miesiącu lub rzadziej. Większość epizodów (41,3%)

wystąpiła pomiędzy godziną 2 i 4 rano, 33,2% pomiędzy północą a 2 rano, 9% pomiędzy 4 i 6

rano, a pozostałe 5,3% przed północą. Zdecydowana większość badanych (85,5%) była

świadoma wystąpienia epizodu ponieważ zaobserwowali objawy, 53,3% epizodów

potwierdzono badaniem poziomu glukozy we krwi. Mniej więcej co dziewiąty pacjent (11,1%)

wierzył, że doświadczył nocnego epizodu lekkiej lub umiarkowanej hipoglikemii na

podstawie samopoczucia lub poziomu glukozy we krwi po przebudzeniu następnego dnia.

44

Badani zgłaszali umiarkowany wpływ wystąpienia lekkich lub umiarkowanych nocnych

epizodów hipoglikemii na sen (średnia 5,1 na 10 pkt, gdzie 0 pkt oznacza niewielki wpływ na

sen, a 10 pkt oznacza brak możliwości ponownego zaśnięcia) — średni czas potrzebny do

ponownego zaśnięcia wyniósł 62,6 min, a 10,4% chorych nie zasnęło już danej nocy. Ponad

połowa badanych, świadomie (12,4%) lub nieświadomie (39,7%), obudziła inną osobę. W

przypadku 79,3% ankietowanych lekkie lub umiarkowane nocne epizody hipoglikemii miały

wpływ na funkcjonowanie w dniu następnym:

46,2% ograniczyło swoje obowiązki domowe i sprawy do załatwienia,

45,7% miało trudności w koncentracji,

39,6% miało niskie ogólne samopoczucie,

27,5% ograniczyło aktywność społeczną,

21,4% unikało lub ograniczyło jazdę samochodem.

Brak lub niska jakość snu w nocy powodowała, że 70,4% badanych raportowało zmęczenie,

60,3% planowało drzemkę lub odpoczynek w ciągu dnia, a 40,2% planowało wcześniejsze

pójście spać następnego dnia. Ogółem 60,7% ankietowanych określiło wpływ lekkich lub

umiarkowanych nocnych epizodów hipoglikemii jako umiarkowany do silnego na

funkcjonowanie w kolejnym dniu, 63,7% na funkcjonowanie emocjonalne i 43,7% na

funkcjonowanie społeczne.

Wyniki badania wskazują, że występowanie epizodów lekkiej lub umiarkowanej nocnej

hipoglikemii ma wpływ na chorego zarówno w nocy, jak i w dniu następnym, a w wielu

przypadkach dotyka również osób bliskich chorego [14].

W publikacji Fulcher 2014 przedstawiono wyniki dwóch badań, których celem było

zrozumienie wpływu nocnych i dziennych lekkich lub umiarkowanych epizodów hipoglikemii

na system opieki zdrowotnej, produktywność i jakość życia chorych na cukrzycę typu 1 i typu

2. Badania przeprowadzono w 6 krajach (Argentyna, Australia, Brazylia, Izrael, Meksyk,

Republika Południowej Afryki) w populacji 300 osób (po 50 z każdego z krajów). Do badań

włączano chorych, u których wystąpił co najmniej jeden epizod dziennej lub nocnej lekkiej

lub umiarkowanej hipoglikemii w ciągu ostatnich 4 tygodni. Zgodnie z definicją przyjętą w

badaniu, lekki lub umiarkowany epizod obejmował każde zdarzenie niskiego poziomu cukru

we krwi, które nie wymagało pomocy osób trzecich.

W badaniu dotyczącym nocnej hipoglikemii uczestniczyły 64 osoby z cukrzycą typu 1 i 236

z cukrzycą typu 2. Średni wiek badanych wyniósł odpowiednio 39 i 51 lat (średnio 48 lat

w populacji łączonej), a mężczyźni stanowili odpowiednio 50% i 39% (średnio 42% badanych).

W drugim badaniu udział wzięło 67 osób z cukrzycą typu 1 i 233 z cukrzycą typu 2. Średni

wiek wyniósł odpowiednio 37 i 50 lat (średnio 47 lat), a odsetek mężczyzn wyniósł 51% i 40%

(średnio 42%). U większości badanych osób wystąpił co najmniej jeden epizod dziennej (66%)

lub nocnej (76%) hipoglikemii w ciągu ostatnich 2 tygodni. Mniej więcej jedna trzecia

badanych osób doświadczyła co najmniej jednego dziennego lub nocnego epizodu lekkiej lub

umiarkowanej hipoglikemii tygodniowo — odsetek ten był zbliżony i wynosi odpowiednio 33%

i 30%.

W przypadku, gdy pacjent doświadczył więcej niż jednego epizodu hipoglikemii w trakcie

trwania badania, ocena dotyczyła ostatniego odnotowanego zdarzenia niedocukrzenia. 52%

45

ankietowanych (60% z cukrzycą typu 1 i 50% z cukrzycą typu 2) zidentyfikowało epizod

dziennej hipoglikemii w oparciu o objawy i następne potwierdzenie ich badaniem stężenia

glukozy we krwi. Brak objawów (przy potwierdzeniu epizodu badaniem) odnotowało

zaledwie 6% badanych (odsetek ten był jednakowy dla obu typów cukrzycy). W przypadku

hipoglikemii nocnej 49% badanych (55% z cukrzycą typu 1 i 47% z cukrzycą typu 2) miało

objawy niedocukrzenia i potwierdziło je pomiarem stężenia glukozy we krwi, a 14%

(jednakowy odsetek dla obu typów cukrzycy) nie miało objawów hipoglikemii.

Ogółem 28% ankietowanych odnotowało wysoki wpływ epizodu lekkiej lub umiarkowanej

hipoglikemii na codzienną rutynę, 28% unikało jazdy samochodem następnego dnia, 46%

ograniczyło obowiązki domowe i 52% ograniczyło sprawy do załatwienia. Lekki lub

umiarkowany nocny epizod hipoglikemii miał umiarkowany wpływ na samopoczucie.

Najczęściej raportowanym negatywnym odczuciem w następstwie nocnego epizodu było

zmęczenie lub znużenie (77%), złe samopoczucie (56%) i obniżona uwaga (52%). W badaniu

dotyczącym dziennych epizodów lekkiej lub umiarkowanej hipoglikemii, 28% badanych

odnotowało wysoki wpływ na ich codzienną aktywność (poza godzinami pracy) [32].

W badaniu Kuniss 2016 analizowano związek pomiędzy lekkimi epizodami hipoglikemii

a niepokojem związanym z cukrzycą, wykorzystano przy tym kwestionariusz PAID, w którym

zwiększone ryzyko zaburzeń depresyjnych definiowane jest jako uzyskanie co najmniej

40 pkt. Do badania włączono 783 pacjentów z cukrzycą typu 1 (191 osób) i typu 2 (592 osoby,

w tym 410 leczonych insuliną). Średni wiek badanych wyniósł 54,5 lat (SD=15,1) w populacji

z cukrzycą typu 1, 63,3 lata (SD=12,2) w populacji z cukrzycą typu 2 leczonych bez insuliny

i 68,1 lat (SD=10,0) u pacjentów z cukrzycą typu 2 stosujących insulinę. Czas trwania

cukrzycy wyniósł odpowiednio 22,5 lat (SD=13,8), 8,6 lat (SD=7,1) i 18,6 lat (SD=9,2).

Wśród osób z cukrzycą typu 1, 65,4% odnotowało co najmniej jeden epizod lekkiej

hipoglikemii (średnio 1,09 epizodu/tydzień; SD=1,26) i 3,7% odnotowało ≥1 epizod ciężkiej

hipoglikemii (średnio 0,04 epizodu/12 miesięcy; SD=0,19). W populacji badanych z cukrzycą

typu 2 u żadnego z ankietowanych nie wystąpił epizod ciężkiej hipoglikemii w ciągu

ostatniego roku, a lekkie epizody niedocukrzenia wystąpiły u 4,4% i 17,6% osób leczonych

odpowiednio bez i z wykorzystaniem insuliny. Średnia liczba lekkich epizodów hipoglikemii

w przeliczeniu na tydzień wyniosła odpowiednio 0,03 epizodu (SD=0,19) i 0,1 epizodu

(SD=0,29). Średni wynik na skali PAID wynosił 17,8 (SD=15,8), 16,5 (SD=15,5) i 17,0 (SD=14,6),

odpowiednio wśród osób z cukrzycą typu 1 i typu 2 (leczonych bez i z zastosowaniem

insuliny).

W badaniu nie wykazano różnic w zakresie niepokoju związanego z cukrzycą w grupie osób,

u których wystąpił (N=125) lub nie (N=66) epizod lekkiej hipoglikemii: wynik na skali PAID

18,4 (SD=16,2) vs 16,6 (SD=15,0), p=0,449. Zaobserwowano słabą zależność pomiędzy liczbą

lekkich epizodów hipoglikemii tygodniowo a wynikiem na skali PAID: r=0,158, p=0,029.

Również występowanie ciężkiej hipoglikemii nie ma wpływu na niepokój: wynik na skali PAID

20,7 (SD=18,0) w grupie ze zdarzeniami ciężkiego niedocukrzenia (N=7) vs 17,7 (SD=15,7)

w grupie bez zdarzeń (N=174), p=0,620. Nie zaobserwowano korelacji pomiędzy epizodami

ciężkiej hipoglikemii w ciągu ostatnich 12 miesięcy a wynikiem na skali PAID: r=0,036,

p=0,620. Wśród osób z cukrzycą typu 2 stosujących doustne leki przeciwcukrzycowe nie

wykazano istotnych różnic pomiędzy wynikiem na skali PAID wśród osób, u których wystąpił

epizod lekkiej hipoglikemii (N=8) lub nie (N=174): 21,9 (SD=13,5) vs 16,3 (SD=15,6), p=0,229.

Również w grupie badanych z cukrzycą typu 2 stosujących insulinę nie zaobserwowano różnic

46

pomiędzy osobami z epizodami lekkiej hipoglikemii (N=72) i bez (N=338): wynik na skali PAID

17,9 (SD=13,3) vs 16,8 (SD=14,9), p=0,552. Reasumując, wyniki badania nie wykazały

zależności pomiędzy wzrostem niepokoju związanego z cukrzycą a występowaniem epizodów

lekkiej hipoglikemii, zarówno wśród pacjentów z cukrzycą typu 1, jak i typu 2 [66].

Badanie McCoy 2013 miało na celu oszacowanie częstości występowania samodzielnie

zgłaszanych przez chorych epizodów hipoglikemii wśród pacjentów ambulatoryjnych oraz

ocenę ich wpływu na jakość życia związaną ze zdrowiem. Badanie przeprowadzono w grupie

418 dorosłych (≥18 lat) z cukrzycą typu 1 (N=92) i typu 2 (N=326). Średni wiek badanych

wyniósł 65,6 lat (SD=14,3), a odsetek mężczyzn 55,7%. Wśród pacjentów z cukrzycą typu 1

i typu 2 średni wiek to odpowiednio 50,0 lat (SD=15,5) i 67,1 lat (SD=13,0), zaś odsetek

pacjentów to 55,8% i 53,1%. Średni czas trwania cukrzycy wyniósł 28,6 lat (SD=15,8) w

podgrupie z cukrzycą typu 1 i 15,1 lat (SD=9,2) w podgrupie z cukrzycą typu 2.

19,4% badanych doświadczyło co najmniej jednego epizodu ciężkiej hipoglikemii w ciągu

ostatnich 6 miesięcy, przy czym odsetek ten był wyższy wśród pacjentów z cukrzycą typu 1

niż typu 2 (28,3% vs 16,9%). Subiektywna ocena obecnego stanu zdrowia była istotnie niższa

w populacji pacjentów z cukrzycą typu 2, którzy odnotowali epizody ciężkiej hipoglikemii

w porównaniu do grupy, w której epizody niedocukrzenia nie wystąpiły lub były lekkie.

Również jakość życia zależna od zdrowia była znacząco niższa wśród pacjentów z cukrzycą

typu 2 i epizodami ciężkiej hipoglikemii, a wszystkie domeny kwestionariusza EQ-5D miały

gorszy (wyższy) wynik w populacji z cukrzycą typu 2. Oszacowana wartość użyteczności

w grupie pacjentów z cukrzycą typu 2 i epizodami ciężkiej hipoglikemii była niższa niż

w grupie bez epizodów lub z lekkimi zdarzeniami: 0,70 (SD=0,24) vs 0,84 (SD=0,15), p<0,001.

Podobną zależność zaobserwowano w populacji łączonej: 0,77 (SD=0,23) vs 0,85 (SD=0,15),

p=0,02. Wśród badanych z cukrzycą typu 1 odnotowano wyższą wartość użyteczności w

grupie z ciężkimi epizodami hipoglikemii, różnica względem grupy bez hipoglikemii lub z

lekkimi epizodami nie była istotna: 0,9 (SD=0,14) vs 0,88 (SD=0,12), p=0,18.

W badaniu zaobserwowano zależność pomiędzy czasem trwania cukrzycy (ale nie wiekiem

chorych) a częstością występowania ciężkich epizodów niedocukrzenia w populacji

z cukrzycą typu 2. Odwrotną zależność zaobserwowano dla pacjentów z cukrzycą typu 1.

Podobnie jak w innych badaniach, autorzy nie zaobserwowali zależności pomiędzy poziomem

HbA1c a częstością występowania epizodów ciężkiej hipoglikemii, zarówno w populacji

pacjentów z cukrzycą typu 1, jak i typu 2 [75].

W publikacji Orozco-Beltrán 2014 analizowano częstotliwość występowania zgłaszanych

przez pacjentów epizodów ciężkiej i lekkiej lub umiarkowanej hipoglikemii. Analizowano

także osłabioną świadomość hipoglikemii, komunikację pomiędzy pacjentem a lekarzem,

skutki zdrowotne i ekonomiczny aspekt lekkich lub umiarkowanych epizodów hipoglikemii.

Badanie przeprowadzono w Hiszpanii wśród 630 chorych na cukrzycę typu 1 (N=294) i typu 2

(N=336), w wieku ≥15 lat i stosujących insulinę. Wśród pacjentów z cukrzycą typu 2

wyróżniono trzy podgrupy, w zależności od rodzaju insuliny stosowanej w ramach schematu

leczenia: wyłącznie długodziałający analog insuliny, krótko- i długodziałający analog insuliny

oraz inne schematy stosowania insuliny.

Średni wiek badanych wyniósł 39,9 lat (SD=12,8) i 63,5 lat (SD=15,1), odpowiednio w

populacji z cukrzycą typu 1 i typu 2. Odsetek mężczyzn wyniósł odpowiednio 51% i 55%, a

czas trwania cukrzycy 18,5 lat (SD=11,0) i 20,0 lat (SD=16,4). Wyniki dostępne były dla 2235

47

pacjento-tygodni. Ogółem zaobserwowano 1,7, 0,4, 0,8 i 0,6 epizodu lekkiej lub

umiarkowanej hipoglikemii tygodniowo, odpowiednio wśród pacjentów z cukrzycą typu 1 i

typu 2 stosujących długodziałający analog insuliny, krótko- i długodziałający analog insuliny

oraz inne schematy stosowania insuliny. Roczna częstość występowania ciężkich epizodów

hipoglikemii wyniosła odpowiednio 0,9, 0,3, 0,3 i 0,4.

Osoby biorące udział w badaniu zgłaszały negatywny wpływ lekkich lub umiarkowanych

epizodów hipoglikemii na stan zdrowia. W następstwie ostatniego epizodu 70% i 63%,

odpowiednio z cukrzycą typu 1 i typu 2, odnotowało zmęczenie lub znużenie. Niższą uwagę

zgłosiło odpowiednio 48% i 42%, a chorobę lub uczucie dyskomfortu odnotowało 39% i 47%.

Epizody lekkiej lub umiarkowanej hipoglikemii miały również wpływ na stan emocjonalny

chorych — 37% i 35% zgłosiło niskie samopoczucie emocjonalne, 31% i 38% niepokój lub

nerwowość, a 30% i 26% zmienny nastrój. Wśród pacjentów z cukrzycą typu 1, w następstwie

dziennego i nocnego epizodu lekkiej lub umiarkowanej hipoglikemii mniejszą energię niż

zwykle zgłosiło odpowiednio 57% i 50% badanych, ból głowy 32% i 30%, a potrzebę snu w dniu

następnym 35% i 32%. Podobną zależność zaobserwowano wśród pacjentów z cukrzycą typu

2 — niższą energię niż zwykle, ból głowy i potrzebę snu w dniu kolejnym w następstwie

dziennego epizodu lekkiej lub umiarkowanej hipoglikemii zgłosiło odpowiednio 54%, 27% i

36%, a w następstwie nocnego epizodu lekkiej lub umiarkowanej hipoglikemii odpowiednio

43%, 24% i 30%. Występowanie zdarzeń niedocukrzenia miało również wpływ na dawkę

insuliny stosowaną przez pacjentów — 25% chorych na cukrzycę typu 1 i 20% z cukrzycą typu

2 zredukowało stosowaną dawkę insuliny [90].

5.3 Wpływ hipoglikemii na leczenie cukrzycy

Występowanie epizodów hipoglikemii oraz lęk przed epizodami niedocukrzenia mają istotny

wpływ na stosowanie się pacjentów z cukrzycą do zaleceń lekarza, a chorzy często

świadomie pozwalają na wzrost poziomu glikemii. Liczne badania wskazują, że pacjenci,

którzy doświadczyli hipoglikemii redukują dawkę, przyjmują lek o innej porze, a nawet

pomijają dawkę w celu ograniczenia ryzyka niedocukrzenia.

Lęk przed wystąpieniem hipoglikemii i jej konsekwencji wpływa zarówno na leczenie

cukrzycy, jak również na samopoczucie i jakość życia chorego. Był on przedmiotem licznych

badań, w których wykazano wpływ na zachowanie pacjenta — dawkowanie insuliny,

stosowaną dietę i aktywność fizyczną [73]. Lęk ten występuje nie tylko u chorego, ale

również u jego bliskich, np. rodziców opiekujących się dziećmi z cukrzycą typu 1 [59]. W

badaniu dotyczącym jakości życia i zadowolenia ze stosowanego leczenia przeprowadzonego

w Hiszpanii u pacjentów z cukrzycą typu 2 zaobserwowano zależność pomiędzy częstszą

obawą przed hipoglikemią a słabszą kontrolą metaboliczną (p=0,030), bardziej złożonym

schematem leczenia (p<0,001) oraz występowaniem ciężkich (p=0,003) i lekkich lub

umiarkowanych (p=0,001) epizodów niedocukrzenia [22].

Wpływ występowania epizodów hipoglikemii na zachowanie pacjentów badano m.in. w

populacji 305 pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych z wykorzystaniem analogów insuliny

(jako insuliny bazowej) w Hiszpanii. W następstwie epizodów niedocukrzenia 26% badanych

pominęło, 22% zredukowało dawkę i 22% zastosowało insulinę o niewłaściwej porze. 13%

pacjentów zgłosiło, że aby uniknąć epizodu hipoglikemii celowo pozwolili, aby poziom cukru

w ich krwi wzrósł. Tylko 13% badanych nie uznało lekkiej hipoglikemii za istotne zagadnienie

48

[5]. W innym badaniu oceniano wpływ lekkich lub umiarkowanych nocnych epizodów

hipoglikemii na funkcjonowanie i samopoczucie pacjentów z cukrzycą typu 1 i typu 2.

Badanie miało na celu lepsze zrozumienie roli tych zdarzeń w opiece nad chorym na cukrzycę

oraz umożliwienie prowadzenia optymalnej strategii leczenia tej choroby. Badanie

przeprowadzono w 9 krajach, w populacji 2108 pacjentów w wieku ≥18 lat, którzy

doświadczyli co najmniej jednego epizodu lekkiej lub umiarkowanej nocnej hipoglikemii w

ciągu ostatniego miesiąca. Występowanie nocnych lekkich lub umiarkowanych epizodów

hipoglikemii wiązało się z wykonaniem dodatkowo średnio 3,6 pomiarów poziomu glukozy

we krwi w ciągu tygodnia od wystąpienia zdarzenia, a 15,8% osób stosujących insulinę

obniżyło przyjmowaną dawkę i kontynuowało ją przez średnio 3,6 dnia [14].

Stopień stosowania się do zaleceń lekarza w zależności od częstości występowania epizodów

hipoglikemii analizowano w retrospektywnym badaniu przeprowadzonym w grupie 6065

dorosłych z cukrzycą typu 2 w Wielkiej Brytanii. Epizody hipoglikemii były samodzielnie

zgłaszane przez pacjentów, i w zależności od częstości ich występowania badanych

podzielono na trzy grupy: osoby, które doświadczyły hipoglikemii w ciągu ostatnich 3

miesięcy; osoby, które doświadczyły hipoglikemii w przeszłości, ale nie w ciągu ostatnich 3

miesięcy; osoby, które nigdy nie doświadczyły epizodu hipoglikemii. Odsetek pacjentów

wyniósł odpowiednio 60,9%, 54,4% i 44,7%. W badaniu zaobserwowano istotnie wyższy

odsetek pacjentów z niskim lub umiarkowanym stopniem stosowania się do zalecanego

leczenia w grupie z niedawnymi epizodami niedocukrzenia w porównaniu do grupy, która

doświadczyła hipoglikemii w przeszłości lub w której w ogóle nie występowały epizody

niedocukrzenia [72].

Stosowanie się pacjentów do zaleceń lekarza zależy także od stosowanego leczenia

przeciwcukrzycowego. W badaniu przeprowadzonym w Wielkiej Brytanii w grupie 1329

pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych insuliną lub doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi

zaobserwowano istotny związek pomiędzy występowaniem hipoglikemii a stosowaniem się

pacjentów do zalecanego leczenia. W przypadku badanych stosujących insulinę

zaobserwowano istotnie niższe stosowanie się do zaleceń lekarza w grupie, w której wystąpił

≥1 epizod hipoglikemii w ciągu ostatnich 4 tygodni w porównaniu do grupy bez zdarzeń

niedocukrzenia (p=0,0076). Wśród pacjentów stosujących doustne leki przeciwcukrzycowe

wynik ten nie był znamienny (p=0,0573). Występowanie epizodów hipoglikemii miało również

istotny wpływ na mniejsze zadowolenie z leczenia wśród pacjentów, u których wystąpiło ≥1

zdarzenie niedocukrzenia w porównaniu do grupy bez epizodów hipoglikemii (p<0,0001) [81].

Wpływ epizodów hipoglikemii na leczenie cukrzycy zależy także od wieku chorego. Jak

wspomniano wcześniej, w niektórych sytuacjach, w tym u osób starszych, epizody

niedocukrzenia mogą stanowić bezpośrednie zagrożenie życia. Zgodnie z zaleceniami

Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego, u osób starszych (w sytuacji współistnienia innych

schorzeń), o ile prognoza przeżycia nie jest dłuższa niż 10 lat, kryteria wyrównania należy

złagodzić do stopnia, w którym nie pogorszy ono jakości życia pacjentów [1]. Wyniki badania

retrospektywnego przeprowadzonego w Polsce w grupie 33 pacjentów w podeszłym wieku (z

cukrzycą typu 2 i zdarzeniami sercowo-naczyniowymi w wywiadzie), którzy w latach 2011-

2013 zostali przyjęci do kliniki ze względu na utratę przytomności z powodu hipoglikemii,

sugerują, że osoby w podeszłym wieku są zbyt intensywnie leczone z powodu cukrzycy.

Zdecydowana większość chorych (87,9%) miała powyżej 65 lat, ze średnią wieku równą 75

lat. Ciężka hipoglikemia wystąpiła u 81,3% pacjentów stosujących intensywną terapię

49

hipoglikemizującą, a stężenie glukozy i poziomu HbA1c było niższe niż zalecane przez PTD.

Epizody ciężkiej hipoglikemii związane były ze stosowaniem insuliny lub sulfonylomocznika

— żaden z pacjentów nie stosował w monoterapii metforminy, akarbozy, gliflozyn, gliptyn

lub GLP-1. Mimo iż badana grupa była niewielka, wszyscy pacjenci mieli współistniejące

choroby sercowo-naczyniowe: chorobę niedokrwienną serca, nadciśnienie tętnicze lub zawał

mięśnia sercowego w wywiadzie. Choroby współistniejące powodują, że grupa osób w

podeszłym wieku jest szczególnie narażona na skutki hipoglikemii, w tym zgon. W badaniu

jedna z kobiet zmarła w trakcie hospitalizacji z powodu zawału mięśnia sercowego. Uzyskane

wyniki, odnoszące się do zbyt intensywnego leczenia pacjentów w podeszłym wieku z

cukrzycą, są zgodne z innymi badaniami w tym temacie [92].

50

6 Powikłania hipoglikemii

Przeprowadzono przegląd systematyczny, którego celem było zidentyfikowanie

najnowszych, tj. opublikowanych w ciągu ostatnich 5 lat, badań dotyczących wpływu

epizodów hipoglikemii na ośrodkowy układ nerwowy oraz układ sercowo-naczyniowy (por.

rozdz. 11). W ramach przeglądu zidentyfikowano 5 opracowań wtórnych i 27 badań

pierwotnych spełniających predefiniowane kryteria włączenia. Prace odnalezione w ramach

przeglądu omówiono poniżej.

6.1 Cukrzyca typu 1

Zidentyfikowano jeden przegląd systematyczny i cztery badania pierwotne przeprowadzone

w populacji pacjentów z cukrzycą typu 1.

W zidentyfikowanym przeglądzie systematycznym Tonoli 2014 autorzy odnaleźli dwa badania

analizujące wpływ pojedynczych i nawracających epizodów hipoglikemii na funkcje

poznawcze – w obu badaniach zaobserwowano istotną korelację pomiędzy częstością

występowania epizodów ciężkiej hipoglikemii (≥3 epizody vs 1-2 epizody) a opóźnieniami w

pamięci przestrzennej i synchronizacji (ang. timing) u dzieci z cukrzycą typu 1. Wpływ

niedocukrzenia na funkcje poznawcze analizowano również w badaniu Weinstock 2016, w

którym wykazano istotnie gorsze wyniki testu SDMT (Symbol Digit Modalities Test) w wersji

pisemnej i ustnej, testu TMT-Trail B (Trail Making Test–Trail B), testu MCA (Montreal

Cognitive Assessment) oraz testu GPT (Grooved Pegboard Test). Nie wykazano natomiast

istotnych różnic pomiędzy grupą z ciężkimi epizodami hipoglikemii i bez zdarzeń

niedocukrzenia dla innych analizowanych testów dotyczących funkcji poznawczych. W

badaniu DCCT/EDIC (Nathan 2014) nie zaobserwowano związku pomiędzy występowaniem

hipoglikemii a spadkiem funkcji poznawczych.

Związek pomiędzy występowaniem epizodów hipoglikemii a uwapnieniem naczyń

wieńcowych w badaniu DCCT/EDIC analizowano w publikacji Fährmann 2015. Istotną

zależność pomiędzy analizowanymi czynnikami zaobserwowano wyłącznie w jednym z

rozważanych modeli, w podgrupie z poziomem HbA1c <7,5% dla epizodów hipoglikemii, które

wystąpiły w trakcie badania DCCT. Pozostałe analizy nie wykazały istotnej zależności

pomiędzy epizodami hipoglikemii a uwapnieniem naczyń wieńcowych. Wieloczynnikowa

analiza przeprowadzona przez autorów badania Kiec-Wilk 2016 wykazała, że liczba epizodów

hipoglikemii była niezależnym czynnikiem predykcyjnym poziomu każdego z analizowanych

markerów stanu zapalnego we krwi (sICAM, sVCAM, sE-selectin, IL-6).

Szczegółowe omówienie zidentyfikowanych badań przedstawiono poniżej.

6.1.1 Funkcje poznawcze

Celem przeglądu systematycznego Tonoli 2014 była ocena dostępnej literatury analizującej

różnice pomiędzy dziećmi i dorosłymi z cukrzycą typu 1 oraz możliwych przyczyn spadku

funkcji poznawczych (związanych z cukrzycą typu 1). Przeglądem objęto bazę PubMed oraz

ISI Web. Do opracowania włączono 55 badań pierwotnych, w tym 20 dotyczących

hipoglikemii.

51

Rolę hipoglikemii analizowano w 19 badaniach — 8 u dzieci i 11 u dorosłych. Wyniki wskazują

na brak istotnych różnic w ogólnym IQ, pamięci (i pamięci przestrzennej), funkcji

wykonawczych, funkcji motorycznych i szybkości motorycznych w odniesieniu do

występowania epizodów ciężkiej hipoglikemii w wywiadzie u dzieci. W populacji dorosłych

z cukrzycą typu 1 epizody ciężkiego niedocukrzenia istotnie wpływały zarówno na funkcje

wykonawcze, jak i pamięć. Pozostałe funkcje poznawcze nie wykazały znaczących

zależności lub wielkość efektu nie była możliwa do oszacowania ze względu na niską liczbę

badań.

Wpływ pojedynczych i nawracających epizodów hipoglikemii analizowano w dwóch

badaniach, w związku z czym autorzy opracowania Tonoli 2014 nie łączyli wyników z tych

badań. W obu badaniach wykazano istotną korelację pomiędzy częstością występowania

epizodów ciężkiej hipoglikemii (≥3 epizody vs 1-2 epizody) a opóźnieniami w pamięci

przestrzennej i synchronizacji (ang. timing) u dzieci z cukrzycą typu 1 [108].

W badaniu Weinstock 2016 analizowano wpływ hipoglikemii na funkcje poznawcze. Badanie

przeprowadzono w grupie 201 pacjentów w wieku ≥60 lat z cukrzycą typu 1 trwającą ≥20

lat. Wyróżniono dwie grupy – badaną (101 pacjentów z co najmniej jednym epizodem

ciężkiej hipoglikemii w ciągu roku przed rozpoczęciem badania) oraz kontrolną (100

pacjentów, u których epizody ciężkiej hipoglikemii nie wystąpiły w ciągu ostatnich 3 lat).

Średni wiek badanych wyniósł 68,6 lat (SD=6,4) i 68,0 (SD=5,9), średni czas trwania cukrzycy

40,5 lat (SD=11,6) i 39,6 lat (SD=11,9), a odsetek mężczyzn 50% i 56%, odpowiednio w grupie

z epizodami ciężkiej hipoglikemii i bez. Wśród badanych przeprowadzono liczne testy

dotyczące funkcji poznawczych.

Wyniki badania wskazują na istotnie gorsze wyniki testu SDMT (Symbol Digit Modalities Test)

u chorych z epizodami ciężkiej hipoglikemii w wywiadzie w porównaniu do grupy bez zdarzeń

ciężkiego niedocukrzenia – średnia zmiana: 35,6 (SD=10,5) vs 41,8 (SD=10,4), p=0,001 w

wersji pisemnej oraz 42,3 (SD=11,7) vs 46,8 (SD=11,0), p=0,01 w wersji ustnej. Również w

przypadku testu TMT-Trail B (Trail Making Test–Trail B) uzyskano znacząco gorsze wyniki w

grupie z hipoglikemią: mediana 103 vs 86, p=0,002. Istotną różnicę pomiędzy grupami

zaobserwowano również dla testu MCA (Montreal Cognitive Assessment): średni wynik 25,2

(SD=3,1) vs 26,1 (SD=2,8), p=0,04. Pacjenci z epizodami ciężkiej hipoglikemii w wywiadzie

mieli również tendencję do zmniejszenia zręczności w porównaniu do grupy kontrolnej:

mediana 99 vs 87, p=0,02 (test GPT, Grooved Pegboard Test). Nie stwierdzono istotnych

różnic pomiędzy porównywanymi grupami dla innych testów dotyczących funkcji

poznawczych [111].

Do badania DCCT/EDIC włączono 1441 pacjentów z cukrzycą typu 1 w wieku od 19 do 39 lat,

bez chorób sercowo-naczyniowych, nadciśnienia tętniczego, dyslipidemii lub neuropatii

wymagającej leczenia w wywiadzie. W publikacji Nathan 2014 przedstawiono wyniki po 30

latach od rozpoczęcia badania DCCT. Średni wiek pacjentów (podczas ostatniego rocznego

badania) wyniósł 52,3 lat (SD=6,9) i 51,4 lat (SD=6,9), odpowiednio w grupie terapii

intensywnej i standardowej. Średni czas trwania cukrzycy wyniósł odpowiednio 30,7 lat

(SD=5,0) i 30,2 lat (SD=4,9), a odsetek mężczyzn 51,3% i 54,3%. Zaobserwowany w badaniu

3-krotny wzrost ryzyka wystąpienia hipoglikemii w grupie intensywnej terapii nie był

związany ze spadkiem funkcji poznawczych ani jakości życia [86].

52

6.1.2 Markery stanu zapalnego

Celem badania Kiec-Wilk 2016 była ocena zależności pomiędzy parametrami kontroli glikemii

a markerami stanu zapalnego we krwi u pacjentów z cukrzycą typu 1. Badaniem objęto 101

pacjentów stosujących pompy insulinowe w Polsce. Średni wiek badanych wyniósł 28,7 lat,

czas trwania cukrzycy 13,5 lat, a odsetek mężczyzn 30,7%. Hipoglikemię definiowano jako

stężenie glukozy we krwi <55 mg/dl (3,0 mmol/l). W badaniu analizowano cztery markery:

IL-6, sVCAM, sICAM, sE-selectin. Wyróżniono dwie podgrupy pacjentów — z lepszą i gorszą

kontrolą glikemii (odpowiednio HbA1c ≤7,0% i >7,0%). Więcej epizodów hipoglikemii

wystąpiło w grupie z lepszą kontrolą glikemii. Ogółem mediana zdarzeń niedocukrzenia

wyniosła 2 epizody na 7 dni.

Analiza jednoczynnikowa wykazała, że występowanie epizodów hipoglikemii było

skorelowane z poziomem sVCAM (p=0,010) i IL-6 (p=0,008). Wieloczynnikowa regresja liniowa

wskazuje natomiast, że liczba epizodów hipoglikemii była niezależnym czynnikiem

predykcyjnym poziomu każdego z markerów: sICAM (p=0,0039), sVCAM (p=0,021), sE-selectin

(p=0,048), IL-6 (p=0,049). W badaniu porównano również poziom markerów stanu zapalnego

w podgrupach utworzonych w oparciu o liczbę epizodów hipoglikemii — wyróżniono grupę z

0-2 epizodami, 3-5 epizodami lub >6 epizodami niedocukrzenia. Nie wykazano istotnych

różnic pomiędzy analizowanymi grupami, przy czym najwyższe poziomy poszczególnych

markerów występowały w grupie z wyższą liczbą epizodów hipoglikemii [63].

6.1.3 Zwapnienie naczyń wieńcowych

W publikacji Fährmann 2015 przedstawiono wyniki z badania DCCT/EDIC dotyczące

pacjentów z cukrzycą typu 1, u których wykonano tomografię komputerową po 7-9 latach od

zakończenia badania DCCT. Celem badania była ocena roli epizodów ciężkiej hipoglikemii w

miażdżycy tętnic z uwzględnieniem ogólnego poziomu glikemii. Analizę wpływu ciężkich

epizodów niedocukrzenia na uwapnienie naczyń wieńcowych (CAC, ang. coronary artery

calcification) oceniano w całej populacji oraz w dwóch podgrupach (HbA1c <7,5% i HbA1c

≥7,5%). Do badania zakwalifikowano 1205 pacjentów, a średni czas obserwacji wyniósł 6,5

roku. Średni wiek badanych wynosił 27 lat (SD=7), średni czas trwania cukrzycy 67 miesięcy

(SD=50), a odsetek mężczyzn 53%.

Wyniki z badania przedstawiono w Tab. 9. Istotną zależność pomiędzy częstością

występowania epizodów ciężkiej hipoglikemii (z badania DCCT) a uwapnieniem naczyń

wieńcowych zaobserwowano wyłącznie w podgrupie pacjentów z poziomem HbA1c <7,5%

(dla modelu 2) [25].

53

Tab. 9. Rola epizodów ciężkiej hipoglikemii w uwapnieniu naczyń wieńcowych (CAC ≥100 w skali Agatston).

RR; 95% CI, p

cała populacja HbA1c <7,5% HbA1c ≥7,5%

Częstość występowania epizodów ciężkiej hipoglikemii w badaniu DCCT

model 1* 1,12; 95% CI=(0,99; 1,29), p=0,093

1,34; 95% CI=(1,07; 1,68), p=0,009

1,03; 95% CI=(0,86; 1,23), p=0,76

model 2# 1,13; 95% CI=(0,97; 1,32), p=0,11

1,30; 95% CI=(1,04; 1,64), p=0,02

nie analizowano

Częstość występowania epizodów ciężkiej hipoglikemii w badaniu EDIC

model 1 1,08; 95% CI=(0,95; 1,23), p=0,213

1,19; 95% CI=(0,95; 1,50), p=0,12

1,05; 95% CI=(0,90; 1,23), p=0,51

* model 1: model korygowany o wiek na początku badania, płeć; # model 2: model korygowany o stosowane leczenie, skurczowe ciśnienie krwi, cholesterol LDL, BMI, palenie, występowanie neuropatii na początku badania, czas trwania cukrzycy na początku badania, epizody hipoglikemii na początku badania, ośrodek, w którym wykonano tomografię komputerową, występowanie retinopatii na początku badania, szybkość wydalania albuminy

Źródło: [25].

6.2 Cukrzyca typu 2

Zidentyfikowano trzy przeglądy systematyczne i dwadzieścia badań pierwotnych

przeprowadzonych w populacji pacjentów z cukrzycą typu 2.

W przeglądzie systematycznym Geijselaers 2015 zidentyfikowano 9 badań, w których

analizowano związek pomiędzy występowaniem epizodów hipoglikemii a demencją oraz

wpływem zdarzeń niedocukrzenia na funkcje poznawcze. W opracowaniu nie

przeprowadzono metaanalizy wyników, a jedynie omówiono wyniki z badań, które były

niejednoznacze – tzn. zidentyfikowane badania wskazywały zarówno na występowanie, jak i

brak istotnego związku pomiędzy hipoglikemią a demencją i funkcjami poznawczymi u

chorych z cukrzycą typu 2. Wpływ niedocukrzenia na funkcje poznawcze analizowano

również w badaniu Feinkohl 2014, w którym wykazano, że występowanie epizodów ciężkiej

hipoglikemii związane jest z istotnie szybszym pogorszeniem funkcji poznawczych oraz w

badaniu GERODIAB, w którym nie wykazano wpływu zdarzeń niedocukrzenia na

samodzielność pacjentów i ich funkcje poznawcze. Zależność pomiędzy hipoglikemią a

demencją analizowano w przeglądzie systematycznym Mattishent 2016, w którym

przeprowadzono metaanalizę wyników z badań pierwotnych. Wynik metaanalizy wskazuje

na istotny wzrost ryzyka (o 68%) wystąpienia otępienia w grupie pacjentów, u których

wystąpiły epizody hipoglikemii w porównaniu do grupy bez zdarzeń niedocukrzenia. Wpływ

hipoglikemii na występowanie demencji analizowano również w badaniach Mehta 2016, Chin

2016, Haroon 2015, Lin 2013 i Yaffe 2013. We wszystkich badaniach wykazno istotny związek

pomiędzy zdarzeniami niedocukrzenia a występowaniem otępienia. Oszacowano, że ryzyko

rozwinięcia demencji w grupie z epizodami hipoglikemii było o 27% i 60% wyższe niż w grupie

bez zdarzeń niedocukrzenia, odpowiednio w badaniu Mehta 2016 i Lin 2013. W badaniu Yaffe

2013 ryzyko to było ponad dwukrotnie wyższe. Również hospitalizacja i wizyty na oddziale

ratunkowym z powodu hipoglikemii stanowią istotny czynnik predykcyjny demencji –

oszacowany w badaniu Haroon 2015 wzrost ryzyka w porównaniu do grupy bez hipoglikemii

54

wynosił 73%. Podobną zależność zaobserwowano także dla ciężkich epizodów niedocukrzenia

– w badaniu Chin 2016 zaobserwowano prawie 3-krotnie wyższe ryzyko w grupie z

hipoglikemią niż bez. W badaniach Mehta 2016, Lin 2013 i Chin 2016 zaobserwowano również

wzrost ryzyka wystąpienia otępienia wraz ze wzrostem liczby epizodów hipoglikemii.

Związek pomiędzy hipoglikemią a depresją oceniano w badaniach GERODIAB, Gorska-

Ciebiada 2014 i Prinz 2017. We wszystkich badaniach wykazano istotną zależność pomiędzy

analizowanymi czynnikami. Oszacowany wzrost ryzyka występienia depresyjnego nastroju

był wyższy o 85% w przypadku występowania epizodów hipoglikemii (Gorska-Ciebiada 2014)

i o 46% w przypadku ciężkich epizodów niedocukrzenia (Prinz 2017). W badaniu Zhang 2014

nie wykazano istotnego związku pomiędzy epizodami ciężkiej hipoglikemii a atrofią mózgu

lub zaburzeniami istoty białej.

Związek pomiędzy występowaniem epizodów hipoglikemii a zdarzeniami sercowo-

naczyniowymi oceniano w przeglądzie systematycznym Goto 2013. Metaanaliza wyników

wykazała, że występowanie epizodów ciężkiej hipoglikemii związane jest z ponad 2-krotnie

wyższym ryzykiem wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych. Zależność pomiędzy

występowaniem hipoglikemii a zdarzeniami sercowo-naczyniowymi analizowano także w

badaniach Akhavan 2016, GERODIAB i Hsu 2013. W badaniach Akhavan 2016 i Hsu 2013

oszacowano istotny wzrost ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych w grupie z

epizodami hipoglikemii w porównaniu do grupy bez zdarzeń niedocukrzenia – odpowiednio

ponad 7-krotny i ponad 3-krotny. W badaniu GERODIAB częstość występowania zdarzeń

sercowo-naczyniowych była zbliżona w grupie z i bez epizodów niedocukrzenia. W badaniach

CREDIT i SAVOR-TIMI 53 (Cavender 2014) analizowano związek hipoglikemii ze zgonami z

przyczyn sercowo-naczyniowych. Wyniki nie są jednoznaczne – w badaniu SAVOR-TIMI 53

zaobserwowano istotnie wyższe ryzyko (o 81%) w przypadku występowania ciężkich epizodów

hipoglikemii i brak istotnej zależności dla lekkich epizodów niedocukrzenia i hipoglikemii

ogółem. Również w badaniu CREDIT nie zaobserwowano związku pomiędzy objawowymi i

ciężkimi epizodami hipoglikemii a zgonami z przyczyn sercowo-naczyniowych. W badaniu

EXAMINE wykazano istotnie wyższe ryzyko wystąpienia poważnych niekorzystnych zdarzeń

sercowych (MACE) w grupie, w której wystąpiły poważne epizody hipoglikemii (ponad 2-

krotny wzrost) lub hipoglikemia ogółem (wzrost o 38%). Analizę związku pomiędzy

hipoglikemią a udarami oceniano w badaniach Bedenis 2014, Hsu 2013 i Nunes 2017. W

pierwszym z badań nie wykazano istotnej zależności pomiędzy epizodami ciężkiej

hipoglikemii a występowaniem udarów. W drugim badaniu oszacowane ryzyko wystąpienia

udaru było ponad 2-krotnie wyższe u pacjentów z epizodami niedocukrzenia w porównaniu

do grupy bez zdarzeń. W badaniu Nunes 2017 wykazano istotny wzrost ryzyka wystąpienia

udaru w przypadku 1, 2 i ≥3 epizodów hipoglikemii ogółem (o 44%, 50% i 57%), ciężkiej

hipoglikemii (o 43%, 33% i 47%) oraz innej niż ciężka (nieokreślonej) hipoglikemii (o 38%, 41%

i 25%) w porównaniu do grupy bez epizodów niedocukrzenia. Nie wykazano istotnej

zależności pomiędzy inną niż ciężka (lekką lub umiarkowaną) hipoglikemią a występowaniem

udarów. W badaniu zaobserwowano także wzrost ryzyka wystąpienia udaru wraz ze wzrostem

liczby epizodów hipoglikemii ogółem. W badaniu Nunes 2017 analizowano także związek

pomiędzy hipoglikemią a zastoinową niewydolnością serca oraz zawałem mięśnia sercowego.

Wyniki badania wskazują na istotny wzrost ryzyka wystąpienia zastoinowej niewydolności

serca w grupie z 1, 2 i ≥3 epizodami hipoglikemii ogółem (o 45%, 49% i 71%), ciężkiej

hipoglikemii (o 63%, 60% i 58%) oraz innej niż ciężkiej (nieokreślonej) hipoglikemii (o 32%,

35% i 28%). Wzrost ryzyka wystąpienia zastoinowej niewydolności serca wraz ze wzrostem

55

liczby epizodów zaobserwowano wyłącznie dla epizodów hipoglikemii ogółem. Analogiczne

wyniki uzyskano dla występowania ostrego zawału mięśnia sercowego – występowanie 1, 2 i

≥3 epizodów hipoglikemii ogółem związane było ze wzrostem ryzyka o 47%, 39% i 49%,

ciężkiej hipoglikemii o 54%, 40% i 44% oraz innej niż ciężka (nieokreślonej) hipoglikemii

o 36%, 16% i 18%. Wyniki uzyskane w grupie z 1 epizodem innej niż ciężka (lekkiej lub

umiarkowanej) hipoglikemii wskazują na brak istotnego wpływu na ryzyko wystąpienia

ostrego zawału mięśnia sercowego w porównaniu do grupy bez zdarzeń niedocukrzenia.

Oszacowane w badaniu Bedenis 2014 ryzyko wystąpienia zawału mięśnia sercowego było

ponad 4-krotnie wyższe w grupie z epizodami ciężkiej hipoglikemii. W badaniu SAVOR-TIMI

53 (Cavender 2014) zaobserwowano istotnie wyższe ryzyko wystąpienia hospitalizacji z

powodu niewydolności serca w grupie z ciężkimi zdarzeniami niedocukrzenia. Nie

zaobserwowano natomiast istotnej zależności pomiędzy występowaniem ciężkich epizodów

hipoglikemii a zawałem mięśnia sercowego oraz pomiędzy lekkimi epizodami hipoglikemii i

hipoglikemią ogółem a zawałem mięśnia sercowego oraz hospitalizacją z powodu

niewydolności serca. Zależność pomiędzy chorobą niedokrwienną serca a zdarzeniami

niedocukrzenia analizowano w badaniu Bedenis 2014 i Li 2015. W obu badaniach

zaobserwowano ponad 2-krotnie wyższe ryzyko u pacjentów z epizodami hipoglikemii

(ciężkiej hipoglikemii w badaniu Bedenis 2014) w porównaniu do grupy bez zdarzeń. Związek

pomiędzy miażdżycą a zdarzeniami niedocukrzenia analizowano w badaniach Mita 2017 i

Saremi 2016. W pierwszym z badań wyznaczono istotną zależność pomiędzy występowaniem

epizodów hipoglikemii a średnią zmianą względem wartości początkowej grubości warstwy

wewnętrznej tętnicy szyjnej. Wyniki analizy dla wartości w prawej i lewej tętnicy szyjnej

nie były jednoznaczne. W badaniu Saremi 2016 nie zaobserwowano istotnej zależności

pomiędzy poważnymi zdarzeniami niedocukrzenia a uwapnieniem naczyń wieńcowych w

całej badanej populacji. Istotną zależność wykazano natomiast dla grupy stosującej

standardowe leczenie i grupy z poziomem HbA1c <7,5% – chorzy, u których wystąpiły

poważne epizody hipoglikemii mieli istotnie wyższą progresję uwapnienia naczyń

wieńcowych niż chorzy bez zdarzeń niedocukrzenia. W badaniach Bedenis 2014 i GERODIAB

nie zaobserwowano różnic w częstości występowania zdarzeń mózgowo-naczyniowych

pomiędzy grupą z epizodami odpowiednio ciężkiej hipoglikemii i hipoglikemii ogółem a grupą

bez zdarzeń niedocukrzenia. W badaniu Bedenis 2014 zaobserwowano natomiast istotnie

wyższe ryzyko (ponad 2-krotnie) wystąpienia zdarzeń makronaczyniowych w grupie z

ciężkimi zdarzeniami niedocukrzenia.


6.2.1 Demencja i funkcje poznawcze

Celem przeglądu systematycznego Geijselaers 2015 była analiza związku pomiędzy regulacją

glukozy (glikemia, epizody hipoglikemii, stężenie insuliny, oporność insuliny, leczenie

obniżające stężenie glukozy we krwi) a funkcjami poznawczymi i zmianami w mózgu

(w badaniu MRI) wśród pacjentów z cukrzycą typu 2. Do opracowania włączano badania

przeprowadzone w populacji co najmniej 40 osób, w których raportowano wyniki dotyczące

funkcji poznawczych lub zmian w mózgu w badaniu MRI. Przeglądem objęto bazę MEDLINE

oraz EMBASE. Do przeglądu włączono 86 publikacji, w tym 9 dotyczących epizodów

hipoglikemii — 3 badania przekrojowe i 6 długotrwałych. Ciężka hipoglikemia definiowana

była zwykle jako epizod wymagający pomocy innej osoby. Do oceny częstości występowania

56

epizodów hipoglikemii w badaniach korzystano z kwestionariuszy, danych medycznych lub

obu źródeł. Z wyjątkiem jednego badania wszystkie odznaczały się niskim ryzykiem błędu.

W dwóch badaniach kohortowych wykazano istotny negatywny związek pomiędzy epizodami

hipoglikemii a funkcjami poznawczymi (po uwzględnieniu cech demograficznych). Trzecie

badanie kohortowe (najmniejsze, przeprowadzone w grupie 69 pacjentów) nie uwzględniało

w analizie cech demograficznych i nie wykazało związku pomiędzy występowaniem epizodów

hipoglikemii w ciągu ostatniego miesiąca a funkcjami poznawczymi. W ostatnim z badań

kohortowych analizowano demencję, ale nie wykazano związku pomiędzy funkcjami

poznawczymi a epizodami niedocukrzenia. Spośród pozostałych badań, w dwóch

zaobserwowano związek pomiędzy epizodami występującymi na początku badania, a

zwiększonym ryzykiem rozwoju demencji w trakcie 3,8 lat obserwacji: HR=1,45; 95%

CI=(1,07; 1,95) oraz HR=1,44; 95% CI=(1,25; 1,66). Zaobserwowano wzrost ryzyka demencji

wraz ze wzrostem liczby epizodów niedocukrzenia. W jednym z badań, z czasem obserwacji

równym 12 lat, wykazano wzrost ryzyka rozwoju otępienia w przypadku pacjentów, którzy

doświadczyli epizodów hipoglikemii. Zależność pomiędzy epizodami niedocukrzenia a

spadkiem funkcji poznawczych analizowano w trzech badaniach, w dwóch z nich nie

wykazano związku pomiędzy hipoglikemią a spadkiem funkcji poznawczych w ciągu 1,5 roku

i 6 lat. W trzecim badaniu wykazano natomiast przyspieszenie spadku funkcji poznawczych

po 4 latach zarówno w przypadku pacjentów, z epizodami hipoglikemii przed rozpoczęciem

badania, jak i w jego trakcie. W kolejnym badaniu powiązano występowanie ostrych stanów

metabolicznych (ciężkiej hipoglikemii i hiperglikemii łącznie) z ryzykiem demencji —

pacjenci, u których wystąpił ostry stan metaboliczny mieli większe szanse na rozwinięcie

otępienia w trakcie średnio 6,6 lat obserwacji [33].

6.2.2 Funkcje poznawcze

W badaniu Feinkohl 2014 analizowano rozpowszechnienie i występowanie epizodów ciężkiej

hipoglikemii i ich związek ze spadkiem funkcji poznawczych. Badanie przeprowadzono

w populacji 831 pacjentów z cukrzycą typu 2, w wieku 60-75 lat w Szkocji. Funkcje

poznawcze analizowano na początku badania i po 4 latach obserwacji. Osobno analizowano

epizody ciężkiej hipoglikemii, które wystąpiły przed i w trakcie badania — uczestników

proszono o podanie łącznej liczby epizodów, które wystąpiły w ciągu życia oraz w trakcie

roku przed badaniem. Średni wiek uczestników wyniósł 67,69 lat (SD=4,16), czas trwania

cukrzycy 6,00 lat, a odsetek mężczyzn 51,7%.

U 9,3% badanych odnotowano wystąpienie epizodu hipoglikemii przed rozpoczęciem

badania, a u 10,2% po 4 latach (wśród tych pacjentów 31,8% zgłosiło epizody hipoglikemii

również na początku badania). Wyniki badania sugerują, że obniżenie funkcji poznawczych

na początku badania wiązało się z 2-krotnie większą częstością występowania epizodów

hipoglikemii w ciągu 4 lat badania (OR=2,04; 95% CI=(1,25-3,31), p=0,004). Występowanie

epizodów ciężkiego niedocukrzenia związane było z szybszym pogorszeniem funkcji

poznawczych w porównaniu do grupy bez zdarzeń niedocukrzenia — zarówno w przypadku

grupy pacjentów, którzy odnotowali wystąpienie epizodów przed rozpoczęciem badania (-

0,25 vs 0,03, p=0,02), jak i na koniec jego trwania (-0,28 vs 0,04, p=0,01) [26].

57

6.2.3 Demencja

Celem przeglądu Mattishent 2016 była dwukierunkowa ocena związku pomiędzy hipoglikemią

i demencją w populacji pacjentów w podeszłym wieku z cukrzycą leczoną lekami

obniżającymi poziom glukozy. Przeglądem objęto bazę MEDLINE i EMBASE (od 2005 do

sierpnia 2015 roku). Do opracowania włączano badania obserwacyjne dotyczące związku

pomiędzy hipoglikemią a osłabieniem funkcji poznawczych lub demencją u pacjentów w

wieku >55 lat. W wyniku przeglądu zidentyfikowano 12 badań, z czego 9 zostało włączonych

do metaanalizy. W 5 badaniach analizowano epizody hipoglikemii jako czynnika

predykcyjnego otępienia. Metaanaliza wyników z tych badań (model efektów losowych)

wykazała wzrost ryzyka wystąpienia demencji u pacjentów, którzy doświadczyli

epizodów hipoglikemii: OR=1,68; 95% CI=(1,45; 1,95), p<0,00001. Oszacowany stopień

niejednorodności wyniósł I2=64% [74].

W badaniu Mehta 2016 przeprowadzono analizę związku pomiędzy hipoglikemią a demencją

u pacjentów z cukrzycą typu 2. Było to retrospektywne badanie kohortowe przeprowadzone

w Wielkiej Brytanii w oparciu o dane medyczne z lat 2003-2012. Do badania włączono 53 055

pacjentów w wieku >65 lat i bez wcześniejszej diagnozy otępienia. Co najmniej jeden epizod

hipoglikemii w czasie obserwacji wystąpił u 5,7% badanych, w tym 0,8% miało dwa, a 0,5%

co najmniej trzy zdarzenia niedocukrzenia. Średni wiek badanych wyniósł 75,5 lat (SD=6,5)

w grupie z epizodami hipoglikemii i 75,0 lat (SD=6,6) w grupie bez epizodów niedocukrzenia.

Odsetek mężczyzn wyniósł odpowiednio 47,3% i 51,7%. Demencja rozwinęła się u 5,3%

pacjentów w czasie obserwacji (mediana 3,8 lat). Wyniki wieloczynnikowego modelu regresji

Coxa wskazują na 27% większe ryzyko rozwinięcia otępienia w grupie osób, u których wystąpił

co najmniej jeden epizod hipoglikemii w porównaniu do grupy bez zdarzeń niedocukrzenia:

HR=1,27; 95% CI=(1,06; 1,51). Analiza z uwzględnieniem liczby zdarzeń hipoglikemii

wskazuje, że osoby z jednym epizodem hipoglikemii mają o 26% większe ryzyko wystąpienia

demencji (HR=1,26; 95% CI=(1,03; 1,54), a u osób z dwoma epizodami niedocukrzenia ryzyko

to jest o 50% wyższe (HR=1,50; 95% CI=(1,09; 2,08)) niż w grupie, w której hipoglikemia nie

występowała. Analiza wrażliwości, w której pominięto dane dotyczące pacjentów, u których

demencja, zgon lub cenzurowanie wystąpiło w ciągu roku od pierwszego epizodu

hipoglikemii nie wykazała istotnej zależności pomiędzy epizodami hipoglikemii a

rozwinięciem się otępienia: HR=0,91; 95% CI=(0,73; 1,14) [76].

Zależność pomiędzy hipoglikemią a demencją była również przedmiotem badania w Korei.

Badanie Chin 2016 przeprowadzono w grupie 1957 osób w wieku co najmniej 60 lat, którzy

nie mieli epizodów ciężkiej hipoglikemii w wywiadzie. Średni czas obserwacji w badaniu

wyniósł 3,4 lat — w tym czasie zaobserwowano 7,5 przypadku demencji w przeliczeniu na

1000 pacjento-lat. Ryzyko wystąpienia demencji było istotnie wyższe w grupie z hipoglikemią

(HR=2,689; 95% CI=(1,080; 6,694)) w porównaniu z grupą kontrolną bez ciężkiej hipoglikemii.

Pacjenci, którzy doświadczyli co najmniej 2 epizodów hipoglikemii mieli wyższe ryzyko

demencji w porównaniu do osób, u których wystąpił pojedynczy epizod: HR=4,065;

95% CI=(1,099;15,039), p=0,0356. W badaniu wykazano również zależność liniową pomiędzy

wzrostem ryzyka demencji i wzrostem liczby epizodów hipoglikemii (p=0,0284) [17].

W badaniu Haroon 2015 analizowano czy cukrzyca zdiagnozowana w późnym wieku stanowi

czynnik ryzyka demencji. Badanie przeprowadzono w Kanadzie i włączono do niego 225 045

pacjentów z niedawno zdiagnozowaną cukrzycą oraz 668 070 osób bez nowo zdiagnozowanej

58

cukrzycy. Badanie prowadzono w okresie od kwietnia 1995 roku do marca 2017. W tym

okresie zaobserwowano 169 114 nowych przypadków demencji. Średni wiek badanych z nowo

zdiagnozowaną cukrzycą wyniósł 73 lata, a odsetek mężczyzn stanowił 49,2% badanych.

Zgodnie z wynikami badania hospitalizacja i wizyty na oddziale ratunkowym z powodu

hipoglikemii stanowią istotny czynnik predykcyjny wystąpienia otępienia. Iloraz ryzyka

oszacowany dla porównania grupy pacjentów z ≥1 epizodem hipoglikemii wymagającym

hozpitalizacji z grupą bez epizodów niedocukrzenia wyniósł: HR=1,73; 95% CI=(1,62; 1,84)

[46].

W badaniu Lin 2013 oceniano ryzyko wystąpienia demencji u pacjentów z cukrzycą typu 2

z wcześniejszymi epizodami hipoglikemii lub bez nich. Do badania włączono pacjentów

z diagnozą cukrzycy w 2000 roku (zarówno nowe rozpoznania jak i osoby z chorobą od

dłuższego czasu), w wieku >45 lat i bez zdiagnozowanej demencji. Obserwacja prowadzona

była od 1 stycznia 2003 roku do 31 grudnia 2009 roku na Tajwanie. Do badania włączono

15 404 pacjentów. Ich średni wiek wyniósł 64,2 lat (SD=9,9), a odsetek mężczyzn 45,1%.

Mediana czasu obserwacji wyniosła 4,8 lat. Co najmniej jeden epizod hipoglikemii w ciągu 3

lat wystąpił u 1,88% badanych. U 7,2% pacjentów rozwinęło się otępienie.

Oszacowane w badaniu ryzyko wystąpienia demencji, z uwzględnieniem wieku i płci

badanych, było wyższe w grupie z epizodami hipoglikemii w porównaniu do grupy bez

zdarzeń: RR=1,60; 95% CI=(1,19; 2,14), p=0,003. W badaniu zaobserwowano również wzrost

ryzyka wystąpienia otępienia wraz ze wzrostem liczby zdarzeń hipoglikemii (p=0,004 dla

trendu przy uwzględnieniu wieku i płci). Przy czym wynik dla pacjentów, u których wystąpiły

2 epizody hipoglikemii w porównaniu z grupą bez epizodów nie był istotny (po uwzględnieniu

wieku i płci). Wyniki porównania grupy z jednym lub ≥3 epizodami hipoglikemii z grupą bez

zdarzeń niedocukrzenia były istotne [71].

W badaniu Yaffe 2013 prospektywnie oceniano zależność pomiędzy hipoglikemią a

otępieniem w kohorcie pacjentów w podeszłym wieku chorych na cukrzycę. Do badania

włączono 783 pacjentów (średnia wieku wyniosła 74,0 lata). W ciągu 12 lat obserwacji,

hipoglikemia wystąpiła u 61 osób, a demencja u 148 osób. Chorzy, u których wystąpił epizod

hipoglikemii mieli ponad dwukrotnie większe ryzyko wystąpienia otępienia niż osoby, u

których nie wystąpiły zdarzenia niedocukrzenia: HR=2,09; 95% CI=(1,00; 4,35). Podobnie,

osoby starsze, u których rozwinęła się demencja, miały wyższe ryzyko wystąpienia ciężkiego

epizodu hipoglikemii w porównaniu do grupy bez otępienia: HR=3,10; 95% CI=(1,46; 6,58).

Wyniki badania wskazują na dwukierunkowy związek pomiędzy ciężką hipoglikemią a

demencją [116].

6.2.4 Depresja

Celem badania Gorska-Ciebiada 2014 było oszacowanie częstości występowania lekkiego

upośledzenia funkcji poznawczych, przypadków zespołu depresyjnego i jego

współwystępowania oraz zidentyfikowania czynników predykcyjnych tych stanów. Do

badania włączano osoby z cukrzycą typu 2 w wieku ≥65 lat, u których cukrzycę wykryto co

najmniej rok wcześniej. Wykluczono m.in. pacjentów ze zdiagnozowaną demencją lub

depresją oraz stosujących leki (w ciągu ostatnich 3 miesięcy) o możliwym lub znanym

wpływie na funkcje poznawcze. Badanie przeprowadzono na 276 pacjentach w podeszłym

wieku z cukrzycą w Polsce. Średni wiek badanych wyniósł 73,6 lat (SD=4,8), a mężczyźni

stanowili 46,01% populacji. Wykazano, że występowanie hipoglikemii w wywiadzie stanowi

59

istotny czynnik predykcyjny depresyjnego nastroju: OR=1,85; 95% CI=(1,12; 3,04), p=0,016

[41].

W badaniu Prinz 2017 analizowano częstość występowania nastroju depresyjnego i jego

związek z czynnikami związanymi z cukrzycą. Badanie przeprowadzono w Niemczech w

kohorcie 17 563 pacjentów z cukrzycą typu 2. Średni wiek badanych wyniósł 64,5 lat, średni

czas trwania cukrzycy 6,3 lat, a odsetek mężczyzn 55,5%. Występowanie depresji oceniano

w oparciu o wyniki kwestionariusza WHO-5. Wyniki regresji logistycznej (z uwzględnieniem

wieku, płci, czas trwania cukrzycy i miejsca zamieszkania badanych) wskazują na istotną

zależność pomiędzy wystąpieniem epizodu ciężkiej hipoglikemii (definiowanym jako epizod

wymagający pomocy innej osoby), a depresyjnym nastrojem (<13 punktów na skali WHO-5).

Oszacowany iloraz szans wyniósł: OR=1,46; 95% CI=(1,15; 1,85), p<0,05 [95].

6.2.5 Atrofia mózgu i zmiany w istocie białej

W badaniu Zhang 2014 oceniano związek pomiędzy objawowymi epizodami ciężkiej

hipoglikemii a atrofią mózgu lub zmianami w istocie białej. Standaryzowane badanie MRI

wykonano na początku badania i po 40 miesiącach. Do badania włączono 503 pacjentów w

wieku 45-79 lat. Średni wiek badanych wyniósł 62,18 lat (SD=5,65), a odsetek mężczyzn

53,68%. Co najmniej jeden epizod hipoglikemii wymagającej pomocy innej osoby wystąpił u

5,57% pacjentów w czasie 40 miesięcy obserwacji. Nie wykazano istotnych różnic pomiędzy

występowaniem atrofii mózgu (niższy spadek całkowitej objętości mózgu (TBV, Total brain

volume)) w grupie z epizodami hipoglikemii w porównaniu do grupy bez zdarzeń

niedocukrzenia — średnia zmiana po 40 mies. względem wartości początkowej: -9,55; 95%

CI=(-15,21; 3,903) vs -15,38; 95% CI=(-16,64; -14,12), p=0,051. Nie zaobserwowano również

nieprawidłowej objętości istoty białej (AWM, abnormal white matter volume) w grupie z

epizodami niedocukrzenia w porównaniu do grupy bez zdarzeń — stosunek wartości

początkowej do wartości po 40 mies.: 2,06; 95% CI=(1,71; 2,49) vs 1,84; 95% CI=(1,76; 1,91),

p=0,247 [117].

6.2.6 Zdarzenia sercowo-naczyniowe

W przeglądzie systematycznym Goto 2013 analizowano związek pomiędzy ciężką

hipoglikemią a ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych u chorych na cukrzycę typu 2. Do

opracowania włączono 6 obserwacyjnych badań pierwotnych (łącznie 903 510 pacjentów) z

czasem obserwacji od 1 roku do 5,6 lat. We wszystkich badaniach wykazano związek

pomiędzy występowaniem hipoglikemii i chorób sercowo-naczyniowych (oszacowana wartość

RR wyniosła od 1,60 do 3,45). Przeprowadzona metaanaliza wyników wykazała, że

występowanie ciężkiej hipoglikemii związane jest z ponad 2-krotnie wyższym ryzykiem

wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych: RR=2,05; 95% CI=(1,74; 2,42), p<0,001 [42].

W badaniu Nunes 2017 analizowano częstość występowania epizodów hipoglikemii, zmianę

masy ciała oraz związek pomiędzy występowaniem hipoglikemii (i stopniem jej ciężkości)

i wzrostem masy ciała a ryzykiem wystąpienia choroby sercowo-naczyniowej wśród

pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych sulfonylomocznikiem. Badanie przeprowadzono w

okresie od stycznia 2009 roku do grudnia 2014 roku. Do badania włączono 143 635 pacjentów

zidentyfikowanych w ogólnokrajowym elektronicznym rejestrze medycznym, w wieku ≥21

lat, którzy stosowali sulfonylomocznik przez co najmniej rok przed włączeniem do badania

i mieli co najmniej jedną wizytę w ciągu ostatnich 12 miesięcy przed rozpoczęciem badania.

60

W badaniu ciężką i lekką hipoglikemię definiowano odpowiednio jako epizod wymagający i

niewymagający interwencji medycznej. U 8,48% badanych wystąpił co najmniej jeden epizod

hipoglikemii na początku badania. Ogółem zaobserwowano 7123 epizody niedocukrzenia,

w tym 3063 ciężkie. W trakcie trwania badania wystąpiło 5669 epizodów ostrego zawału

mięśnia sercowego, 14 109 przypadków zastoinowej niewydolności serca i 7017 udarów

mózgu.

Zaobserwowano związek pomiędzy występowaniem poważnych epizodów hipoglikemii i

hipoglikemii ogółem a poszczególnymi zdarzeniami sercowo-naczyniowymi. W przypadku

ostrego zawału mięśnia sercowego nie zaobserwowano wzrostu ryzyka wystąpienia zdarzenia

wraz ze wzrostem liczby epizodów hipoglikemii, przy czym najwyższe ryzyko związane było

z wystąpieniem ≥3 epizodów niedocukrzenia (RR=1,49; 95% CI=(1,34; 1,65)). Zależność tę

wykazano natomiast dla udarów i zastoinowej niewydolności serca, a występowanie co

najmniej 3 epizodów hipoglikemii ogółem związane było z o 57% wyższym ryzykiem

wystąpienia udaru (RR=1,57; 95% CI=(1,44; 1,72)) i o 71% wyższym ryzykiem

wystąpienia zastoinowej niewydolności serca (RR=1,71; 95% CI=(1,60; 1,93)).

Szczegółowe wyniki przedstawiono w tabeli poniżej – por. Tab. 10 [88].

Tab. 10. Wyniki z badania Nunes 2017.

Liczba epizodów RR*; 95% CI

Ostry zawał mięśnia sercowego

Udar Zastoinowa niewydolność serca

Hipoglikemia ogółem vs brak hipoglikemii

1 epizod 1,47; (1,37; 1,58) 1,44; (1,35; 1,54) 1,45; (1,38; 1,52)

2 epizody 1,39; (1,24; 1,57) 1,50; (1,36; 1,67) 1,49; (1,38; 1,61)

≥3 epizody 1,49; (1,34; 1,65) 1,57; (1,44; 1,72) 1,71; (1,60; 1,83)

Ciężka hipoglikemia vs brak hipoglikemii

1 epizod 1,54; (1,39; 1,70) 1,43; (1,30; 1,57) 1,63; (1,53; 1,74)

2 epizody 1,40; (1,18; 1,66) 1,33; (1,13; 1,55) 1,60; (1,43; 1,79)

≥3 epizody 1,44; (1,23; 1,68) 1,47; (1,28; 1,70) 1,58; (1,42; 1,75)

Inna niż ciężka (lekka lub umiarkowana) hipoglikemia vs brak hipoglikemii

1 epizod 1,18; (0,83; 1,68) 1,02; (0,73; 1,44) 0,68; (0,50; 0,92)

2 epizody nie wyznaczono 1,11; (0,41; 2,95) 0,87; (0,41; 1,82)

≥3 epizody nie wyznaczono 0,69; (0,10; 4,91) 0,99; (0,32; 3,07)

Inna niż ciężka (nieokreślona) hipoglikemia vs brak hipoglikemii

1 epizod 1,36; (1,26; 1,47) 1,38; (1,29; 1,48) 1,32; (1,25; 1,39)

2 epizody 1,16; (1,01; 1,34) 1,41; (1,25; 1,59) 1,35; (1,23; 1,47)

≥3 epizody 1,18; (1,02; 1,38) 1,25; (1,09; 1,42) 1,28; (1,16; 1,41)

* wartość korygowana o: wiek, płeć, występowanie choroby sercowo-naczyniowej w wywiadzie, wizyty u endokrynologa i kardiologa na początku badania, poziom HbA1c, stosowane doustne leki przeciwcukrzycowe i insulinę.

Źródło: [88].

W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu EXAMINE oceniano związek pomiędzy

poziomem HbA1c, raportowanymi epizodami hipoglikemii i ryzykiem wystąpienia poważnych

61

zdarzeń sercowo-naczyniowych. Badanie przeprowadzono w 49 krajach, w populacji 5380

pacjentów z cukrzycą typu 2 i niedawno przebytym ostrym zespołem wieńcowym. Pacjenci

randomizowani byli do terapii alogliptyną (N=2701) lub placebo (N=2679). Epizody

hipoglikemii wystąpiły u 6,58% pacjentów. Średni wiek badanych wyniósł 62 lata (SD=9) i 61

lat (SD=10), odpowiednio w grupie z epizodami niedocukrzenia i bez. Średni czas trwania

cukrzycy wyniósł odpowiednio 12,0 lat (SD=8,7) i 9,0 lat (SD=8,1), a odsetek mężczyzn 63,6%

i 68,2%.

Po uwzględnieniu zmiennych bazowych i stosowanego leczenia, zaobserwowano istotną

zależność pomiędzy poważnymi zdarzeniami sercowo-naczyniowymi a występowaniem

hipoglikemii. MACE wystąpiły u 35,3% i 11,4% pacjentów, odpowiednio z poważnymi

epizodami hipoglikemii i bez. Oszacowany iloraz ryzyka wyniósł: HR=2,42; 95% CI=(1,27;

4,60), p=0,007. Podobną zależność zaobserwowano również dla dowolnego epizodu

hipoglikemii. Wystąpienie MACE odnotowano u 18,1% pacjentów z ≥1 epizodem

hipoglikemii ogółem i u 11,1% pacjentów bez epizodu niedocukrzenia, co wiązało się z

38% wzrostem ryzyka wystąpienia poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych: HR=1,38;

95% CI=(1,05; 1,80), p=0,019. Ograniczenie analizy wyłącznie do zdarzeń MACE, które

wystąpiły po epizodzie hipoglikemii wykazało nieistotną zależność pomiędzy poważnymi

epizodami niedocukrzenia (HR=1,60; 95% CI=(0,80; 3,20)) i epizodami hipoglikemii ogółem

(HR=1,05; 95% CI=(0,79; 1,40)) a poważnymi zdarzeniami sercowo-naczyniowymi [48, 49].

Celem badania CREDIT było zidentyfikowanie zależności pomiędzy kontrolą glikemii w

trakcie obserwacji a ryzykiem wystąpienia poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych i

związanej z nimi śmiertelności. Jednocześnie analizowano związek pomiędzy epizodami

hipoglikemii a zgonem z przyczyn sercowo-naczyniowych lub z dowolnej przyczyny. Do

badania włączano pacjentów z cukrzycą typu 2, w wieku >40 lat, którzy rozpoczęli terapię

insuliną w ciągu ostatnich 12 miesięcy, i którzy mieli pomiar poziomu HbA1c w ciągu 3

miesięcy przed rozpoczęciem stosowania insuliny. Badanie prowadzono w 12 krajach (10

krajów w Europie, Kanada, Japonia). W badaniu CREDIT wzięło udział 3031 pacjentów, z

czego 2999 uwzględniono w analizie Freemantle 2016. Odsetek mężczyzn w badaniu wynosił

51,2%, mediana wieku 61 lat, a mediana czasu trwania cukrzycy 9,0 lat.

Co najmniej jeden epizod ciężkiej hipoglikemii odnotowano u 6,6% badanych, a 53,7%

zgłosiło co najmniej jeden objawowy epizod hipoglikemii. Zgon z przyczyn sercowo-

naczyniowych i z dowolnej przyczyny w ciągu 4 lat dotyczył odpowiednio 2,0% i 4,9%

pacjentów. Nie zaobserwowano związku pomiędzy występowaniem hipoglikemii a zgonami z

przyczyn sercowo-naczyniowych, zarówno w przypadku objawowych (HR=0,73; 95% CI=(0,41;

1,27)), jak i ciężkich epizodów hipoglikemii (HR=1,10; 95% CI=(0,34; 3,57)). Wyniki badania

wskazują również na brak związku pomiędzy występowaniem objawowych (HR=0,71; 95%

CI=(0,49; 1,03)) i ciężkich (HR=1,22; 95% CI=1(0,59; 2,53)) epizodów niedocukrzenia a

zgonem z dowolnej przyczyny [30].

W badaniu Akhavan 2016 analizowano krótkoterminowe wyniki zdarzeń sercowo-

naczyniowych związanych z hipoglikemią w populacji pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych

insuliną. Badanie przeprowadzono w Iranie w okresie od stycznia 2012 roku do stycznia 2013

roku. Do badania włączono 120 pacjentów (nie będących w stanie krytycznym) stosujących

doustne leki przeciwcukrzycowe — w przypadku niekontrolowanej cukrzycy rozpoczynano

stosowanie insuliny. Średni wiek badanych wyniósł 58,23 lat (SD=12,81), średni czas trwania

cukrzycy 10,62 lat (SD=5,64), a mężczyźni stanowili 22% badanych. W czasie obserwacji u

62

36% pacjentów wystąpił epizod hipoglikemii, a u 44% z nich wystąpiło również poważne

zdarzenie sercowo-naczyniowe. Iloraz szans oszacowany dla wystąpienia pierwszego

zdarzenia sercowo-naczyniowego w grupie pacjentów, u których wystąpił jakikolwiek epizod

hipoglikemii w porównaniu do grupy bez epizodów niedocukrzenia wyniósł: OR=7,41; 95%

CI=(2,15; 25,47), p<0,001. Oszacowane ryzyko względne wyniosło 2,66 [4].

W abstrakcie konferencyjnym Cavender 2014 przedstawiono wyniki z badania SAVOR-TIMI 53

dotyczące związku pomiędzy epizodami hipoglikemii a zgonem z przyczyn sercowo-

naczyniowych i hospitalizacją z powodu niewydolności serca. Do badania włączono 16 492

pacjentów z cukrzycą typu 2 i potwierdzoną chorobą sercowo-naczyniową w wywiadzie lub

licznymi czynnikami ryzyka chorób naczyniowych. Mediana czasu obserwacji wyniosła 2,1

lat. U 14,36% badanych wystąpił co najmniej jeden epizod hipoglikemii — 1,92% doświadczyło

ciężkiego epizodu (wymagającego pomocy osoby trzeciej), a 12,44% wyłącznie lekkiego

epizodu hipoglikemii.

Wyniki badania wskazują, że występowanie ciężkich zdarzeń niedocukrzenia było istotnie

związane z większym ryzykiem zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (HR=1,81;

95% CI=(1,06; 2,87), p=0,02) i hospitalizacją z powodu niewydolności serca (HR=1,80;

95% CI=(1,04; 2,89), p=0,02). Nie zaobserwowano natomiast istotnej zależności pomiędzy

epizodami ciężkiej hipoglikemii a zawałem mięśnia sercowego, jak również pomiędzy

występowaniem lekkich epizodów lub hipoglikemii ogółem a analizowanymi zdarzeniami

sercowo-naczyniowymi [15].

Do ogólnokrajowego badania Hsu 2013, przeprowadzonego na Tajwanie, włączono pacjentów

z cukrzycą typu 2. Analizę prowadzono w oparciu o dane medyczne z lat 1998-2009 dot.

77 611 pacjentów. W badaniu analizowano zależność pomiędzy hipoglikemią a ogólną

śmiertelnością i zdarzeniami sercowo-naczyniowymi, w tym hozpitalizacją związaną z

udarem, chorobą niedokrwienną serca, chorobami sercowo-naczyniowymi i z dowolnej

przyczyny. Ogółem hipoglikemia wystąpiła u 1844 pacjentów, a 500 doświadczyło epizodów

ciężkiego niedocukrzenia wymagających hospitalizacji. Zapadalność na hipoglikemię

wyniosła 2,38%, a ryzyko jej wystąpienia było istotnie wyższe u kobiet niż mężczyzn (1,34%

vs 1,04%, p<0,0001). Losową grupę kontrolną (N=7376) dobrano spośród chorych na cukrzycę

typu 2, u których nie wystąpiły epizody hipoglikemii. Średni wiek, czas trwania cukrzycy i

odsetek mężczyzn w grupie z epizodami ciężkiej hipoglikemii i w odpowiadającej jej grupie

kontrolnej (N=2000) był jednakowy i wyniósł odpowiednio 65,2 lat (SD=9,2), 3,75 lat (SD=2,8)

i 46,60%. W grupie z lekkimi epizodami niedocukrzenia i odpowiadającej jej grupie

kontrolnej (N=5376) średni wiek, czas trwania cukrzycy i odsetek mężczyzn wyniósł

odpowiednio 62,6 lat (SD=9,6), 5,41 lat (SD=3,1) i 42,63%.

W czasie obserwacji udar wystąpił u 1187 badanych, choroba niedokrwienna serca u 1164

pacjentów, zdarzenia sercowo-naczyniowe wystąpiły u 3515 osób, a 717 badanych zmarło

przed zakończeniem badania. W porównaniu do chorych, u których nie wystąpiły epizody

hipoglikemii, w grupie, w której wystąpiły ciężkie i lekkie epizody niedocukrzenia

zaobserwowano wyższy współczynnik hospitalizacji (w przeliczeniu na 1000 pacjento-lat)

z powodu udaru (27,97 vs 69,05 i 71,73, p<0,0001 dla obu porównań), choroby

niedokrwiennej serca (27,96 vs 65,51 i 65,77, p<0,0001 dla obu porównań), hospitalizacji

z przyczyn sercowo-naczyniowych (16,00 vs 323,36 i 325,79, p<0,0001 dla obu porównań)

i ogólnej śmiertelności (14,30 vs 41,04 i 52,28, p<0,0001 dla obu porównań). Ryzyko

wystąpienia udaru i choroby niedokrwiennej serca było ponad 2-krotnie wyższe u

63

pacjentów z epizodami hipoglikemii, odpowiednio: HR=2,55; 95% CI=(2,24; 2,90) i

HR=2,35; 95% CI=(2,06; 2,68). Ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych i zgonu z

dowolnej przyczyny było ponad 3-krotnie wyższe w grupie z epizodami hipoglikemii niż

bez tych zdarzeń, odpowiednio: HR=3,19; 95% CI=(2,94; 3,47) i HR=3;49; 95% CI=(3,01;

4,05). Wyniki analizy wieloczynnikowej wskazują, że zarówno lekka, jak i ciężka

hipoglikemia stanowią indywidualne czynniki predykcyjne wystąpienia udaru, choroby

niedokrwiennej serca, zdarzeń sercowo-naczyniowych i zgonu z dowolnej przyczyny —

por. Tab. 11 [51].

Tab. 11. Związek pomiędzy hipoglikemią a hospitalizacją związaną z udarem, chorobą niedokrwienną serca, zdarzeniami sercowo-naczyniowymi i zgonem z dowolnej przyczyny (wyniki modelu wielowymiarowego).

HR; (95% CI)

Udar Choroba niedokrwienna

serca

Zdarzenia sercowo-

naczyniowe

Zgon z dowolnej przyczyny

lekka hipoglikemia

1,92; (1,60; 2,31) 1,76; (1,46; 2,13) 2,21; (1,98; 2,47) 2,70; (2,19; 3,33)

ciężka hipoglikemia

1,64; (1,29; 2,07) 1,63; (1,28; 2,08) 2,26; (1,93; 2,65) 2,18; (1,66; 2,88)

Źródło: [51].

6.2.7 Choroba niedokrwienna serca

Celem badania Li 2015 była ocena wpływu objawowych i ciężkich epizodów hipoglikemii oraz

nieprawidłowego profilu lipidowego na ryzyko wystąpienia choroby niedokrwiennej serca.

Do badania włączono 6713 pacjentów z cukrzycą typu 2 i prawidłową czynnością nerek

i wątroby. Pacjenci stosowali insulinę w schemacie baza-bolus i mieli 18-80 lat. Lekka

hipoglikemia definiowana była jako epizod z objawami niedocukrzenia, który wystąpił

w ciągu miesiąca przed hospitalizacją, a ciężka hipoglikemia definiowana była jako epizod

wymagający pomocy innej osoby w ciągu 3 miesięcy przed hospitalizacją. Lekkie i ciężkie

epizody hipoglikemii wystąpiły u odpowiednio 4,53% i 1,19% badanych, zaś choroba

niedokrwienna serca u 8,36%.

Średni wiek pacjentów w grupie bez hipoglikemii oraz z lekkimi i ciężkimi epizodami wyniósł

odpowiednio 56,4 lat (SE=0,13), 55,5 lat (SE=0,60) i 61,5 lat (SE=1,18). Średni czas trwania

cukrzycy wyniósł odpowiednio 3,6 lat (SE=0,05), 5,0 lat (SE=0,25) i 4,4 lat (SE=0,48), zaś

odsetek mężczyzn 56,7%, 52,0% i 62,5%. W badaniu zaobserwowano istotny związek

pomiędzy występowaniem lekkiej i ciężkiej hipoglikemii a zwiększonym ryzykiem

wystąpienia choroby niedokrwiennej serca, odpowiednio OR=2,64; 95% CI=(1,85; 3,76)

i OR=6,59; 95% CI=(3,79; 11,45) [70].

6.2.8 Miażdżyca

W analizie post hoc Mita 2017 analizowano związek pomiędzy częstością występowania

epizodów hipoglikemii a zmianą grubości warstwy wewnętrznej tętnicy szyjnej wśród

pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych insuliną. Do oryginalnego badania włączono 274

pacjentów, a u 104 wystąpiły epizody hipoglikemii w trakcie 104 tygodni obserwacji. Do

64

analizy post hoc włączono 243 pacjentów, dla których dostępne były informacje o grubości

warstwy wewnętrznej (IMT, ang. intima-media thickness) tętnicy szyjnej — epizody

hipoglikemii wystąpiły u 98 badanych (49 leczonych sitagliptyną i 49 leczonych w grupie

konwencjonalnej). Średni wiek badanych wyniósł 65,6 lat (SD=9,4) w grupie z epizodami

niedocukrzenia i 62,6 lat (SD=10,0) w grupie bez tych zdarzeń. Średni czas trwania cukrzycy

wyniósł odpowiednio 18,6 lat (SD=8,5) i 16,5 lat (SD=8,5), a odsetek mężczyzn 57% i 62%.

W analizie post hoc analizowano 6 modeli dotyczących występowania epizodów hipoglikemii

oraz 8 modeli dotyczących liczby epizodów hipoglikemii. W modelach tych uwzględniono

różne parametry przy korygowaniu. W przypadku średniej zmiany IMT względem wartości

początkowej we wszystkich modelach wykazano istotną zależność pomiędzy występowaniem

epizodów hipoglikemii a wartością IMT. Analiza dla maksymalnej wartości IMT w prawej

tętnicy oraz dla jednego z modeli dla lewej tętnicy wykazała brak istotnej zależności od

występowania epizodów niedocukrzenia. W przypadku pozostałych pięciu modeli dla

maksymalnej wartości IMT w lewej tętnicy zależność ta była znacząca. W analizie dot. liczby

epizodów hipoglikemii wyróżniono 3 grupy: pacjentów bez epizodów niedocukrzenia,

pacjentów z <1 epizodem/miesiąc oraz pacjentów z >1 epizodem na miesiąc.

Zaobserwowano istotną zależność pomiędzy średnią zmianą w IMT i maksymalną zmianą w

lewej tętnicy, a wzrostem liczby epizodów. W przypadku prawej tętnicy szyjnej istotną

zależność uzyskano tylko w jednym z modeli [80].

W publikacji Saremi 2016 analizowano wyniki z badania VADT (Veterans Affairs Diabetes

Trial) w celu zbadania czy istnieje zależność pomiędzy występowaniem epizodów poważnej

hipoglikemii a progresją miażdżycy tętnic, jak również czy kontrola glikemii miała wpływ na

związek pomiędzy hipoglikemią a uwapnieniem naczyń wieńcowych (CAC, ang. coronary

artery calcification). Do badania włączono 197 pacjentów, dla których dostępne były wyniki

badań tomografii komputerowej. Poważną hipoglikemię definiowano jak epizod ciężki

(wymagający pomocy innej osoby) lub udokumentowane stężenie glukozy <50 mg/dl. Średni

wiek badanych wyniósł 62 lata (SD=9) i i 60 lat (SD=9), odpowiednio w grupie z epizodami

(N=97, w tym 23 ciężkie epizody) lub bez epizodów poważnego niedocukrzenia (N=100).

Średni czas trwania cukrzycy wyniósł odpowiednio 14 lat (SD=8) i 11 lat (SD=8), a odsetek

mężczyzn w obu grupach był jednakowy i wynosił 93%. Średni czas pomiędzy skanami wyniósł

4,5 roku. Poważna hipoglikemia występowała częściej w grupie z intensywną terapią niż

w grupie ze standardowym leczeniem.

W badaniu nie zaobserwowano istotnej zależności pomiędzy występowaniem poważnej

hipoglikemii a uwapnieniem naczyń wieńcowych w przypadku analizy w całej badanej

populacji. Analiza z uwzględnieniem ramion badania wykazała brak znaczącej zależności

pomiędzy poważną hipoglikemią a CAC w grupie z intensywną terapią. Natomiast w grupie

ze standardowym leczeniem pacjenci z poważnymi epizodami niedocukrzenia mieli istotnie

wyższą progresję CAC niż pacjenci, u których epizody hipoglikemii nie wystąpiły (p=0,02).

Analiza wrażliwości wykazała również znamienny związek pomiędzy epizodami

niedocukrzenia i progresją CAC w grupie z poziomem HbA1c <7,5% (p=0,04) [99].

65

6.2.9 Zdarzenia sercowo-naczyniowe i mózgowo-

naczyniowe

Prospektywne badanie kohortowe GERODIAB miało na celu oszacowanie 5-letniej

zachorowalności i śmiertelności wśród 987 chorych na cukrzycę typu 2 w wieku ≥70 lat.

Badanie przeprowadzone zostało we Francji. Publikacja Bordier 2015 dotyczy analizy

częstości występowania i czynników związanych z hipoglikemią. Co najmniej jeden epizod

hipoglikemii w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem badania wystąpił u 33,6% badanych —

29,3% stanowiły epizody umiarkowane, 3,3% epizody ciężkie i 0,6% epizody zakończone

śpiączką. Częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych i mózgowo-naczyniowych

była zbliżona w grupie bez i z epizodami niedocukrzenia. Nie wykazano również wpływu

epizodów hipoglikemii na samodzielność pacjentów i ich funkcje poznawcze.

Zaobserwowano natomiast zwiększoną częstość występowania zaburzeń depresyjnych u

pacjentów z epizodami hipoglikemii w porównaniu do grupy bez epizodów niedocukrzenia:

42% vs 31%, p<0,01. Różnice w wyniku na skali mini-GDS (Geriatric Depression Scale) mogą

być zarówno przyczyną, jak i skutkiem epizodów hipoglikemii [11].

Celem badania Bedenis 2014 było ocena zależności pomiędzy występowaniem epizodów

ciężkiej hipoglikemii w wywiadzie a zwiększonym ryzykiem późniejszych epizodów

makronaczyniowych w populacji pacjentów z cukrzycą typu 2. Analizowano również

możliwość pośredniczenia w tym związku stanów zapalnych. Do badania włączono 1066

dorosłych w wieku od 60 do 75 lat mieszkających w Szkocji. Średni wiek badanych wyniósł

67,9 lat (SD=4,2), średni czas trwania cukrzycy 8,1 lat (SD=6,5), a mężczyźni stanowili 51,3%

populacji. Wystąpienie co najmniej jednego epizodu ciężkiej hipoglikemii w ciągu roku przed

włączeniem do badania odnotowano u 8,2% pacjentów — 5,2% doświadczyło od jednego do

dwóch epizodów, u 1,5% wystąpiły trzy lub cztery epizody, a 1,5% odnotowało więcej niż

cztery zdarzenia niedocukrzenia. Po 4 latach obserwacji u 9,3% badanych wystąpiło co

najmniej jedno zdarzenie makronaczyniowe. Epizod niedokrwienny serca wystąpił u 6,0%, w

tym zawał mięśnia sercowego u 3,6%. U 3,9% wystąpiły incydenty naczyniowo-mózgowe, w

tym udar mózgu odnotowano u 3,0% badanych.

Analiza regresji logistycznej wykazała istotnie wyższe ryzyko wystąpienia zdarzeń

makronaczyniowych (OR=2,11; 95% CI=(1,06; 4,21), p=0,035), choroby niedokrwiennej serca

(OR=2,44; 95% CI=(1,13; 5,26), p=0,023) i zawału mięśnia sercowego (OR=4,02; 95% CI=(1,54;

10,48), p=0,004) w przypadku pacjentów, u których wystąpiły epizody ciężkiej hipoglikemii

w ciągu roku przed włączeniem do badania. Nie zaobserwowano natomiast istotnego związku

pomiędzy epizodami ciężkiego niedocukrzenia w wywiadzie a występowaniem zdarzeń

mózgowo-naczyniowych (OR=1,01; 95% CI=(0,29; 3,61), p=0,983) i udaru mózgu (OR=0,86;

95% CI=(0,21; 3,56), p=0,836). Analiza z uwzględnieniem wszystkich zdarzeń ciężkiej

hipoglikemii (w tym w okresie wcześniejszym niż 12 miesięcy przed rozpoczęciem badania)

wykazała podobne zależności [10].

6.3 Cukrzyca typu 1 i typu 2

Zidentyfikowano jeden przegląd systematyczny i cztery badania pierwotne przeprowadzone

w populacji pacjentów z cukrzycą typu 1 i typu 2.

66

Wyniki zidentyfikowanego przeglądu systematycznego Ojo 2015 wskazują na istotną

zależność pomiędzy występowaniem epizodów hipoglikemii a ryzykiem pogorszenia funkcji

poznawczych oraz rozwojem otępienia wśród pacjentów z cukrzycą typu 2 (nie

zidentyfikowano badań analizujących powyższą zależność w populacji pacjentów z cukrzycą

typu 1). Związek pomiędzy występowaniem zdarzeń niedocukrzenia i depresji analizowano

w dwóch badaniach – Shao 2013 (epizody depresji) i Chevalier 2016 (hospitalizacja z powodu

depresji). W obu badaniach wykazano istotny związek pomiędzy analizowanymi czynnikami

– ryzyko wystąpienia depresji lub hospitalizacji z powodu depresji w grupie z epizodami

niedocukrzenia było o odpowiednio 72,6% i 90% wyższe niż w grupie bez zdarzeń hipoglikemii.

Ryzyko związane z wystąpieniem zdarzeń sercowo-naczyniowych analizowano w badaniach

Chevalier 2016 i Khunti 2014. W pierwszym z badań nie wykazano istotnego związku

pomiędzy występowaniem hipoglikemii i zdarzeń sercowo-naczyniowych, przy czym

prawdopodobieństwo wystąpienia więcej niż jednego zdarzenia sercowo-naczyniowego było

istotnie wyższe w grupie z epizodami hipoglikemii w porównaniu do grupy bez zdarzeń. W

badaniu Khunti 2014 wyniki przedstawiono osobno dla chorych z cukrzycą typu 1 i typu 2.

Wyniki wskazują na brak istotnej zależności pomiędzy występowaniem epizodów

hipoglikemii a zdarzeniami sercowo-naczyniowymi w populacji pacjentów z cukrzycą typu 1

i chorobą sercowo-naczyniową w wywiadzie. W przypadku pozostałych grup wykazano

istotnie wyższe ryzyko wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych u osób z epizodami

hipoglikemii – odpowiednio o 61% u chorych z cukrzycą typu 1 i brakiem choroby sercowo-

naczyniowej w wywiadzie oraz o 60% i 49% u pacjentów z cukrzycą typu 2 (z oraz bez choroby

sercowo-naczyniowej w wywiadzie). W badaniu Leong 2016 wykazano ponad 2-krotny wzrost

ryzyka wystąpienia choroby niedokrwiennej serca w populacji ze zdarzeniami niedocukrzenia

w porównaniu do grupy bez epizodów hipoglikemii.


6.3.1 Funkcje poznawcze i demencja

Celem przeglądu systematycznego Ojo 2015 była analiza dwukierunkowego związku

pomiędzy cukrzycą a funkcjami poznawczymi i demencją. Do przeglądu włączano badania

pierwotne odnoszące się do cukrzycy, otępienia, funkcji poznawczych i leczenia cukrzycy.

Ogółem włączono 11 badań, w tym 8 dotyczących ryzyka osłabienia funkcji poznawczych i

wystąpienia demencji u pacjentów z cukrzycą. W dwóch badaniach (Lin 2013 i Feinkohl 2014)

oceniano związek pomiędzy występowaniem epizodów hipoglikemii a ryzykiem pogorszenia

funkcji poznawczych i rozwojem demencji. W obu badaniach (przeprowadzonych w populacji

pacjentów z cukrzycą typu 2) wykazano istotną zależność pomiędzy analizowanymi

parametrami [89].

6.3.2 Depresja i zdarzenia sercowo-naczyniowe

Badanie Chevalier 2016 miało na celu oszacowanie kosztów i czasu hospitalizacji związanej

z hipoglikemią wśród pacjentów w Belgii. W badaniu analizowano również związek pomiędzy

epizodami hipoglikemii a śmiertelnością szpitalną, występowaniem złamań, depresji i

zdarzeń sercowo-naczyniowych (zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa)

w ciągu roku. W badaniu wykorzystano dane retrospektywne z 2011 roku, dotyczące 30 710

dorosłych (≥19 lat) pacjentów (43 410 hospitalizacji) z cukrzycą typu 1 lub typu 2. Epizody

hipoglikemii wymagające hospitalizacji odnotowano u 7,15% chorych. Analiza danych

67

wykazała wyższą częstość występowania hospitalizacji z powodu depresji wśród osób, u

których wystąpiły epizody hipoglikemii (4,64%) w porównaniu do grupy bez epizodów

niedocukrzenia (2,48%): OR=1,90; 95% CI=(1,54; 2,35), p<0,001. Podobną zależność

zaobserwowano w odniesieniu do liczby zdarzeń w przeliczeniu na pacjento-rok: 0,054

vs 0,028 hospitalizacji związanych z depresją, odpowiednio u pacjentów z i bez

hipoglikemii p<0,001. Ryzyko wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych było zbliżone

w obu grupach (7,38% vs 7,33%; OR=0,98; 95% CI=(0,83; 1,16), p=0,801), natomiast

prawdopodobieństwo wystąpienia więcej niż jednego zdarzenia sercowo-naczyniowego

było wyższe w grupie z epizodami hipoglikemii w porównaniu do grupy bez zdarzeń

hipoglikemii: 0,090 vs 0,080 (epizody w przeliczeniu na pacjento-rok), p<0,001 [16].

6.3.3 Depresja

W badaniu Shao 2013 analizowano związek pomiędzy epizodami hipoglikemii a

występowaniem epizodów depresji w populacji pacjentów z cukrzycą typu 1 lub typu 2.

Analizę retrospektywną prowadzono z wykorzystaniem danych z okresu od stycznia do

grudnia 2008 roku. Do badania włączano dorosłych (≥18 lat) pacjentów z cukrzycą, którzy

nie doświadczyli epizodów hipoglikemii lub depresji oraz nie stosowali terapii

przeciwdepresyjnej na początku badania. Kryteria włączenia spełniało 923 024 pacjentów,

którzy zostali poddani analizie. Średni wiek badanych wyniósł 58,2 lat (SD=14,61) w grupie z

epizodami hipoglikemii w trakcie obserwacji oraz 56,9 lat (SD=12,69) w grupie bez zdarzeń

niedocukrzenia. Odsetek mężczyzn wyniósł odpowiednio 55,30% i 55,15%.

W trakcie obserwacji epizody hipoglikemii wystąpiły u 2,46% badanych, a epizody depresji

u 0,67%. Oszacowane ryzyko wystąpienia depresji w grupie ze zdarzeniami

niedocukrzenia było o 78% wyższe niż w grupie bez hipoglikemii: OR=1,78, p<0,001. Po

uwzględnieniu współzmiennych ryzyko to oszacowano na 72,6%: OR=1,726; 95%

CI=(1,52; 1,96). W badaniu, również w grupie pacjentów z epizodami hipoglikemii,

zaobserwowano wzrost ryzyka wystąpienia epizodów depresji wraz ze wzrostem wieku

badanych [101].

6.3.4 Zdarzenia sercowo-naczyniowe i zgon z dowolnej

przyczyny

Związek pomiędzy epizodami hipoglikemii a występowaniem zdarzeń sercowo-naczyniowych

i zgonu z dowolnej przyczyny oceniano w badaniu Khunti 2014. Do badania włączano chorych

w wieku ≥30 lat z diagnozą cukrzycy w okresie od 1 stycznia 2001 roku do 31 grudnia 2007

roku. Badanie retrospektywne przeprowadzono w grupie pacjentów z cukrzycą typu 1

(N=3260) i typu 2 (N=10 422). Średni wiek badanych wyniósł 60 lat (SD=15) i 63 lata (SD=13),

a odsetek mężczyzn 56,07% i 55,83%, odpowiednio w grupie z cukrzycą typu 1 i typu 2.

W trakcie obserwacji epizody niedocukrzenia wystąpiły u odpowiednio 17,6% i 14,0%

badanych. Oszacowany iloraz ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych u

pacjentów z cukrzycą typu 1 i epizodami hipoglikemii wyniósł HR=1,51; 95% CI=(0,83;

2,75) i HR=1,61; 95% CI=(1,17; 2,22), odpowiednio u chorych z chorobą sercowo-

naczyniową w wywiadzie i bez tej choroby. W przypadku pacjentów z cukrzycą typu 2 i

epizodami niedocukrzenia oszacowany iloraz ryzyka wyniósł odpowiednio HR=1,60; 95%

CI=(1,21; 2,12) i HR=1,49; 95% CI=(1,23; 1,82) [62].

68

6.3.5 Choroba niedokrwienna serca

Celem badania Leong 2016 było ustalenie, czy występowanie hipoglikemii w wywiadzie ma

związek z występowaniem choroby niedokrwiennej serca oraz sprawdzenie czy różne ryzyko

naczyniowe ma wpływ na ten związek. Badanie prowadzono w USA w okresie od 1 stycznia

2006 roku do 30 czerwca 2012 roku. Do badania włączano 9173 pacjentów z cukrzycą typu 1

lub typu 2, którzy nie mieli choroby niedokrwiennej serca przed rozpoczęciem badania.

Średnia wieku wyniosła 60,67 lat (SD=14,30) w grupie bez hipoglikemii i 58,75 lat (SD=15,50)

w grupie z hipoglikemią. Odsetek mężczyzn wyniósł odpowiednio 48,64% i 40,35%.

Wcześniejsze epizody hipoglikemii wystąpiły u 3,11% badanych, a jej występowanie było

związane z ponad 2-krotnym wzrostem ryzyka wystąpienia choroby niedokrwiennej

serca: HR=2,15; 95% CI=(1,24; 3,74), p=0,01 [68].

6.4 Podsumowanie

Hipoglikemia związana jest z poważnymi oraz długoterminowymi konsekwencjami

zdrowotnymi. Liczne badania wskazują na wpływ zdarzeń niedocukrzenia na zwiększone

ryzyko powikłań ze strony ośrodkowego układu nerwowego lub układu sercowo-

naczyniowego. Zgodnie z wynikami badania Widz 2014 [18], do najczęściej występujących

powikłań należą: zgon, poważne powikłania mikro- i makronaczyniowe, choroba

niedokrwienna serca, choroby układu pokarmowego i oddechowego oraz choroby skóry (por.

rozdz. 4.8). W niniejszej analizie przeprowadzono przegląd systematyczny mający na celu

odnalezienie najnowszych (opublikowanych w ciągu ostatnich 5 lat) badań, w których

analizowano ww. zależności. Ogółem zidentyfikowano 6 przeglądów systematycznych i 28

badań pierwotnych. Wyniki odnalezionych prac wskazują na:

w zakresie wpływu hipoglikemii na ośrodkowy układ nerwowy:

o demencja:

populacja z cukrzycą typu 2: wyniki badań zidentyfikowanych w

przeglądzie systematycznym Ojo 2015 i metaanaliza przeprowadzona

w opracowaniu Mattishent 2016 wskazują na istotną zależność

pomiędzy analizowanymi czynnikami, natomiast wyniki badań

odnalezionych w przeglądzie systematycznym Geijselaers 2015 nie są

jednoznaczne; wyniki najnowszych badań (Chin 2016, Haroon 2015, Lin

2013, Mehta 2016, Yaffe 2013) wskazują na istotną zależność dla

hipoglikemii ogółem, ciężkiej hipoglikemii oraz hipoglikemii

wymagającej hospitalizacji lub wizyty na oddziale ratunkowym, jak

również na wzrost ryzyka rozwinięcia otępienia wraz ze wzrostem

liczby epizodów hipoglikemii (Chin 2016, Lin 2013, Mehta 2016);

o funkcje poznawcze:

populacja z cukrzycą typu 1: badania zidentyfikowane w przeglądzie

systematycznym Tonoli 2014 wskazują na istotną zależność pomiędzy

liczbą epizodów ciężkiej hipoglikemii (≥3 epizody vs 1-2 epizody)

a opóźnieniami w pamięci przestrzennej i synchronizacji u dzieci;

wyniki z badania DCCT/EDIC (Nathan 2014) wskazują na brak

znamiennej zależności dla epizodów hipoglikemii ogółem, zaś wyniki

69

badania Weinstock 2016 są niejednoznaczne – istotną zależność

pomiędzy epizodami ciężkiej hipoglikemii wykazano dla części

analizowanych testów dot. funkcji poznawczych;

populacja z cukrzycą typu 2: badania zidentyfikowane w przeglądzie

systematycznym Ojo 2015 wskazują na istotną zależność pomiędzy

analizowanymi czynnikami, natomiast badania odnalezione w

opracowaniu wtórnym Geijselaers 2015 nie są jednoznaczne; w

badaniu Feinkohl 2014 wykazano istotną zależność pomiędzy ciężką

hipoglikemią a szybszym pogorszeniem funkcji poznawczych,

natomiast w badaniu GERODIAB nie zaobserwowano znamiennego

wpływu hipoglikemii ogółem na funkcje poznawcze;

o depresja:

populacja z cukrzycą typu 2: badania GERODIAB i Gorska-Ciebiada

2014 wskazują na istotną zależność pomiędzy hipoglikemią ogółem

a nastrojem depresyjnym, a badanie Prinz 2017 na znamienną

zależność pomiędzy ciężką hipoglikemią a depresyjnym nastrojem;

populacja z cukrzycą typu 1 i typu 2 (analizowana łącznie):

zaobserwowano istotną zależność pomiędzy hipoglikemią a

występowaniem epizodów depresji (Shao 2013) i hospitalizacją z

powodu depresji (Chavelier 2016);

o atrofia mózgu i zmiany w istocie białej:

populacja z cukrzycą typu 2: nie wykazano istotnej zależności

pomiędzy ciężką hipoglikemią a atrofią mózgu i zmianami w istocie

białej;

w zakresie wpływu hipoglikemii na układ sercowo-naczyniowy:

o zdarzenia sercowo-naczyniowe ogółem:

populacja z cukrzycą typu 1: wyniki badania Khunti 2014 wskazują na

istotną zależność oraz na brak istotnej zależności pomiędzy

analizowanymi czynnikami, odpowiednio w grupie bez i z chorobą

sercowo-naczyniową w wywiadzie;

populacja z cukrzycą typu 2: wyniki metaanalizy przeprowadzonej

w przeglądzie systematycznym Goto 2013 wskazują na istotną

zależność pomiędzy ciężką hipoglikemią a zdarzeniami sercowo-

naczyniowymi; znamienną zależność pomiędzy hipoglikemią ogółem a

analizowanymi zdarzeniami zaobserwowano w badaniach Akhavan

2016, Hsu 2013 i Khunti 2014 (w grupie z oraz bez choroby sercowo-

naczyniowej w wywiadzie), natomiast w badaniu GERODIAB nie

potwierdzono zależności pomiędzy analizowanymi czynnikami;

populacja z cukrzycą typu 1 i typu 2 (analizowana łącznie): w

badaniu Chevalier 2016 ryzyko wystąpienia zdarzeń sercowo-

naczyniowych było zbliżone w grupie z epizodami i bez epizodów

hipoglikemii, zaobserwowano natomiast znamiennie wyższe

70

prawdopodobieństwa wystąpienia >1 zdarzenia sercowo-naczyniowego

w grupie z epizodami niedocukrzenia;

o zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych:

populacja z cukrzycą typu 2: w badaniu SAVOR-TIMI 53 (Cavender

2014) zaobserwowano istotną zależność pomiędzy ciężką hipoglikemią

a zgonem z przyczyn sercowo-naczyniowych, natomiast związek ten

nie został potwierdzony dla lekkiej hipoglikemii i hipoglikemii ogółem

oraz w badaniu CREDIT dla ciężkiej i objawowej hipoglikemii;

71

o poważne niekorzystne zdarzenia sercowe (MACE):

populacja z cukrzycą typu 2: w badaniu EXAMINE wykazano istotną

zależność pomiędzy poważną hipoglikemią i hipoglikemią ogółem

a MACE;

o udar:

populacja z cukrzycą typu 2: istotną zależność pomiędzy

hipoglikemią ogółem a udarem mózgu zaobserwowano w badaniach

Hsu 2013 i Nunes 2017; w badaniu Nunes 2017 znamienna zależność

potwierdzona została również dla ciężkiej i innej niż ciężka

(nieokreślonej) hipoglikemii, wykazano także wzrost ryzyka

wystąpienia udaru wraz ze wzrostem liczby epizodów hipoglikemii

ogółem; w badaniu Nunes 2017 oraz Bedenis 2014 nie wykazano

związku pomiędzy udarami a odpowiednio inną niż ciężka (lekką lub

umiarkowaną) oraz ciężką hipoglikemią;

o niewydolność serca:

populacja z cukrzycą typu 2: w badaniu Nunes 2017 zaobserwowano

istotną zależność pomiędzy hipoglikemią ogółem, ciężką i inną niż

ciężka (nieokreśloną) hipoglikemią a zastoinową niewydolnością serca,

natomiast zależność ta nie została potwierdzona dla innych niż ciężkie

(lekkich lub umiarkowanych) epizodów hipoglikemii; w badaniu Nunes

2017 zaobserwowano także wzrost ryzyka wraz ze wzrostem liczby

epizodów hipoglikemii ogółem; wyniki badania SAVOR-TIMI 53

(Cavender 2014) wskazują na istotną zależność pomiędzy ciężką

hipoglikemią a hospitalizacją z powodu niewydolności serca oraz na

brak znamiennego związku dla lekkiej hipoglikemii;

o zawał mięśnia sercowego:

populacja z cukrzycą typu 2: istotną zależność pomiędzy ciężką

hipoglikemią a zawałem mięśnia sercowego wykazano w badaniu

Bedenis 2014; w badaniu Nunes 2017 znamienna zależność została

potwierdzona dla hipoglikemii ogółem oraz ciężkiej i innej niż ciężka

(nieokreślonej) hipoglikemii, natomiast analogicznego związku nie

zaobserwowano dla zdarzeń innych niż ciężkiej (lekkiej lub

umiarkowanej) hipoglikemii; również wyniki badania SAVOR-TIMI 53

(Cavender 2014) wskazują na brak istotnego związku pomiędzy ciężką

i lekką hipoglikemią a zawałem mięśnia sercowego;

o choroba niedokrwienna serca:

populacja z cukrzycą typu 2: w badaniach Bedenis 2014 i Li 2015

zaobserwowano istotną zależność pomiędzy hipoglikemią ogółem oraz

lekką lub ciężką hipoglikemią, a zwiększonym ryzykiem wystąpienia

choroby niedokrwiennej serca;

72

populacja z cukrzycą typu 1 i typu 2 (analizowana łącznie): w

badaniu Leong 2016 wykazano istotną zależność pomiędzy

hipoglikemią a chorobą niedokrwienną serca;

o miażdżyca i uwapnienie naczyń wieńcowych:

populacja z cukrzycą typu 1: w badaniu DCCT/EDIC (Fährmann 2015)

istotną zależność pomiędzy hipoglikemią a uwapnieniem naczyń

wieńcowych wykazano wyłącznie dla jednej z subpopulacji z badania

DCCT – z poziomem HbA1c <7,5% i epizodami hipoglikemii; pozostałe

wyniki wskazują na brak znamiennej zależności pomiędzy

analizowanymi czynnikami;

populacja z cukrzycą typu 2: w badaniu Mita 2017 wykazano istotną

zależność pomiędzy hipoglikemią a średnią zmianą wartości

początkowej grubości warstwy wewnętrznej tętnicy szyjnej,

natomiast wyniki uzyskane dla wartości w prawej i lewej tętnicy

szyjnej nie były jednoznaczne; w badaniu Saremi 2016 nie wykazano

istotnego związku pomiędzy poważną hipoglikemią a uwapnieniem

naczyń wieńcowych w całej analizowanej populacji, natomiast

znamienny związek zaobserwowano w subpopulacji z poziomem HbA1c

<7,5% i standardowym leczeniem;

o zdarzenia mózgowo-naczyniowe:

populacja z cukrzycą typu 2: w badaniach Bedenis 2014 i GERODIAB

nie wykazano istotnego związku pomiędzy ciężką hipoglikemią i

hipoglikemią ogółem, a zdarzeniami mózgowo-naczyniowymi;

o zdarzenia makronaczyniowe:

populacja z cukrzycą typu 2: w badaniu Bedenis 2014 zaobserwowano

istotną zależność pomiędzy ciężką hipoglikemią a występowaniem

zdarzeń makronaczyniowych;

o markery stanu zapalnego we krwi:

populacja z cukrzycą typu 1: wyniki badania Kiec-Wilk 2016 wskazują

na istotną zależność pomiędzy liczbą epizodów hipoglikemii a

poziomem markerów sICAM, sVCAM, sE-selectin, IL-6.

W przypadku badań, w których oszacowano ryzyko dla związku pomiędzy hipoglikemią

a analizowanymi zdarzeniami ze strony ośrodkowego układu nerwowego lub zdarzeniami

związanymi z układem sercowo-naczyniowym, uzyskane wartości (zarówno istotne, jak i nie

istotne statystycznie) przedstawiono w Tab. 12 (populacja z cukrzycą typu 1), Tab. 13

(populacja z cukrzycą typu 2) i Tab. 14 (populacja z cukrzycą typu 1 i typu 2 analizowana

łącznie).

Przy interpretacji powyższych wyników należy mieć na uwadze różnice występujące

pomiędzy badaniami – związane zarówno z charakterystyką pacjentów włączonych do

poszczególnych badań (np. wiek, czas trwania cukrzycy, struktura płci, stosowane leczenie

przeciwcukrzycowe, choroby współistniejące), jak również z przyjętą w nich definicją

poszczególnych typów hipoglikemii. Jednoznaczne potwierdzenie lub wykluczenie związku

73

pomiędzy epizodami hipoglikemii a powikłaniami ze strony ośrodkowego układu nerwowego

lub układu sercowo-naczyniowego na podstawie wyników odnalezionych badań nie jest

możliwe. Należy natomiast zwrócić szczególną uwagę na te zdarzenia, dla których

zidentyfikowano co najmniej jedno badanie potwierdzające istotną zależność od

występowania epizodów hipoglikemii. Dla zdarzeń tych istnieje potrzeba prowadzenia

dalszych badań oraz przeprowadzenia metaanaliz oceniających związek z hipoglikemią i

uwzględniających również badania starsze niż pochodzące z ostatnich 5 lat.

74

Tab. 12. Powikłania hipoglikemii – zestawienie wyników badań (populacja z cukrzycą typu 1).

Badanie Liczba pacjentów Porównanie Wynik analizy

Potwierdzona zależność

Zdarzenia sercowo-naczyniowe

Khunti 2014 3260 hipoglikemia vs brak hipoglikemii brak choroby sercowo-naczyniowej w wywiadzie:

HR=1,61; 95% CI=(1,17; 2,22)

Uwapnienie naczyń wieńcowych (CAC ≥100 w skali Agatston)

Fährmann 2015 1205 hipoglikemia* vs brak hipoglikemii HbA1c <7,5%:

RR=1,30; 95% CI=(1,04; 1,64), p=0,02†

Niepotwierdzona zależność


Khunti 2014 3260 hipoglikemia vs brak hipoglikemii choroba sercowo-naczyniowa w wywiadzie:

HR=1,51; 95% CI=(0,83; 2,75)

Uwapnienie naczyń wieńcowych (CAC ≥100 w skali Agatston)

Fährmann 2015 1205 hipoglikemia* vs brak hipoglikemii cała populacja:

RR=1,13; 95% CI=(0,97; 1,32), p=0,11†

RR=1,12; 95% CI=(0,99; 1,29), p=0,093‡

HbA1c <7,5%:

RR=1,34; 95% CI=(1,07; 1,68), p=0,009‡

HbA1c ≥7,5%:

RR=1,03; 95% CI=(0,86; 1,23), p=0,76‡

hipoglikemia§ vs brak hipoglikemii cała populacja:

RR=1,08; 95% CI=(0,95; 1,23), p=0,213‡

HbA1c <7,5%:

RR=1,19; 95% CI=(0,95; 1,50), p=0,12‡

HbA1c ≥7,5%:

RR=1,05; 95% CI=(0,90; 1,23), p=0,51‡

95% CI – 95% przedział ufności;

75

HR – iloraz ryzyka;

RR – ryzyko względne;

* częstość występowania epizodów ciężkiej hipoglikemii w badaniu DCCT; † model korygowany o stosowane leczenie, skurczowe ciśnienie krwi, cholesterol LDL, BMI, palenie, występowanie neuropatii na początku badania, czas trwania cukrzycy na początku badania, epizody hipoglikemii na początku badania, ośrodek, w którym wykonano tomografię komputerową, występowanie retinopatii na początku badania, szybkość wydalania albuminy; ‡ model korygowany o wiek na początku badania, płeć; § częstość występowania epizodów ciężkiej hipoglikemii w badaniu EDIC.

76

Tab. 13. Powikłania hipoglikemii – zestawienie wyników badań (populacja z cukrzycą typu 2).



Demencja

Mattishent 2016 (przegląd systematyczny)

Metaanaliza 5 badań hipoglikemia vs brak hipoglikemii OR=1,68; 95% CI=(1,45; 1,95), p<0,00001

Mehta 2016 53 055 hipoglikemia (≥1 epizod) vs brak hipoglikemii HR=1,27; 95% CI=(1,06; 1,51)

hipoglikemia (1 epizod) vs brak hipoglikemii HR=1,26; 95% CI=(1,03; 1,54)

hipoglikemia (2 epizody) vs brak hipoglikemii HR=1,50; 95% CI=(1,09; 2,08)

Chin 2016 1957 ciężka hipoglikemia vs brak hipoglikemii HR=2,689; 95% CI=(1,080; 6,694)

hipoglikemia (1 epizod) vs hipoglikemia (2 epizody) HR=4,065; 95% CI=(1,099;15,039), p=0,0356

Haroon 2015 225 045 hipoglikemia (≥1 epizod wymagający hospitalizacji) vs brak hipoglikemii

HR=1,73; 95% CI=(1,62; 1,84)

Lin 2013 15 404 hipoglikemia vs brak hipoglikemii RR=1,60; 95% CI=(1,19; 2,14), p=0,003

Yaffe 2013 783 hipoglikemia vs brak hipoglikemii HR=2,09; 95% CI=(1,00; 4,35)

Obniżenie funkcji poznawczych

Feinkohl 2014 831 ciężka hipoglikemia vs brak hipoglikemii OR=2,04; 95% CI=(1,25-3,31), p=0,004

Nastrój depresyjny

Gorska-Ciebiada 2014 276 hipoglikemia vs brak hipoglikemii OR=1,85; 95% CI=(1,12; 3,04), p=0,016

Prinz 2017 17 563 ciężka hipoglikemia vs brak hipoglikemii OR=1,46; 95% CI=(1,15; 1,85), p<0,05

Zdarzenia sercowo-naczyniowe ogółem

Goto 2013 (przegląd systematyczny)

903 510 (metaanaliza 6 badań)

ciężka hipoglikemia vs brak hipoglikemii RR=2,05; 95% CI=(1,74; 2,42), p<0,001

Akhavan 2016 120 hipoglikemia vs brak hipoglikemii OR=7,41; 95% CI=(2,15; 25,47), p<0,001

Khunti 2014 10 422 hipoglikemia vs brak hipoglikemii choroba sercowo-naczyniowa w wywiadzie:

HR=1,60; 95% CI=(1,21; 2,12)

77

brak choroby sercowo-naczyniowej w wywiadzie:

HR=1,49; 95% CI=(1,23; 1,82)

Hsu 2013* 9220& hipoglikemia (ogółem) vs brak hipoglikemii HR=3,19; 95% CI=(2,94; 3,47)

lekka hipoglikemia vs brak hipoglikemii analiza wieloczynnikowa:

HR=2,21; 95% CI=(1,98; 2,47)

ciężka hipoglikemia vs brak hipoglikemii analiza wieloczynnikowa:

HR=2,26; 95% CI=(1,93; 2,65)

Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych

SAVOR-TIMI 53 (Cavender 2014)

16 492 ciężka hipoglikemia vs brak hipoglikemii HR=1,81; 95% CI=(1,06; 2,87), p=0,02

Poważne niekorzystne zdarzenia sercowe

EXAMINE 5380 poważna hipoglikemia vs brak hipoglikemii HR=2,42; 95% CI=(1,27; 4,60), p=0,007

hipoglikemia (≥1 epizod) vs brak hipoglikemii HR=1,38; 95% CI=(1,05; 1,80), p=0,019

Udar mózgu

Hsu 2013‡ 9220& hipoglikemia (ogółem) vs brak hipoglikemii HR=2,55; 95% CI=(2,24; 2,90)


HR=1,92; 95% CI=(1,60; 2,31)


HR=1,64; 95% CI=(1,29; 2,07)

Nunes 2017 143 635 hipoglikemia (ogółem; 1 epizod) vs brak hipoglikemii RR=1,44; 95% CI=(1,35; 1,54)

hipoglikemia (ogółem; 2 epizody) vs brak hipoglikemii RR=1,50; 95% CI=(1,36; 1,67)

hipoglikemia (ogółem; ≥3 epizody) vs brak hipoglikemii RR=1,57; 95% CI=(1,44; 1,72)

ciężka hipoglikemia (1 epizod) vs brak hipoglikemii RR=1,43; 95% CI=(1,30; 1,57)

ciężka hipoglikemia (2 epizody) vs brak hipoglikemii RR=1,33; 95% CI=(1,13; 1,55)

ciężka hipoglikemia (≥3 epizody) vs brak hipoglikemii RR=1,47; 95% CI=(1,28; 1,70)

inna niż ciężka (nieokreślona) hipoglikemia (1 epizod) vs brak hipoglikemii

RR=1,38; 95% CI=(1,29; 1,48)

78

inna niż ciężka (nieokreślona) hipoglikemia (2 epizody) vs brak hipoglikemii

RR=1,41; 95% CI=(1,25; 1,59)

inna niż ciężka (nieokreślona) hipoglikemia (≥3 epizody) vs brak hipoglikemii

RR=1,25; 95% CI=(1,09; 1,42)

Zastoinowa niewydolność serca

Nunes 2017 143 635 hipoglikemia (ogółem; 1 epizod) vs brak hipoglikemii RR=1,45; 95% CI=(1,38; 1,52)






inna niż ciężka (lekka lub umiarkowana) hipoglikemia (1 epizod) vs brak hipoglikemii

RR=0,68; 95% CI=(0,50; 0,92)


RR=1,32; 95% CI=(1,25; 1,39)


RR=1,35; 95% CI=(1,23; 1,47)


RR=1,28; 95% CI=(1,16; 1,41)

SAVOR-TIMI 53 (Cavender 2014)^

16 492 ciężka hipoglikemia vs brak hipoglikemii HR=1,80; 95% CI=(1,04; 2,89), p=0,02

Zawał mięśnia sercowego

Bedenis 2014 1066 ciężka hipoglikemia vs brak hipoglikemii OR=4,02; 95% CI=(1,54; 10,48), p=0,004

Nunes 2017# 143 635 hipoglikemia (ogółem; 1 epizod) vs brak hipoglikemii RR=1,47; 95% CI=(1,37; 1,58)





79



RR=1,36; 95% CI=(1,26; 1,47)


RR=1,16; 95% CI=(1,01; 1,34)


RR=1,18; 95% CI=(1,02; 1,38)

Choroba niedokrwienna serca


Li 2015 6713 lekka hipoglikemia vs brak hipoglikemii OR=2,64; 95% CI=(1,85; 3,76)

ciężka hipoglikemia vs brak hipoglikemii OR=6,59; 95% CI=(3,79; 11,45)

Hsu 2013† 9220& hipoglikemia (ogółem) vs brak hipoglikemii HR=2,35; 95% CI=(2,06; 2,68)


HR=1,76; 95% CI=(1,46; 2,13)


HR=1,63; 95% CI=(1,28; 2,08)

Zdarzenia makronaczyniowe



Demencja

Mehta 2016§ 53 055 hipoglikemia (≥1 epizod) vs brak hipoglikemii analiza wrażliwości:

HR=0,91; 95% CI=(0,73; 1,14)

Zdarzenia mózgowo-naczyniowe


Udar mózgu


Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych

2999 hipoglikemia vs brak hipoglikemii HR=0,73; 95% CI=(0,41; 1,27)

80

CREDIT (Freemantle 2016)

ciężka hipoglikemia vs brak hipoglikemii HR=1,10; 95% CI=(0,34; 3,57)

Zastoinowa niewydolność serca

Nunes 2017 143 635 inna niż ciężka (lekka lub umiarkowana) hipoglikemia (2 epizody) vs brak hipoglikemii

RR=0,87; 95% CI=(0,41; 1,82)

inna niż ciężka (lekka lub umiarkowana) hipoglikemia (≥3 epizody) vs brak hipoglikemii

RR=0,99; 95% CI=(0,32; 3,07)

Udar mózgu

Nunes 2017 143 635 inna niż ciężka (lekka lub umiarkowana) hipoglikemia (1 epizod) vs brak hipoglikemii

RR=1,02; 95% CI=(0,73; 1,44)

inna niż ciężka (lekka lub umiarkowana) hipoglikemia (2 epizody) vs brak hipoglikemii

RR=1,11; 95% CI=(0,41; 2,95)

inna niż ciężka (lekka lub umiarkowana) hipoglikemia (≥3 epizody) vs brak hipoglikemii

RR=0,69; 95% CI=(0,10; 4,91)

Zawał mięśnia sercowego

Nunes 2017 143 635 inna niż ciężka (lekka lub umiarkowana) hipoglikemia (1 epizod) vs brak hipoglikemii

RR=1,18; 95% CI=(0,83; 1,68)



OR – iloraz szans;

RR – ryzyko względne;

* hospitalizacja z powodu zdarzeń sercowo-naczyniowych; † hospitalizacja z powodu choroby niedokrwiennej; ‡ hospitalizacja z powodu udaru mózgu; ^ hospitalizacja z powodu niewydolności serca; § pominięto dane dotyczące pacjentów, u których demencja, zgon lub cenzurowanie wystąpi-ło w ciągu roku od pierwszego epizodu hipoglikemii; & wśród 77 611 pacjentów w bazie danych zidentyfikowano 1844 chorych z hipoglikemią ogółem i odpowiadającą im grupą kontrolną obejmującą 5376 osób oraz 500 pacjentów z ciężką hipoglikemią i odpowiadającą im grupą kontrolną obejmującą 2000 osób; # ostry zawał mięśnia sercowego.

81

Tab. 14. Powikłania hipoglikemii – zestawienie wyników badań (populacja z cukrzycą typu 1 i typu 2 łącznie).



Depresja

Shao 2013 923 024 hipoglikemia vs brak hipoglikemii analiza podstawowa:

OR=1,78, p<0,001

analiza z uwzględnieniem współzmiennych†:

OR=1,726; 95% CI=(1,52; 1,96)

Chevalier 2016* 30 710 (43 410 hospitalizacji) hipoglikemia (wymagająca hospitalizacji) vs brak hipoglikemii OR=1,90; 95% CI=(1,54; 2,35), p<0,001

Choroba niedokrwienna serca

Leong 2016 9173 hipoglikemia vs brak hipoglikemii HR=2,15; 95% CI=(1,24; 3,74), p=0,01



Chevalier 2016 30 710 (43 410 hospitalizacji) hipoglikemia vs brak hipoglikemii OR=0,98; 95% CI=(0,83; 1,16), p=0,801



OR – iloraz szans;

* hospitalizacja z powodu depresji; † analiza uwzględniała: skalę Charlson Comorbidity Index, płeć, grupę wiekową, region, terapię przeciwcukrzycową.

82

7 Koszty hipoglikemii i jej powikłań

Koszty hipoglikemii i jej powikłań w Polsce analizowano w oparciu o dostępne dane

Narodowego Funduszu Zdrowia oraz na podstawie opracowań zidentyfikowanych w ramach

przeprowadzonego przeglądu systematycznego literatury — por. rozdz. 8. W przypadku

kosztów przedstawionych w EUR przyjęto 1 EUR = 4,31 PLN [83].

7.1 Koszty całkowite

Zgodnie z danymi NFZ, w 2016 roku odnotowano 2242 epizody hipoglikemii wymagające

hospitalizacji w ramach JGP „K35 — Cukrzyca z powikłaniami i inne stany hipoglikemiczne”,

w tym:

1074 epizodów hipoglikemii nieokreślonej,

649 epizodów innych hipoglikemii,

519 epizodów polekowej hipoglikemii bez śpiączki.

Całkowity koszt poniesiony na ww. hospitalizacje wyniósł 5 265 337 PLN [84]. Jak

wspomniano w rozdz. 5.1, częstość występowania ciężkich hipoglikemii w Polsce

(raportowana w systemie NFZ) może być zaniżona — tym samym rzeczywisty koszt związany

z hospitalizacjami z powodu hipoglikemii jest prawdopodobnie znacznie wyższy.

Na wyższe koszty leczenia hipoglikemii w Polsce wskazują również wyniki analiz Widz 2014

i Jakubczyk 2016. W badaniu Widz 2014 analizowano koszty związane z leczeniem

hipoglikemii w Polsce i czterech innych krajach Europy Środkowej (Chorwacji, Czechach,

Słowenii i Węgrzech). W analizie wyróżniono trzy kategorie epizodów ciężkiej hipoglikemii:

nisko kosztochłonne (pomoc osoby bez przygotowania medycznego),

średnio kosztochłonne (pomoc osoby z przygotowaniem medycznym),

wysoko kosztochłonne (pomoc personelu medycznego i hospitalizacja).

Koszt procedur jednostkowych wyceniono w oparciu o średnie wyceny świadczeń udzielanych

w ramach specjalistycznej opieki ambulatoryjnej i szpitalnej w danym kraju. Dane

odnoszące się do częstości występowania zdarzeń hipoglikemii pochodziły z przeglądu

systematycznego badań dla poszczególnych leków przeciwcukrzycowych oraz udziału tych

leków w rynku w każdym z krajów. Osobno uwzględniono bezpośrednie koszty medyczne

(oceniane z perspektywy płatnika publicznego) oraz koszty pośrednie związane z utraconą

produktywnością na skutek nieobecności w pracy.

Całkowite koszty leczenia ciężkiej hipoglikemii w Polsce oszacowano na 31 004 tys. PLN,

a koszt w przeliczeniu na jednego pacjenta wyniósł 17,07 PLN. Koszty te są znacznie wyższe

w porównaniu do innych krajów Europy Środkowej — por. Tab. 15 [18]. W tabeli

przedstawiono również informacje o liczbie mieszkańców poszczególnych krajów w 2016

roku [106] oraz wyznaczony koszt całkowity w przeliczeniu na tysiąc mieszkańców.

Najwyższy koszt całkowity w przeliczeniu na tysiąc mieszkańców występuje na Słowenii

(331,3 EUR), a najniższy na Węgrzech (109,1 EUR).

83

Tab. 15. Koszty całkowite w badaniu Widz 2014.

Chorwacja Czechy Polska Słowenia Węgry

Koszt całkowity [EUR] 456 920 2 172 757 7 193 459 684 180 1 070 796

Liczba mieszkańców (2016) 4 170 600 10 561 630 37 948 020 2 064 840 9 817 960

Koszt/ tys. mieszkańców [EUR] 109,6 205,7 189,6 331,3 109,1

Źródło: [18].

W analizie Jakubczyk 2016 szacowano całkowite roczne (bezpośrednie i pośrednie) koszty

ciężkich epizodów hipoglikemii w Polsce i ośmiu innych krajach europejskich: Bułgarii,

Chorwacji, Czechach, Grecji, Hiszpanii, Macedonii, Słowenii i na Węgrzech. Do obliczeń

wykorzystano dane epidemiologiczne, strukturę leczenia, zużycie zasobów związane z

ciężkimi epizodami niedocukrzenia oraz koszty jednostkowe.

Ciężką hipoglikemię definiowano jako epizod niskiego poziomu glikemii, w wyniku którego

chory wymaga pomocy osoby trzeciej. W zależności od sposobu postępowania w analizie

wyróżniono trzy kategorie ciężkich epizodów hipoglikemii:

wymagające hospitalizacji,

wymagające profesjonalnej pomocy medycznej (bez hospitalizacji),

nie wymagające profesjonalnej pomocy medycznej.

Całkowite koszty leczenia ciężkiej hipoglikemii w Polsce oszacowano na 87 044 tys. PLN,

a koszt w przeliczeniu na jednego pacjenta wyniósł 48,01 PLN. Całkowite koszty leczenia

epizodów ciężkiej hipoglikemii były wyższe jedynie w Hiszpanii, w pozostałych krajach

koszty te były znacznie niższe — por. Tab. 16 [57]. W tabeli przedstawiono również

informacje o liczbie mieszkańców poszczególnych krajów w 2016 roku [106] oraz wyznaczony

koszt całkowity w przeliczeniu na tysiąc mieszkańców. Najwyższy koszt całkowity w

przeliczeniu na tysiąc mieszkańców występuje w Hiszpanii (1258,1 EUR), a najniższy w

Macedonii (182,6 EUR).

Tab. 16. Koszty całkowite w badaniu Jakubczyk 2016.

Koszt całkowity [EUR] Liczba mieszkańców (2016) Koszt/ tys. mieszkańców [EUR]

Bułgaria 2 385 765 7 127 820 334,7

Chorwacja 1 538 798 4 170 600 369,0

Czechy 8 285 141 10 561 630 784,5

Grecja 4 326 674 10 746 740 402,6

Hiszpania 58 429 684 46 443 960 1258,1

Macedonia 379 951 2 081 210 182,6

Polska 20 195 923 37 948 020 532,2

Słowenia 1 608 041 2 064 840 778,8

Węgry 5 108 801 9 817 960 520,4

Źródło: [57].

84

Całkowite koszty leczenia ciężkiej hipoglikemii w Polsce oszacowane w opracowaniu

Jakubczyk 2016 są około trzykrotnie wyższe niż koszty oszacowane w analizie Widz 2014. Ze

względu na brak dostępu do pełnego tekstu publikacji Widz 2014 (wyniki cytowano na

podstawie opracowania Cukrzyca Ukryta Pandemia. Sytuacja w Polsce, Edycja 2014) nie ma

możliwości zidentyfikowania źródła różnic.

7.2 Koszty epizodów hipoglikemii

Koszty związane z epizodami hipoglikemii uzależnione są od stopnia ciężkości

poszczególnych epizodów — im cięższy epizod, tym wyższe koszty. Zależność tę

potwierdzono w różnych badaniach. Analiza ekspercka dotycząca kosztów leczenia

przeprowadzona w Czechach wykazała, jak zmienia się koszt epizodu hipoglikemii wraz z

jego nasileniem: średni całkowity koszt leczenia lekkiej, umiarkowanej i ciężkiej

hipoglikemii wyniósł odpowiednio 6,56 EUR, 127,66 EUR i 893,521 EUR [64]. W analizie

dotyczącej kosztów leczenia hipoglikemii wśród chorych na cukrzycę typu 1 i typu 2 w USA

oszacowany bezpośredni koszt epizodu hipoglikemii wyniósł: 11 USD, 66 USD i 1161 USD

odpowiednio dla lekkich lub umiarkowanych epizodów, epizodów ciężkiej hipoglikemii

niewymagających i wymagających pomocy medycznej. Analogiczne koszty pośrednie

wyniosły odpowiednio 11 USD, 176 USD i 579 USD [27].

Lekkie lub umiarkowane epizody hipoglikemii, których leczenie polega zwykle na szybkim

spożyciu 10-20 g glukozy (np. w postaci żelu, tabletek zawierających glukozę, słodkiego

napoju), nie generują wysokich kosztów. Ponadto, koszt ten ponoszony jest zwykle

wyłącznie przez chorego i jest trudny do wiarygodnego oszacowania. W ramach

przeprowadzonego przeglądu systematycznego zidentyfikowano jedną pracę, w której

oceniano koszt lekkich lub umiarkowanych epizodów w warunkach polskich — oszacowany

miesięczny koszt wyniósł ok. 172,40 PLN (Widz 2012).

Zgodnie z definicją, ciężkie epizody wymagają pomocy osób trzecich, a niekiedy również

hospitalizacji. Sposób postępowania przy leczeniu epizodów ciężkiego niedocukrzenia ma

realny wpływ na ponoszone koszty. Kategorie epizodów ciężkiej hipoglikemii w zależności

od sposobu postępowania analizowano w publikacji Jakubczyk 2015. Celem analizy było

określenie zużycia zasobów związanych z epizodami ciężkiej hipoglikemii u pacjentów z

cukrzycą typu 1 i typu 2 poprzez przegląd literatury oraz metaanalizę wyników. W publikacji

wyróżniono trzy kategorie epizodów ciężkiej hipoglikemii w zależności od sposobu

postępowania: wymagające hospitalizacji, wymagające profesjonalnej pomocy medycznej

(bez hospitalizacji) oraz niewymagające profesjonalnej pomocy medycznej. Nie wykazano

znaczących różnic pomiędzy poszczególnymi kategoriami dla cukrzycy typu 1 i typu 2,

dlatego wyniki połączono. Otrzymane wyniki wskazują, że większość (67,73%) epizodów

ciężkiej hipoglikemii nie wymagało profesjonalnej pomocy medycznej, a hospitalizacja była

konieczna w około 9,97% przypadków. Wyniki z badania Jakubczyk 2015 przedstawiono w

tabeli poniżej — por. Tab. 17 [58].

85

Tab. 17. Struktura epizodów ciężkiej hipoglikemii (95% CI).

epizody ciężkiej hipoglikemii

nie wymagające profesjonalnej

pomocy medycznej

wymagające profesjonalnej pomocy medycznej (bez

hospitalizacji)

wymagające hospitalizacji

Cukrzyca typu 1 67.78%

(59.51%; 74.81%)

23.61%

(17.06%; 30.67%)

8.61%

(4.91%; 13.84%)

Cukrzyca typu 2 65.18%

(49.22%; 77.47%)

19.54%

(9.20%; 32.75%)

15.28%

(6.59%; 27.61%)

Oszacowanie łączne 67.73%

(59.68%; 74.42%)

22.30%

(16.35%; 29.04%)

9.97%

(6.06%; 15.08%)

Źródło: [58].

Badania zidentyfikowane w ramach przeprowadzonego przeglądu systematycznego literatury

wskazują, że koszt epizodu ciężkiej hipoglikemii wymagający hospitalizacji wynosi od

117,18 PLN (Hałdaś 2015) do 2438,64 PLN (Jakubczyk 2016). Epizod ciężkiej hipoglikemii

wymagający profesjonalnej pomocy medycznej (bez hospitalizacji) generuje koszt 242,27

PLN (Jakubczyk 2016), a koszt epizodu niewymagającego profesjonalnej pomocy to 20,52

PLN (Jakubczyk 2016). Wyższy koszt epizodu niewymagającego hospitalizacji oszacowano w

badaniu Rutkowski 2015 — wyniósł on 815 PLN.

7.3 Koszty pośrednie i bezpośrednie

Zwykle największy udział w całkowitym koszcie epizodu hipoglikemii stanowią koszty

bezpośrednie. Udział kosztów pośrednich (związanych głównie z utraconą produktywnością)

zmienia się wraz z nasileniem ciężkości epizodów. We wspomnianej powyżej analizie

eksperckiej dotyczącej kosztów leczenia hipoglikemii w Czechach, koszty pośrednie

stanowiły ok. 24% i 14,9% całkowitych kosztów leczenia odpowiednio umiarkowanej i ciężkiej

hipoglikemii. Całkowite koszty pośrednie oszacowano na 4,6 mln EUR, co stanowiło ok 1,32%

wszystkich kosztów [64]. W analizie Foos 2015 udział kosztów pośrednich w kosztach

całkowitych wyniósł 50%, 73% i 33% odpowiednio dla epizodów lekkich lub umiarkowanych,

ciężkich niewymagających i wymagających pomocy medycznej [27]. Publikacje dotyczące

kosztów hipoglikemii w Polsce wskazują, że koszty pośrednie stanowią od 4,55% (Widz 2012)

do 25,89% (Widz 2014) całkowitych kosztów związanych z epizodami ciężkiej hipoglikemii.

W badaniu Widz 2014 szacowano całkowite roczne koszty pośrednie i bezpośrednie leczenia

ciężkich epizodów hipoglikemii w Polsce w zależności od stopnia ich kosztochłonności.

Wyniki przedstawiono w Tab. 18. Zgodnie z analizą koszty bezpośrednie wyniosły ok. 23 mln

PLN, a koszty pośrednie ok. 8 mln PLN.

86

Tab. 18. Koszty pośrednie i bezpośrednie leczenia ciężkich epizodów hipoglikemii w analizie Widz 2014.

Koszty [PLN]

bezpośrednie pośrednie

nisko kosztochłonne 3 134 504 3 940 896

średnio kosztochłonne 14 596 061 2 419 539

wysoko kosztochłonne 5 247 645 1 665 169

ŁĄCZNIE 22 978 209 8 025 599

31 003 808

Źródło: [18].

Roczne koszty pośrednie i bezpośrednie leczenia ciężkich epizodów hipoglikemii w Polsce

(i 8 innych krajach europejskich) szacowano również w analizie Jakubczyk 2016. Koszty

bezpośrednie oszacowano na podstawie specyficznych dla danego kraju informacji dot.

zużycia zasobów dla każdej z kategorii epizodów oraz odpowiadających im cen

jednostkowych. W analizie pominięto koszty, które trudno było przypisać do epizodów

hipoglikemii, a które mają marginalny wpływ na koszty całkowite. Koszty pośrednie

wyznaczono dla osób w wieku produkcyjnym, tj. od 20 do 64 lat, w oparciu o liczbę

utraconych dni produktywności (z uwzględnieniem współczynnika aktywności zawodowej) i

przy założeniu 21 dni roboczych w ciągu miesiąca (dla każdego kraju) oraz z uwzględnieniem

średniego miesięcznego wynagrodzenia w danym kraju. Całkowite koszty pośrednie i

bezpośrednia dla Polski przedstawiono w Tab. 19. Zgodnie z analizą całkowity koszt

bezpośredni leczenia ciężkiej hipoglikemii w Polsce, w przeliczeniu na jednego pacjenta,

wyniósł 40,43 PLN, a ogólne koszty społeczne wyniosły 48,01 PLN.

Tab. 19. Koszty pośrednie i bezpośrednie leczenia ciężkich epizodów hipoglikemii w analizie Jakubczyk 2016.

Koszt [PLN]*

bezpośredni pośredni

epizod ciężkiej hipoglikemii wymagający hospitalizacji 57 270 197,07 10 261 551,38

epizod ciężkiej hospitalizacji wymagający profesjonalnej pomocy medycznej (bez hospitalizacji)

12 724 818,92 1 191 075,70

epizod ciężkiej hipoglikemii niewymagający profesjonalnej pomocy medycznej

3 273 108,65 2 323 687,32

ŁĄCZNIE 73 268 124,59 13 776 314,40

87 044 438,99

Źródło: [57].

Epizody hipoglikemii związane są z utratą lub obniżeniem produktywności. W przypadku

epizodów wymagających pomocy osób trzecich utrata lub obniżenie produktywności może

wystąpić zarówno u chorego, jak i jego opiekuna. W badaniu Rutkowski 2015 oszacowano,

że epizod hipoglikemii niewymagający hospitalizacji związany jest z utratą 4,2 dnia pracy

w ciągu 3 miesięcy od wystąpienia epizodu. Zgodnie z oszacowaniami Widz 2012,

hipoglikemia stanowi przyczynę utraty ok. 3,85 godz. pracy w ciągu miesiąca. Miesięczny

87

koszt absenteizmu w przeliczeniu na jednego chorego wynosi zatem 70,12 PLN w przypadku

oszacowań w oparciu o PKB lub 73,23 PLN w przypadku oszacowań na podstawie utraconych

zarobków. Ponad połowa badanych (52,38%) odnotowała również spadek wydajności, średnio

o 44,09%. Oszacowane koszty prezenteizmu (w przeliczeniu na pacjenta i na epizod) wyniosły

64,13 PLN i 66,93 PLN, odpowiednio dla oszacowań na podstawie PKB i utraconych zarobków.

Oszacowana przez autorów Hałdaś 2015 liczba dni utraconej produktywności w ciągu roku

(wynikająca z epizodów ciężkiej hipoglikemii) jest niższa i wynosi 2,62 dnia. Przy

uwzględnieniu 224 dni pracujących w ciągu roku oraz średniego rocznego wynagrodzenia

wynoszącego 43 800,72 PLN, oszacowany pośredni roczny koszt związany z epizodami

ciężkiej hipoglikemii wyniósł 512,31 PLN. W analizie Jakubczyk 2016 wyznaczono liczbę dni

utraconej produktywności dla trzech kategorii epizodów. Wyniosły one 0,22, 0,34 i 6,6 dnia,

odpowiednio dla epizodów niewymagających profesjonalnej pomocy medycznej,

wymagających profesjonalnej pomocy medycznej bez hospitalizacji i wymagających

hospitalizacji. W opracowaniu przyjęto, że liczba dni roboczych w ciągu miesiąca wynosi 21,

a oszacowany koszt pośredni jednego epizodu ciężkiej hipoglikemii wyniósł 58,49 PLN.

Według danych NFZ, w 2016 roku odnotowano 2242 epizody hipoglikemii wymagających

hospitalizacji w ramach JGP „K35 — Cukrzyca z powikłaniami i inne stany hipoglikemiczne”,

a mediana czasu hospitalizacji wyniosła 6 dni [84]. Przy założeniu 224 dni roboczych w ciągu

roku [44] oraz przeciętnego miesięcznego wynagrodzenia wynoszącego 4047,21 PLN [36]

każdy epizod hospitalizacji związany był z utratą ok. 1300,89 PLN. Tym samym oszacowany

całkowity koszt pośredni związany z hospitalizacją z powodu hipoglikemii w Polsce wyniósł

w 2016 roku 2 916 595 PLN. Jak wspomniano w rozdz. 5.1, częstość występowania ciężkich

hipoglikemii raportowana w systemie NFZ może być zaniżona, a zatem również związany

z nimi i oszacowany powyżej koszt pośredni jest prawdopodobnie znacznie wyższy.

7.4 Pacjenci w podeszłym wieku

W niniejszej analizie wyznaczono koszty leczenia hipoglikemii wśród pacjentów w podeszłym

wieku. Do oszacowań wykorzystano dane przedstawione w opracowaniu Jakubczyk 2016 [57].

Założono, że koszt leczenia lekkich lub umiarkowanych epizodów hipoglikemii jest

ponoszony wyłącznie przez chorego i tym samym trudny do wiarygodnego oszacowania, w

związku z czym został pominięty. Wyznaczono zatem wyłącznie koszt związany z ciężkimi

epizodami hipoglikemii wśród osób w wieku co najmniej 65 lat.

Odsetek pacjentów z cukrzycą typu 1 wynosi 6,30%, a odsetek osób w wieku ≥65 lat

odpowiednio 16,35% i 52,73% wśród pacjentów z cukrzycą typu 1 i typu 2. Przyjmując, że w

Polsce jest 1 813 255 chorych na cukrzycę, oszacowana liczba chorych w wieku co najmniej

65 lat wynosi 914 571. Po uwzględnieniu struktury rynku leków przeciwcukrzycowych w

Polsce oraz średniej rocznej liczby epizodów ciężkiej hipoglikemii w zależności od

stosowanego leczenia, oszacowano liczbę epizodów ciężkiego niedocukrzenia ogółem i w

analizowanej subpopulacji. Liczba epizodów ciężkiej hipoglikemii oszacowana dla całej

populacji wyniosła 236 066 epizodów, a dla pacjentów ≥65 lat wyniosła 96 899 (41,05%).

Wartość ta jest zbliżona do średniego odsetka wynikającego ze struktury zapadalności

rejestrowanej wg wieku i zamieszkania pacjenta (por. Rys. 6).

Wyznaczony przez autorów opracowania Jakubczyk 2016 całkowity koszt ponoszony na

leczenie ciężkiej hipoglikemii w Polsce wyniósł ok. 87 044 tys. PLN, a zatem koszt leczenia

88

epizodów ciężkiego niedocukrzenia w Polsce w populacji pacjentów w podeszłym wieku

wynosi 35 729 tys. PLN.

Według danych Głównego Urzędu Statystycznego, odsetek pacjentów w wieku ≥65 lat w 2013

roku wyniósł 14,74%. Zgodnie z Prognozą ludności na lata 2014-2015 opracowaną przez GUS,

odsetek ten będzie w kolejnych latach wzrastał, a w 2050 roku wyniesie 32,69% [40].

Zakładając konserwatywnie, że zapadalność i zachorowalność na cukrzycę w Polsce w tym

okresie nie wzrośnie (zgodnie z danymi IDF oczekiwany jest wzrost liczby chorych na

cukrzycę w kolejnych latach), można oczekiwać ponad dwukrotnego wzrostu liczby chorych

w wieku ≥65 lat z cukrzycą w Polsce. Tym samym oszacowane koszty leczenia ciężkiej

hipoglikemii w Polsce w grupie pacjentów w wieku ≥65 lat również wzrosną ponad 2-krotnie

i będą wynosić ok. 79,3 mln PLN.

7.5 Podsumowanie

Stopień ciężkości hipoglikemii jest głównym czynnikiem determinującym koszty jej leczenia

– im cięższy epizod tym wyższy koszt. Lekkie lub umiarkowane zdarzenia niedocukrzenia nie

generują znacznych kosztów i do ich leczenia zwykle wystarczy spożycie 10-20 g glukozy.

Zgodnie z wynikami badania Widz 2012, oszacowny miesięczny koszt leczenia tych zdarzeń

w Polsce wynosi ok. 172,40 PLN. Ciężkie epizody hipoglikemii (zgodnie z definicją) wymagają

pomocy osoby trzeciej, a w niektórych przypadkach również pomocy medycznej, w tym

hospitalizacji. Sposób postępowania przy leczeniu ciężkich zdarzeń niedocukrzenia wpływa

w sposób znaczący na całkowite koszty leczenia hipoglikemii. Zgodnie z wynikami badania

Jakubczyk 2016 koszt leczenia epizodu ciężkiej hipoglikemii niewymagającego

profesjonalnej pomocy medycznej i wymagającego profesjonalnej pomocy medycznej bez

hospitalizacji oszacowano na odpowiednio 20,52 PLN i 242,27 PLN. Oszacowany w badaniu

Rutkowski 2015 koszt epizodu niewymagającego hospitalizacji wynosi 815 PLN. Koszt epizodu

wymagającego hospitalizacji wynosi od 117,18 PLN (Hałdaś 2015) do 2438,64 PLN (Jakubczyk

2016).

Oszacowany roczny koszt leczenia hipoglikemii (w tym jej powikłań) w Polsce wynosi od

31 004 tys. PLN do 87 044 tys. PLN. Największy udział mają koszty bezpośrednie. Koszty

pośrednie związane są z utratą lub obniżeniem produktywności i mogą dotyczyć zarówno

chorego, jak i osób trzecich (udzielających pomocy), np. opiekuna. Zgodnie z wynikami

odnalezionych badań koszty pośrednie leczenia hipoglikemii w Polsce stanowią od 4,55%

(Widz 2012) do 25,89% (Widz 2014) kosztów całkowitych leczenia ciężkich zdarzeń

niedocukrzenia.

Istotną grupę pacjentów stanowią chorzy w podeszłym wieku (≥65 lat), którzy generują ok.

41,05% całkowitych kosztów ponoszonych na leczenie hipoglikemii – wg oszacowań ok.

35 729 tys. PLN. Zgodnie z prognozą ludności GUS w 2050 roku można oczekiwać ponad 2-

krotnie wyższego odsetka ludności w podeszłym wieku w Polsce, a zatem prognozowane na

rok 2050 koszty będą wielokrotnie wyższe.

89

8 Podsumowanie

W niniejszym opracowaniu przeprowadzono analizę wpływu hipoglikemii na jakość i komfort

życia pacjentów z cukrzycą oraz ryzyko występowania powikłań związanych z ośrodkowym

układem nerwownym oraz układem sercowo-naczyniowym w oparciu o wyniki najnowszych

(opublikowanych w ciągu ostatnich 5 lat) badań zidentyfikowanych w ramach

przeprowadzonych przeglądów systematycznych. Zbadano również koszty ponoszone na

leczenie epizodów hipoglikemii w Polsce i oszacowano ich wartość w populacji pacjentów w

podeszłym wieku (≥65 lat).

Hipoglikemia zaburza codzienną aktywność chorego z cukrzycą i wywołuje objawy, które

mają negatywny wpływ na emocje oraz samopoczucie. Wyniki odnalezionych badań

dotyczących wpływu epizodów niedocukrzenia na jakość życia chorego z cukrzycą typu 1 i

typu 2 wskazują na istotny związek pomiędzy występowaniem hipoglikemii a

funkcjonowaniem chorego, jego stanem fizycznym (m.in. zmęcznie, niższa uwaga) i

emocjonalnym (m.in. niskie samopoczucie, zmienny nastrój) oraz użytecznością stanu

zdrowia (oszacowaną z wykorzystaniem odpowiednich kwestionariuszy). Wykazano również

istotny wpływ na stosowanie się chorego do zalecanego leczenia – w następstwie zdarzeń

niedocukrzenia część badanych redukowała, pomijała lub stosowała o niewłaściwej porze

dawkę insuliny. U chorych doświadczających epizodów hipoglikemii zaobserwowano większy

lęk przed hipoglikemią i mniejsze zadowolenie z leczenia. Wyniki badań wskazują również,

że występowanie nocnych zdarzeń niedocukrzenia wpływa na sen chorego oraz jego

aktywność i samopoczucie w dniu następnym. Ponadto, hipoglikemia ma wpływ nie tylko na

chorego, ale również na jego bliskich.

Hipoglikemia istotnie wpływa na zdrowie chorego z cukrzycą i związana jest z poważnymi

oraz długoterminowymi konsekwencjami zdrowotnymi. Opublikowano wiele badań, w

których wykazano istotny związek pomiędzy zdarzeniami niedocukrzenia a powikłaniami ze

strony ośrodkowego układu nerwowego (m.in. demencja, funkcje poznawcze, depresja) lub

układu sercowo-naczyniowego (m.in. zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, choroba

niedokrwienna serca). W ramach przeprowadzonego przeglądu systematycznego

zidentyfikowano zarówno badania potwierdzające te zależności, jak i badania, w których nie

wykazano istotnego związku pomiędzy analizowanymi czynnikami. Tym samym

jednoznaczne potwierdzenie związku pomiędzy hipoglikemią a analizowanymi zdarzeniami

nie jest możliwe bez przeprowadzenia metaanaliz uwzględniających wyniki ze starszych

badań. Należy przy tym uwzględnić różnice w charakterystyce pacjentów włączonych do

poszczególnych badań. Szczególną uwagę należy zwrócić na zdarzenia, dla których

zidentyfikowano co najmniej jedno badanie potwierdzające istotny związek pomiędzy

hipoglikemią a wyższym ryzykiem wystąpienia danego zdarzenia. Koniecznym wydaje się

również prowadzenie dalszych badań analizujących te zależności.

Głównym czynnikiem determinującym koszty leczenia hipoglikemii jest stopień ciężkości

epizodów niedocukrzenia i wynikający z tego sposób ich leczenia (ilość i rodzaj zużytych

zasobów). W zidentyfikowanych badaniach dotyczących kosztów leczenia hipoglikemii w

Polsce oszacowano, że całkowity koszt leczenia cukrzycy wynosi od 31 004 tys. PLN do

87 044 tys. PLN, przy czym większość stanowią koszty bezpośrednie. Udział kosztów

ponoszonych na leczenie pacjentów w podeszłym wieku, oszacowany m.in. w oparciu o

90

liczbę epizodów hipoglikemii w poszczególnych grupach wiekowych, wynosi ok. 41,05%.

Zgodnie z prognozą ludności GUS w 2050 roku należy oczekiwać, że koszty te bedą

wielokrotnie wyższe.

Hipoglikemia jest najczęściej występującym ostrym powikłaniem cukrzycy i stanowi

nieodłączny element jej terapii. Jednym z najważniejszych wyzwań leczenia cukrzycy jest

utrzymanie docelowych wartości glukozy we krwi przy jednoczesnej minimalizacji ryzyka

wystąpienia niedocukrzenia. Istotnym elementem zapobiegania epizodom hipoglikemii jest

edukacja, zarówno pacjenta i jego rodziny, jak również lekarza i pielęgniarek. W przypadku

gdy epizodów hipoglikemii nie można wytłumaczyć czynnikami konwencjonalnymi (np.

pominięciem posiłku, nadmiernym wysiłkiem fizycznym), ich przyczyną może być zbyt

wysoka dawka stosowanych leków przeciwcukrzycowych. W takim przypadku konieczna

może być modyfikacja stosowanego schematu leczenia i zastosowanie nowoczesnych leków

przeciwcukrzycowych.

Zapobieganie występowaniu hipoglikemii i związanych z nią powikłań uzależnione jest od

wielu czynników. Istotną rolę odgrywa nie tylko edukacja i stosowanie się pacjenta do

zaleceń lekarza, ale również łatwy dostęp do optymalnej terapii przeciwcukrzycowej, w tym

nowoczesnych leków, których stosowanie związane jest z niższym ryzykiem wystąpienia

zdarzeń niedocukrzenia. Istotną rolę odgrywa podstawowa opieka zdrowotna, w tym lekarz

rodzinny, który prowadzi terapię chorego. Należy mieć świadomość, że zastosowanie

rozwiązań pozwalających na unikanie bądź redukcję liczby epizodów hipoglikemii pozwoli

na istotne obniżenie kosztów ponoszonych przez system ochrony zdrowia na opiekę nad

pacjentem w stanie hipoglikemii.

91

9 Przegląd dot. kosztów hipoglikemii w Polsce

9.1 Metodyka

Wykonano przegląd systematyczny mający na celu odnalezienie badań pierwotnych

i opracowań wtórnych odnoszących się do kosztów związanych z leczeniem epizodu

hipoglikemii w Polsce. Przeglądem objęto bazy MEDLINE (PubMed) oraz Cochrane Library.

Data przeszukiwania baz to 12.09.2017 r. Strategię wyszukiwania przedstawiono

odpowiednio w Tab. 23 i Tab. 24.

Włączano opracowania spełniające następujące kryteria:

publikacje, w których autorzy przedstawiali koszt związany z leczeniem epizodu

hipoglikemii w warunkach polskich,

u pacjentów z cukrzycą,

publikacja w języku polskim, angielskim, niemieckim lub francuskim.

Wykluczono prace spełniające następujące kryteria:

poglądowy i przeglądowy charakter publikacji,

opracowania odnoszące się do mechanizmów choroby lub mechanizmów jej leczenia.

Selekcji badań dokonywało niezależnie od siebie dwóch badaczy (E.R., B.W.). W toku

przeszukiwania bazy danych oceniono wstępnie 250 artykułów i abstraktów pod kątem

zgodności tytułu i abstraktu z tematem opracowania. Po wykluczeniu powtórzeń i poddaniu

abstraktów uzyskanych wyników szczegółowej analizie, zakwalifikowano 15 artykułów do

analizy w oparciu o pełny tekst. Wykluczono publikacje nie spełniające predefiniowanych

kryteriów włączenia. W wyniku analizy pełnych tekstów publikacji do przeglądu włączono 3

publikacje. Dodatkowo w wyniku przeszukiwania stron internetowych znaleziono 4 prace

spełniających kryteria włączenia. Ostatecznie zidentyfikowano 7 publikacji (6 badań), które

scharakteryzowano poniżej.

Diagram selekcji prac przedstawiono na Rys. 1. Wykaz prac włączonych do niniejszego

przeglądu przedstawiono w Tab. 25, zaś wykaz prac wykluczonych z przeglądu

przedstawiono w Tab. 26.

9.2 Omówienie wyników

Poniżej scharakteryzowano poszczególne prace zidentyfikowane w ramach

przeprowadzonego przeglądu systematycznego dotyczącego kosztów hipoglikemii w Polsce.

Grzeszczak 2012

W analizie efektywności kosztowej Grzeszczak 2012 porównano efekty zdrowotne oraz

koszty stosowania saksagliptyny i insuliny w skojarzeniu z metforminą lub

sulfonylomocznikiem po wcześniejszym niepowodzeniu monoterapii z wykorzystaniem ww.

leków. Analizę prowadzono dla populacji chorych na cukrzycę typu 2 w Polsce. Ciężką

hipoglikemię zdefiniowano jako epizod z co najmniej jednym objawem i wymagający

92

pomocy osoby trzeciej (określonej jako pomoc medyczna lub pomoc

rodziny/przyjaciela/innej osoby), któremu towarzyszyła wartość glukozy w osoczu <3,5

mmol/l (63 mg/dl), i z szybkim powrotem do dobrej kondycji (tj. którego początek i koniec

nastąpiły w tym samym dniu). Przy szacowaniu kosztu epizodu hipoglikemii autorzy

opracowania uwzględnili rozkład kosztów związanych z hospitalizacją, oddziałem

ratunkowym oraz wizytami lekarskimi. Koszt ciężkiej hipoglikemii (szacowany na rok 2009)

wynosi 597 PLN.

Hałdaś 2015

W publikacji Hałdaś 2015 szacowano oszczędności (z perspektywy płatnika publicznego i

społeczeństwa) wynikające ze zmniejszenia powikłań cukrzycy poprzez utrzymanie celów

terapeutycznych ustalonych przez Polskie Towarzystwo Diabetologiczne. Bezpośredni koszt

leczenia ciężkiej hipoglikemii wyznaczono w oparciu o dane NFZ i wynosi on 117,18 PLN.

Oszacowana przez autorów liczba dni utraconej produktywności w ciągu roku, wynikająca z

epizodów ciężkiej hipoglikemii, wynosi 2,62 dnia. Przy uwzględnieniu 224 dni pracujących

w ciągu roku i średniego rocznego wynagrodzenia wynoszącego 43 800,72 PLN, pośredni

roczny koszt związany z epizodami ciężkiej hipoglikemii wynosi 512,31 PLN.

Holko 2011

W analizie użyteczności i efektywności kosztów Holko 2011 oceniano system monitorowania

poziomu glukozy we krwi CONTOUR® TS z perspektywy płatnika publicznego (NFZ) i wspólnej

(pacjent + NFZ) w 26-letnim horyzoncie. W analizie szacowano koszt hospitalizacji z powodu

ciężkiej hipoglikemii na podstawie danych NFZ. Koszt ten wyniósł 1360 PLN.

Jakubczyk 2016

W pracy Jakubczyk 2016 szacowano całkowite roczne (bezpośrednie i pośrednie) koszty

ciężkich epizodów hipoglikemii w dziewięciu europejskich krajach: Bułgarii, Chorwacji,

Czechach, Grecji, Hiszpanii, Macedonii, Polsce, Słowenii i na Węgrzech. Oszacowania

prowadzono w oparciu o dane epidemiologiczne, strukturę leczenia, zużycie zasobów

związane z ciężkimi epizodami niedocukrzenia oraz koszty jednostkowe.

Ciężką hipoglikemię definiowano jako epizod niskiego poziomu cukru, w wyniku którego

chory wymaga pomocy osoby trzeciej. W zależności od sposobu postępowania wyróżniono

trzy kategorie ciężkich epizodów hipoglikemii:

epizody wymagające hospitalizacji,

epizody wymagające profesjonalnej pomocy medycznej (bez hospitalizacji),

epizody niewymagające profesjonalnej pomocy medycznej.

Koszty bezpośrednie oszacowano na podstawie specyficznych dla danego kraju informacji

dot. zużycia zasobów dla każdej z kategorii epizodów oraz odpowiadających im cen

jednostkowych. W analizie pominięto koszty, które trudno było przypisać do epizodów

hipoglikemii (np. koszty generowane przez lekarzy pierwszego kontaktu, wizyty lekarskie w

dniu po epizodzie ciężkiej hipoglikemii) oraz środki finansowane w formie zryczałtowanej

93

(np. wizyty u lekarzy pierwszego kontaktu w niektórych krajach) — a więc koszty, które mają

marginalny wpływ na koszty całkowite. Koszty pośrednie wyznaczono dla osób w wieku

produkcyjnym, tj. od 20 do 64 lat, w oparciu o liczbę utraconych dni produktywności

(uwzględniono przy tym współczynnik aktywności zawodowej). Koszty te szacowano poprzez

pomnożenie liczby utraconych dni i średniego miesięcznego wynagrodzenia w danym kraju

— założono przy tym, że liczba dni roboczych w ciągu miesiąca wynosi 21 (dla wszystkich

krajów).

Liczbę utraconych dni produktywności wyznaczono w oparciu o przegląd literatury —

założono, że epizody niewymagające profesjonalnej pomocy medycznej związane są ze

średnią utratą 0,22 dnia pracy. W przypadku epizodów wymagających profesjonalnej pomocy

medycznej (bez hospitalizacji) absenteizm wyznaczono w oparciu o dobowy schemat

wystąpień — przyjęto, że 40% epizodów występuje pomiędzy północą i godz. 8 rano (utrata

0,50 dnia), 16% występuje pomiędzy godziną 8 i 13 (utrata 0,75 dnia) i 9% występuje

pomiędzy godziną 13 i 18 (utrata 0,25 dnia). Pozostałe 35% epizodów występuje pomiędzy

godziną 18 i 24, i nie ma wpływu na utratę produktywności. Powyższe założenia skutkują

utratą 0,34 dnia produktywności. Epizody wymagające hospitalizacji związane były z 6,6

dniami pobytu w szpitalu — wartość tę przyjęto jako odpowiadającą im utratę

produktywności.

W Tab. 20 przedstawiono koszty epizodów ciężkiej hipoglikemii w zależności od sposobu

postępowania oraz bezpośrednie, pośrednie i ogólne koszty społeczne w przeliczeniu na

jeden epizod ciężkiej hipoglikemii — dla Polski oraz pozostałych analizowanych krajów. W

Tab. 21 przedstawiono roczne, a w Tab. 22 w przeliczeniu na pacjenta koszty pośrednie,

bezpośrednie i ogólne społeczne epizodów ciężkiej hipoglikemii.

94

Tab. 20. Koszty epizodów ciężkiej hipoglikemii (Jakubczyk 2016).

Koszt epizodu ciężkiej hipoglikemii [EUR]

Bułgaria Chorwacja Czechy Grecja Hiszpania Macedonia Polska Słowenia Węgry

HT 279,00 709,26 640,65 776,00 1076,05 530,41 565,81 1175,78 300,28

PT 30,35 47,99 33,37 43,14 209,28 22,25 56,21 164,21 23,97

FT 3,14 0,15 1,20 0,81 0,46 2,00 4,76 0,00 0,06

koszt bezpośredni 36,71 81,52 72,12 87,53 172,33 59,20 72,17 153,84 35,33

koszt pośredni 5,65 10,37 13,27 19,43 21,50 3,79 13,57 25,10 12,72

koszt całkowity 42,36 91,89 85,39 106,96 193,83 62,99 85,74 178,94 48,05

HT — epizod ciężkiej hipoglikemii wymagający hospitalizacji (ang. hospital treated); PT — epizod ciężkiej hospitalizacji wymagający profesjonalnej pomocy medycznej bez hospitalizacji (ang. medical professional treated); FT — epizod ciężkiej hipoglikemii niewymagający profesjonalnej pomocy medycznej (ang. family treated).

Źródło: [57].

95

Tab. 21. Roczne koszty pośrednie, bezpośrednie i ogólne społeczne epizodów ciężkiej hipoglikemii (Jakubczyk 2016).



koszt bezpośredni

HT 1 566 808,77 1 184 188,22 6 197 455,90 3129 744,17 32 339 530,58 319 000,57 13 287 748,74 1 053 427,13 3 182 788,12

PT 381 223,96 179 224,10 721 975,38 389 131,77 19 513 354,64 29 930,17 2952 394,18 329 072,59 568 366,27

FT 119 791,87 1 661,85 78 542,88 22 138,31 94 856,70 8181,26 759 421,96 0,00 4511,18

łącznie 2 067 824,60 1 365 074,17 6 997 974,16 3 541 014,25 51 947 741,91 357 112,00 16 999 564,87 1 382 499,72 3 755 665,57

koszt pośredni

HT 236 823,85 129 401,77 958 770,49 585 213,86 4 828 198,89 17 012,25 2 380 870,39 167 998,81 1 007 908,73

PT 27 488,55 15 019,88 111 286,12 67 926,77 560 417,25 1974,64 276 351,67 19 499,91 116 989,68

FT 53 627,81 29 302,51 217 109,75 132 519,31 1 093 326,35 3852,36 539 138,59 38 042,66 228 236,91

łącznie 317 940,21 173 724,17 1287 166,36 785 659,97 6 481 942,49 22 839,25 3196 360,65 225 541,38 1353 135,32

ogólny koszt społeczny

2 385 764,81 1 538 798,34 8 285 140,52 4 326 674,21 58 429 684,40 379 951,25 20 195 925,52 1 608 041,10 5 108 800,89


Źródło: [57].

96

Tab. 22. Koszty pośrednie, bezpośrednie i ogólne społeczne epizodu ciężkiej hipoglikemii w przeliczeniu na pacjenta (Jakubczyk 2016).



Całkowity koszt bezpośredni/ pacjent 4,74 6,28 8,44 7,20 15,77 5,28 9,38 14,36 6,97

Całkowity koszt pośredni/ pacjent 0,73 0,80 1,55 1,60 1,97 0,33 1,76 2,34 2,51

Całkowity ogólny koszt społeczny/ pacjent 5,47 7,08 9,99 8,80 17,74 5,61 11,14 16,70 9,48


Źródło: [57].

97

Rutkowski 2015

Celem badania Rutkowski 2015 było określenie utraty produktywności z powodu epizodu

ciężkiej hipoglikemii lub mikro- lub makronaczyniowych powikłań cukrzycy typu 2 w Polsce.

Autorzy ograniczyli się do analizy abstenteizmu i prezenteizmu — pozostałe kategorie (np.

przedwczesny zgon) nie były uwzględnione. Było to badanie wieloośrodkowe,

przeprowadzone w 18 podgrupach, w każdej szacowano utratę produktywności związaną

z jednym powikłaniem. Do badania włączono 920 osób w wieku produkcyjnym, u których

w ciągu 3 lat przed rozpoczęciem badania wystąpiło co najmniej jedno spośród

analizowanych powikłań cukrzycy. Spośród tych pacjentów 640 było zatrudnionych i

włączonych do analizy. Utratę produktywności szacowano z wykorzystaniem kwestionariusza

WPAI-SHP (Work Productivity and Activity Impairment Specific Health Problem

Questionnaire).

Epizod hipoglikemii niewymagający hospitalizacji związany był z utratą 4,2 dnia pracy

w ciągu 3 miesięcy od wystąpienia epizodu. Oszacowany koszt jednego epizodu

niewymagającego hospitalizacji wyniósł 815 PLN.

Widz 2012

Celem badania Widz 2012 było oszacowanie kosztów pośrednich oraz wybranych kosztów

bezpośrednich związanych z epizodami hipoglikemii u chorych na cukrzycę typu 1 i typu 2.

Badanie przeprowadzono w 4 ośrodkach w Polsce i objęło 180 pacjentów ze zdiagnozowaną

cukrzycą, którzy doświadczyli ciężkiej (wymagającej pomocy osoby trzeciej) bądź lekkiej

lub umiarkowanej hipoglikemii. W badaniu oszacowano koszty pośrednie (abstenteizm,

prezenteizm) oraz bezpośrednie (dodatkowe paski testowe do glukometrów, hospitalizacje,

ratownictwo medyczne, szpitalny oddział ratunkowy i dodatkowe konsultacje

diabetologiczne). Koszty pośrednie szacowano przy wykorzystaniu podejścia opartego na

utraconym PKB i utraconym dochodzie, zaś koszty bezpośrednie szacowano w oparciu o

zużyte zasoby i ich koszty jednostkowe.

Oszacowany średni miesięczny koszt ciężkiej hipoglikemii wyniósł 699,77 EUR, w tym koszty

pośrednie stanowiły ok 4,55%. Miesięczny koszt lekkiej lub umiarkowanej hipoglikemii, tj.

bez hospitalizacji, ratownictwa medycznego i szpitalnego oddziału ratunkowego,

oszacowano na 40 EUR. 23% badanych było aktywnych zawodowo. Średni utracony czas pracy

wyniósł 3,85 godz./miesiąc (SD=2,7) — oszacowany miesięczny koszt absenteizmu (w

przeliczeniu na osobę) wyniósł zatem 16,27 EUR w przypadku oszacowań na podstawie PKB i

16,99 EUR przy oszacowaniach w oparciu o utracone zarobki. Spośród osób zatrudnionych,

52,38% odnotowało spadek produktywności (średnio o 44,09%) w trakcie pracy. Oszacowany

koszt prezenteizmu (w przeliczeniu na pacjenta i na epizod) wyniósł 14,88 EUR i 15,53 EUR,

odpowiednio dla oszacowań na podstawie PKB i utraconych zarobków.

98

Rys. 1. Selekcja badań włączonych do opracowania w ramach przeglądu dotyczącego kosztu hipoglikemii.

Prace odrzucone na podstawie przeglądu pełnych tekstów publikacji (N=12):

w publikacji nie analizowano kosztu hipoglikemii: N=9

w publikacji nie przedstawiono wartości kosztu przyjętego dla epizodu hipoglikemii: N=2

protokół badania: N=1

Przegląd pełnych tekstów: N=15.

Wstępnie zidentyfikowane prace (N=250):

Cochrane Library: N=165,

MEDLINE (PubMed): N=85.

Eliminacja powtórzeń. Selekcja na podstawie abstraktów i tytułów.

Prace odrzucone na podstawie przeglądu abstraktów i tytułów: N=235.

Prace zidentyfikowane z referencji odnalezionych prac: N=4.

Prace zakwalifikowane: N=3

Prace zakwalifikowane: N=7 (6 badań)

99

Tab. 23. Strategia przeszukiwania bazy MEDLINE (PubMed) — 2017.09.12.

Identyfikator zapytania

Słowa kluczowe Wynik

#1 "Diabetes Mellitus"[Mesh] 367 783

#2 "Diabetes Complications"[Mesh] 117 336

#3 "Hypoglycemia"[Mesh] 25 356

#4 Diabetes Mellitus 425 200

#5 Diabetes Complications 216 387

#6 Hypoglycemia 43 275

#7 #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 481 768

#8 "Cost of Illness"[Mesh] 22 152

#9 "Costs and Cost Analysis"[Mesh] 207 714

#10 "Economics"[Mesh] 545 818

#11 "economics" [Subheading] 380 728

#12 Cost of Illness 33 353

#13 cost 725 326

#14 economics 697 860

#15 #8 OR #9 OR #10 OR #11 OR #12 OR #13 OR #14 909 756

#16 "Poland"[Mesh] 43 499

#17 Poland 164 254

#18 polish 197 033

#19 #16 OR #17 OR #18 311 244

#20 #7 AND #15 AND #19 85

100

Tab. 24. Strategia przeszukiwania bazy Cochrane Library — 2017.09.12.



#1 MeSH descriptor: [Diabetes Mellitus] explode all trees 20 708

#2 MeSH descriptor: [Diabetes Complications] explode all trees 5616

#3 MeSH descriptor: [Hypoglycemia] explode all trees 1568


#5 Diabetes Complications 11 441

#6 Hypoglycemia 5955

#7 #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 44 501

#8 MeSH descriptor: [Cost of Illness] explode all trees 1337

#9 MeSH descriptor: [Costs and Cost Analysis] explode all trees 25 450

#10 MeSH descriptor: [Economics] explode all trees 27 575

#11 Cost of Illness 6338

#12 cost 64 159

#13 economics 26 407

#14 #8 OR #9 OR #10 OR #11 OR #12 OR #13 69 356

#15 MeSH descriptor: [Poland] explode all trees 399

#16 Poland 5005

#17 polish 1064

#18 #15 OR #16 OR #17 5437

#19 #7 AND #14 AND #18 165

cochrane reviews 155

other reviews 3

trials 2

economic evaluations 4

cochrane groups 1

101

Tab. 25. Wykaz prac włączonych do przeglądu dot. kosztów hipoglikemii.

Nr

Oznaczenie

Publikacja

Prace zidentyfikowane w ramach przeglądu systematycznego

1 Grzeszczak 2012

Grzeszczak W, Czupryniak L, Kolasa K, et al. The cost-effectiveness of saxagliptin versus NPH insulin when used in combination with other oral antidiabetes agents in the treatment of type 2 diabetes mellitus in Poland. Diabetes Technology & Therapeutics 2012;14(1):65-73.

2 Holko 2011

Holko P, Kawalec P. Cost effectiveness and cost utility of the noncoding blood glu-cose meter CONTOUR TS. Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity: Targets and Therapy 2011;4:79-88.

3 Jakubczyk 2016

Jakubczyk M, Lipka I, Pawęska J, et al. Cost of severe hypoglycaemia in nine Euro-pean countries. Journal of Medical Economics 2016;19(10):973-82.

Prace odnalezione dodatkowo

4 Hałdaś 2015

Hałdaś M, Chudzicka A, Ziobro M, et al. Reaching Therapeutic Goals Impacts on

Estimated Cost of Illness for Patients with Type 2 Diabetes in Poland. Journal of Health Policy & Outcome Research 2015;1:44-55.

5 Rutkowski 2015

Rutkowski J, Chudzicka A, Bebrysz M, et al. Work productivity loss due to hypogly-cemia and diabetes complications. Results of polish cross-sectional multicenter study. The 13th International Conference of the PTFe. ISPOR POLAND 2015, Warsaw 2-4 XII. http://hta.pl/wp-content/uploads/sites/5/2016/07/2015_PTFe_Warsaw.pdf, ostatni dostęp: 2017.10.04

6 Widz 2012

Widz K, Czech M, Hermanowski T. Cost of hypoglycaemia in patients with diabetes in Poland. Value in Health 2012; 15:A526-7.

Widz K, Czech M, Hermanowski T. Cost of hypoglycaemia in patients with diabetes in Poland. https://farmakoekonomika.wum.edu.pl/sites/farmakoekonomika.wum.edu.pl/files/kaja_widz_poster_ptfe.pdf, ostatni dostęp: 2017.10.02

102

Tab. 26. Wykaz prac wykluczonych z przeglądu dot. kosztów hipoglikemii.

Nr Publikacja Przyczyna wykluczenia

1 Arsenijevic J, Pavlova M, Rechel B, et al. Catastrophic Health Care

Expenditure among Older People with Chronic Diseases in 15 Euro-pean Countries. PLoS One. 2016 Jul 5;11(7):e0157765. doi: 10.1371/journal.pone.0157765

W publikacji nie

analizowano kosztu hipoglikemii

2 Bond C,Bruhn H, de Bont A, et al. The iMpact on practice, oUtcomes and costs of New roles for health pROfeSsionals: a study protocol for MUNROS. BMJ Open 2016;6:e010511. doi:10.1136/bmjopen-2015-010511

Protokół badania

3 Czech M, Jaron N, Pietrzyk A, et al. Cost of Severe Hypoglycaemia in Hospitalized Patients In Poland- Is It Financed and Reported in a Right Way? Value in Health 2014;17(7):A360-1.

W publikacji nie przedstawiono wartości kosztu przyjętego dla epizodu hipoglikemii

4 Fu AZ, Qiu Y, Radican L, et al. Impact of concurrent macrovascular co-morbidities on healthcare utilization in patients with type 2 dia-betes in Europe: a matched study. Diabetes, Obesity and Metabolism 2010;12(7):631-7.

W publikacji nie analizowano kosztu hipoglikemii

5 Kissimova-Skarbek K, Pach D, Płaczkiewicz E, et al. Ocena

ekonomicznego obciążenia cukrzycą społeczeństwa Polski. Polskie Archiwum Medycyny Wewnętrznej 2001;106(3):867-73.

W publikacji nie

analizowano kosztu hipoglikemii

6 Leśniowska J, Schubert A, Wojna M, et al. Costs of diabetes and its complications in Poland. The European Journal of Health Economics 2014;15(6):653-60.


7 Malinowski KP, Kawalec PP, Moćko P. Indirect costs of absenteeism due to rheumatoid arthritis, psoriasis, multiple sclerosis, insulin-de-pendent diabetes mellitus, and ulcerative colitis in 2012: a study based on real-life data from the Social Insurance Institution in Po-land. Expert Review of Pharmacoeconomics & Outcomes Research 2016;16(2):295-303.


8 Palmer JL, Goodall G, Nielsen S, et al. Cost-effectiveness of insulin aspart versus human soluble insulin in type 2 diabetes in four Euro-pean countries: subgroup analyses from the PREDICTIVE study. Current Medical Research and Opinion 2008;24(5):1417-1428


9 Szmurlo D, Drzal R, Plisko R, et al. Cost Effectiveness Evaluation of Canagliflozin in Combination with Metformin and Sulfonylurea in Comparison To Nph Insulin in the Treatment of Type 2 Diabetes Melli-tus In Poland. Value in Health 2014;17(7):A351.


10 Szmurlo D, Drzal R, Plisko R, et al. Cost Effectiveness Evaluation of Canagliflozin In Combination With Metformin in the Treatment Of Type 2 Diabetes Mellitus In Poland. Value in Health 2014;17(7):A346.


11 Szmurło D, Schubert A, Kostrzewska K, et al. Economic analysis of the implementation of guidelines for type 2 diabetes control devel-oped by Diabetes Poland: what increase in costs is justified by clinical results? Polskie Archiwum Medycyny Wewnętrznej 2011;121(10):345-50.

W publikacji nie przedstawiono wartości kosztu przyjętego dla epizodu hipoglikemii

12 Valentine WJ, Pollock RF, Plun-Favreau J, et al. Systematic review of the cost-effectiveness of biphasic insulin aspart 30 in type 2 dia-betes. Current Medical Research & Opinion 2010;26(6):1399-412.


103

10 Przegląd dot. wpływu hipoglikemii na jakość

życia

10.1 Metodyka

Wykonano przegląd systematyczny mający na celu odnalezienie najnowszych badań

pierwotnych i opracowań wtórnych (przeglądów systematycznych) odnoszących się do

wpływu hipoglikemii na jakość życia i komfort chorych na cukrzycę (lub ich bliskich).

Przeglądem objęto bazy MEDLINE (PubMed) oraz Cochrane Library. Data ostatniego

przeszukiwania baz to 10.10.2017 r. Strategię wyszukiwania przedstawiono odpowiednio

w Tab. 27 i Tab. 28.


opracowania wtórne — przeglądy systematyczne, tj. z przeszukaniem co najmniej

dwóch medycznych baz danych,

badania pierwotne przeprowadzone w populacji ≥100 pacjentów,

dotyczące wpływu hipoglikemii na jakość życia pacjentów lub ich bliskich,


publikacja w języku polskim, angielskim, niemieckim lub francuskim,

opublikowana w ciągu ostatnich 5 lat.



opracowania odnoszące się do mechanizmów choroby lub mechanizmów jej leczenia,

analizy ekonomiczne,

studia przypadku,

badania dostępne wyłącznie w postaci abstraktów konferencyjnych,

badania pierwotne i wtórne, w których użyteczność badana była w zależności od

stosowanego leczenia lub schematu postępowania,

publikacje, w których oceniano wyłącznie wpływ lęku przed wystąpieniem

hipoglikemii na jakość życia i komfort pacjentów,

badania dotyczące jakości życia pacjentów z cukrzycą ogółem (tj. w których

użyteczność związana z hipoglikemią oceniana była wyłącznie jako jedna z domen

kwestionariusza użytego do oceny jakości życia).






104

kryteriów włączenia. W wyniku analizy pełnych tekstów publikacji do przeglądu włączono

24 publikacje, w tym jedno opracowanie wtórne.





W wyniku przeprowadzonego przeglądu systematycznego baz danych zidentyfikowano jedno

opracowanie wtórne (przegląd systematyczny) — Beaudet 2014. Badania włączone do tego

przeglądu nie spełniały kryteriów włączenia przedstawionych w rozdz. 10.1 (badania

opublikowane przed czasem odcięcia), w związku z czym nie zostały one włączone do

niniejszej analizy, a wyników z opracowania Beaudet 2014 nie analizowano.

Spośród odnalezionych badań pierwotnych wpływu epizodów hipoglikemii na jakość życia

pacjentów z cukrzycą typu 1 i typu 2 analizowano w 7 publikacjach (Brod 2013, Evans 2013,

Fulcher 2014, Harris 2014, Kuniss 2016, McCoy 2013, Orozco-Beltrán 2014), 6 publikacji

dotyczyło chorych z cukrzycą typu 1 (Bahia 2017, Böhme 2013, Herbert 2015, Jacobson 2013,

Johnson 2013, Stahl-Pehe 2014) i 10 publikacji dotyczyło chorych z cukrzycą typu 2

(Depablos-Velasco 2014, Gilet 2012, Jódar-Gimeno 2015, Lopez 2014, Mitchell 2013,

Nicolucci 2015, Pagkalos 2017, Rombopoulos 2013, Simon 2015, Wieringa 2017).

Badania te szczegółowo omówiono w rozdz. 5.2.

105

Rys. 2. Selekcja badań włączonych do opracowania w ramach przeglądu dotyczącego wpływu hipoglikemii na jakość życia.


publikacja dostępna w postaci abstraktu konferencyjnego: N=6

publikacja dotyczy wyłącznie lęku przed hipoglikemią: N=6

analiza prowadzona w populacji <100 pacjentów: N=3

nie jest to przegląd systematyczny: N=3

populacja niezgodna z kryterium włączenia: N=2

publikacja w języku rosyjskim: N=2

niewłaściwy typ publikacji: N=1

publikacja dotyczy stworzenia i walidacji nowego narzędzia do oceny lekkich epizodów hipoglikemii: N=1








106







#3 #1 OR #2 43 408

#4 Quality of Life[Mesh] 152 354

#5 quality of life 309 625

#6 utilit* 165 277

#7 #4 OR #5 OR #6 465 100

#8 #3 AND #7 1 394

#9 #8 Filters: published in the last 5 years 584



#1 MeSH descriptor: [Hypoglycemia] explode all trees 1 577


#3 #1 OR #2 5 999

#4 MeSH descriptor: [Quality of Life] explode all trees 20 493

#5 quality of life 70 381

#6 utilit* 15 471

#7 #4 OR #5 OR #6 79 217

#8 #3 AND #7 444

#9 #8 Publication Year from 2012 (Word variations have been searched) 272

#10 Cochrane Reviews 40

#11 Trials 224

#12 Technology Assessment 5

#13 Economic Evaluation 3

107

Tab. 29. Wykaz prac włączonych do przeglądu dot. wpływu hipoglikemii na jakość życia.

Nr Oznaczenie Publikacja

1 Bahia 2017 Bahia L, Kupfer R, Momesso D, et al. Health-related quality of life and utility values associated to hypoglycemia in patients with type 1 diabetes mellitus treated in the Brazilian Public Health System: a multicenter study. Diabetol Metab Syndr 2017;9:9. doi: 10.1186/s13098-017-0206-4.

2 Beaudet 2014 Beaudet A, Clegg J, Thuresson PO, et al. Review of utility values for

economic modeling in type 2 diabetes. Value Health. 2014;17(4):462-70.

3 Böhme 2013 Böhme P, Bertin E, Cosson E, et al. Fear of hypoglycaemia in patients with type 1 diabetes: do patients and diabetologists feel the same way? Diabetes Metab. 2013;39(1):63-70.

4 Brod 2013 Brod M, Wolden M, Christensen T, et al. A nine country study of the burden of non-severe nocturnal hypoglycaemic events on diabetes management and daily function. Diabetes Obes Metab. 2013;15(6):546-57.

5 Depablos-Velasco 2014

Depablos-Velasco P, Salguero-Chaves E, Mata-Poyo J, et al. Quality of life and satisfaction with treatment in subjects with type 2 diabetes: results in Spain of the PANORAMA study. Endocrinol Nutr. 2014;61(1):18-26.

6 Evans 2013 Evans M, Khunti K, Mamdani M, et al. Health-related quality of life associated with daytime and nocturnal hypoglycaemic events: a time trade-off survey in five countries. Health Qual Life Outcomes. 2013;11:90.

7 Fulcher 2014 Fulcher G, Singer J, Castañeda R, et al. The psychosocial and finan-cial impact of non-severe hypoglycemic events on people with diabe-tes: two international surveys. J Med Econ. 2014;17(10):751-61.

8 Gilet 2012 Gilet H, Gruenberger JB, Bader G, et al. Demonstrating the burden of

hypoglycemia on patients' quality of life in diabetes clinical trials: measurement considerations for hypoglycemia. Value Health. 2012;15(8):1036-41.

9 Harris 2014 Harris S, Mamdani M, Galbo-Jørgensen CB, et al. The effect of hypo-glycemia on health-related quality of life: Canadian results from a multinational time trade-off survey. Can J Diabetes. 2014;38(1):45-52.

10 Herbert 2015 Herbert LJ, Clary L, Owen V, et al. Relations among school/daycare functioning, fear of hypoglycaemia and quality of life in parents of young children with type 1 diabetes. J Clin Nurs. 2015;24(9-10):1199-209.

11 Jacobson 2013 Jacobson AM, Braffett BH, Cleary PA, et al. The long-term effects of type 1 diabetes treatment and complications on health-related qual-ity of life: a 23-year follow-up of the Diabetes Control and Complica-tions/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications co-hort. Diabetes Care. 2013;36(10):3131-8.

12 Johnson 2013 Johnson SR, Cooper MN, Davis EA, et al. Hypoglycaemia, fear of hypo-

glycaemia and quality of life in children with Type 1 diabetes and their parents. Diabet Med. 2013;30(9):1126-31.

13 Jódar-Gimeno 2015

Jódar-Gimeno E, Álvarez-Guisasola F, Ávila-Lachica L, et al. Quality of life and fear for hypoglycaemia in patients with type 2 diabetes mellitus. Rev Clin Esp. 2015;215(2):91-7.

108

14 Kuniss 2016 Kuniss N, Kramer G, Müller N, et al. History of mild hypoglycaemia does not affect the prevalence of diabetes-related distress in people with diabetes. Acta Diabetol. 2016;53(5):833-8.

15 Lopez 2014 Lopez JM, Annunziata K, Bailey RA, et al. Impact of hypoglycemia on

patients with type 2 diabetes mellitus and their quality of life, work productivity, and medication adherence. Patient Prefer Adherence. 2014;8:683-92.

16 McCoy 2013 McCoy RG, Van Houten HK, Ziegenfuss JY, et al. Self-report of hypo-glycemia and health-related quality of life in patients with type 1 and type 2 diabetes. Endocr Pract. 2013;19(5):792-9.

17 Mitchell 2013 Mitchell BD, Vietri J, Zagar A, et al. Hypoglycaemic events in patients with type 2 diabetes in the United Kingdom: associations with pa-tient-reported outcomes and self-reported HbA1c. BMC Endocr Disord. 2013;13:59.

18 Nicolucci 2015 Nicolucci A, Pintaudi B, Rossi MC, et al. The social burden of hypogly-cemia in the elderly. Acta Diabetol. 2015;52(4):677-85.

19 Orozco-Beltrán 2014

Orozco-Beltrán D, Mezquita-Raya P, Ramírez de Arellano A, et al. Self-reported frequency and impact of hypoglycemic events in Spain. Diabetes Ther. 2014;5(1):155-68.

20 Pagkalos 2017 Pagkalos E, Thanopoulou A, Sampanis C, et al. The Real-Life Effec-tiveness and Care Patterns of Type 2 Diabetes Management in Greece. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2017 Jul 13. doi: 10.1055/s-0043-109242. [Epub ahead of print]

21 Rombopoulos 2013

Rombopoulos G, Hatzikou M, Latsou D, et al. The prevalence of hypo-glycemia and its impact on the quality of life (QoL) of type 2 diabetes mellitus patients (The HYPO Study). Hormones (Athens). 2013;12(4):550-8.

22 Simon 2015 Simon D, de Pablos-Velasco P, Parhofer KG, et al. Hypoglycaemic epi-sodes in patients with type 2 diabetes--risk factors and associations with patient-reported outcomes: The PANORAMA Study. Diabetes Metab. 2015;41(6):470-9.

23 Stahl-Pehe 2014 Stahl-Pehe A, Straßburger K, Castillo K, et al. Quality of life in inten-sively treated youths with early-onset type 1 diabetes: a population-based survey. Pediatr Diabetes. 2014 Sep;15(6):436-43.

24 Wieringa 2017 Wieringa TH, de Wit M, Twisk JWR, et al. Does hypoglycaemia affect

the improvement in QoL after the transition to insulin in people with type 2 diabetes? J Endocrinol Invest. 2017 Aug 12. doi: 10.1007/s40618-017-0744-5. [Epub ahead of print]

109

Tab. 30. Wykaz prac wykluczonych z przeglądu dot. wpływu hipoglikemii na jakość życia.


1 Briggs AH, Bhatt DL, Scirica BM, et al. Health-related quality-of-life implications of cardiovascular events in individuals with type 2 diabetes mellitus: A subanalysis from the Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus (SAVOR)-TIMI 53 trial. Diabetes Res Clin Pract. 2017;130:24-33.

Analiza prowadzona w populacji <100 pacjentów

2 Brod M, Pohlman B, Wolden M, et al. Non-severe nocturnal hy-poglycemic events: experience and impacts on patient func-tioning and well-being. Qual Life Res. 2013;22(5):997-1004.


3 Brod M, Højbjerre L, Bushnell DM, et al. Assessing the impact of non-severe hypoglycemic events and treatment in adults: development of the Treatment-Related Impact Measure-Non-severe Hypoglycemic Events (TRIM-HYPO). Qual Life Res. 2015;24(12):2971-84.

Publikacja dotyczy stworzenia i walidacji nowego narzędzia do oceny lekkich epizodów hipoglikemii

4 Edelman SV, Blose JS. The Impact of Nocturnal Hypoglycemia on Clinical and Cost-Related Issues in Patients With Type 1 and Type 2 Diabetes. Diabetes Educ. 2014;40(3):269-279.

Nie jest to przegląd systematyczny (brak informacji o przeszukiwanych bazach danych)

5 Flores NM, Gupta S, Goren A, et al. Recent Hypoglycemia Epi-sodes Are Associated With Poorer Quality Of Life, Healthcare Resource Use, And Work Impairment Among Patients With Type II Diabetes In Brazil. Value Health. 2015;18(7):A865.

Publikacja dostępna w postaci abstraktu konferencyjnego

6 Florez H, Bahn G, Ge L, et al. Impact of glycemic control on quality of life in older adults with type 2 diabetes. Journal of the american geriatrics society. 2016;64:S148.


7 Geelen CC, Smeets RJEM, Schmitz S, et al. Anxiety affects dis-ability and quality of life in patients with painful diabetic neu-ropathy. Eur J Pain. 2017;21(10):1632-1641.

Populacja niezgodna z kryterium włączenia (pacjenci z bolesną nauropatią cukrzycową)

8 Gonder-Frederick LA, Vajda KA, Schmidt KM, et al. Examining

the Behaviour subscale of the Hypoglycaemia Fear Survey: an international study. Diabet Med. 2013;30(5):603-9.

Publikacja dotyczy

wyłącznie lęku przed hipoglikemią

9 Grammes J, Stock W, Mann CG, et al. Focus group study to identify the central facets of fear of hypoglycaemia in people with Type 2 diabetes mellitus. Diabet Med. 2017 Aug 30. doi: 10.1111/dme.13506. [Epub ahead of print]

Publikacja dotyczy wyłącznie lęku przed hipoglikemią

10 Holmes-Truscott E, Speight J, Kerr D, et al. Sustained improve-ment in diabetes-specific quality of life in adults with long-standing Type 1 diabetes and problematic hypoglycaemia: two year results from the HypoCOMPaSS study. Diabetic medicine. 2017;34:13.


11 Ionova TI, Odin VI, Nikitina TP, et al. Quality of life and prob-lems posed by hypoglycemia in type 2 diabetes mellitus during oral hypoglycemic therapy. Klin Med (Mosk). 2013;91(9):34-40.

Publikacja w języku rosyjskim

12 Ionova TI, Odin VI, Nikitina TP, et al. Quality of life and hypo-glycemia burden in patients with type 2 diabetes mellitus on basal-bolus insulin therapy. Klin Med (Mosk). 2014;92(10):52-9.


110

13 Kawata AK, Wilson H, Ong SH, et al. Development and Psycho-metric Evaluation of the Hypoglycemia Perspectives Question-naire in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. Patient. 2016;9(5):395-407.


14 Lauridsen JT, Lønborg J, Gundgaard J, et al. Diminishing mar-ginal disutility of hypoglycaemic events: results from a time trade-off survey in five countries. Qual Life Res. 2014;23(9):2645-50.

Populacja niezgodna z kryterium włączenia (populacja ogólna, brak pacjentów z cukrzycą)

15 Mandrik O, Severens JL, Doroshenko O, et al. Impact of hypo-glycemia on daily life of type 2 diabetes patients in Ukraine. J Multidiscip Healthc. 2013;6:249-57.


16 Martyn-Nemeth P, Schwarz Farabi S, Mihailescu D, et al. Fear

of hypoglycemia in adults with type 1 diabetes: impact of ther-apeutic advances and strategies for prevention — a review. J Diabetes Complications. 2016;30(1):167-77.

Publikacja dotyczy

wyłącznie lęku przed hipoglikemią

17 Moghissi E, Ismail-Beigi F, Devine RC. Hypoglycemia: minimiz-ing its impact in type 2 diabetes. Endocr Pract. 2013;19(3):526-35.


18 Rahmani GS, O'Hara MC, Byrne M, et al. Impact of severe hy-poglycaemia on healthrelated quality of life and psychological wellbeing before and after participation in a structured edu-cation programme for people with Type 1 diabetes in Ireland. Diabetic medicine 2013;30: 134.


19 Rombopoulos G, Hatzikou M, Panitti E, et al. Association of Hy-poglycemia With Different Oral Antidiabetic Treatments and Its Impact on Quality of Life and Disease Control In Patients With Type 2 Diabetes Mellitus (The Hypo Study). Value Health. 2014;17(7):A357.


20 Shi L, Shao H, Zhao Y, et al. Is hypoglycemia fear inde-pendently associated with health-related quality of life? Health Qual Life Outcomes. 2014;12:167.


21 Shingler S, Fordham B, Evans M, et al. Utilities for treatment-related adverse events in type 2 diabetes. J Med Econ. 2015;18(1):45-55.

Nie jest to przegląd systematyczny (przeszukanie prowadzono w 1 bazie danych)

22 Strandberg RB, Graue M, Wentzel-Larsen T, et al. The relation-ships among fear of hypoglycaemia, diabetes-related quality of life and psychological well-being in Norwegian adults with Type 1 diabetes. Diabetes Res Clin Pract. 2017;124:11-19.


23 Vellanki P, Umpierrez GE. Iatrogenic hypoglycemia and quality of life in patients with type 2 diabetes mellitus. Rev Clin Esp. 2015;215(2):104-6.

Niewłaściwy typ publikacji (edytorial)

24 Yfantopoulos J, Hatzikou M, Rombopoulos G, et al. The Preva-

lence of Hypoglycemia and Its Impact on The Quality of Life of Type 2 Diabetes Mellitus Patients in Greece (The Hypo Study). Value Health. 2014;17(7):A356.

Publikacja dostępna w

postaci abstraktu konferencyjnego

111

11 Przegląd dot. wpływu hipoglikemii na

ośrodkowy układ nerwowy i układ sercowo-

naczyniowy

11.1 Metodyka

Wykonano przegląd systematyczny mający na celu odnalezienie najnowszych badań

pierwotnych i opracowań wtórnych (przeglądów systematycznych) odnoszących się do

wpływu hipoglikemii na ośrodkowy układ nerwowy oraz układ sercowo-naczyniowy.

Przeglądem objęto bazy MEDLINE (PubMed) oraz Cochrane Library. Data ostatniego

przeszukiwania baz to 18.09.2017 r. Strategię wyszukiwania przedstawiono odpowiednio

w Tab. 31 i Tab. 32.


opracowania wtórne — przeglądy systematyczne, tj. z przeszukaniem co najmniej

dwóch medycznych baz danych,

badania pierwotne przeprowadzone w populacji ≥100 pacjentów,

dotyczące wpływu hipoglikemii na częstość występowania zdarzeń związanych

z ośrodkowym układem nerwowym lub układem sercowo-naczyniowym,


publikacja w języku polskim, angielskim, niemieckim lub francuskim,

opublikowana w ciągu ostatnich 5 lat.



opracowania odnoszące się do mechanizmów choroby lub mechanizmów jej leczenia,

analizy ekonomiczne,

studia przypadku,

badania, w których hipoglikemia została wywołana na potrzeby badania,

badania, w których grupę kontrolną (dla analizowanego zagadnienia) stanowiły osoby

bez cukrzycy,

badania, w których analizowano częstość występowania zdarzeń wyłącznie w grupie

z epizodami hipoglikemii (bez odniesienia ich do populacji bez epizodów

niedocukrzenia),

badania pierwotne i wtórne, w których analizowano wpływ stosowanego leczenia na

zależność pomiędzy hipoglikemią a ośrodkowym układem nerwowym lub układem

sercowo-naczyniowym.

112






kryteriów włączenia. W wyniku analizy pełnych tekstów publikacji do przeglądu włączono

32 publikacje. Dodatkowo w wyniku przeszukiwania stron internetowych i referencji

zidentyfikowanych prac znaleziono 3 prace spełniające kryteria włączenia. Ostatecznie

zidentyfikowano 35 publikacji.





W wyniku przeprowadzonego przeglądu systematycznego baz danych zidentyfikowano:

1 przegląd systematyczny i 4 badania pierwotne przeprowadzone w populacji

pacjentów z cukrzycą typu 1 i typu 2,

1 przegląd systematyczny i 4 badania pierwotne przeprowadzone w populacji

pacjentów z cukrzycą typu 1,

3 przeglądy systematyczne i 20 badań pierwotnych przeprowadzonych w populacji

pacjentów z cukrzycą typu 2.

Prace te szczegółowo omówiono w rozdz. 6. 1.

W ramach przeglądu systematycznego zidentyfikowano również opracowanie wtórne Li 2017

[69], w którym omówiono zależność hipoglikemii i funkcji poznawczych, przy czym nie

przedstawiono wartości liczbowych z poszczególnych włączonych badań, nie

przeprowadzono również metaanalizy wyników. Sprawdzono referencje włączonych prac

i w przypadku spełniania kryteriów włączenia do niniejszego przeglądu zostały do niego

dodatkowo włączone.

113

Rys. 3. Selekcja badań włączonych do opracowania w ramach przeglądu dotyczącego wpływu hipoglikemii na ośrodkowy układ nerwowy i układ sercowo-naczyniowy.


nie jest to przegląd systematyczny: N=4

do badania włączono <100 pacjentów: N=3

niewłaściwy typ publikacji: N=2

publikacja w języku rosyjskim: N=1

inny powód: N=8







Prace zidentyfikowane z referencji odnalezionych prac: N=7.


Prace zakwalifikowane: N=35, w tym:

opracowania wtórne: N=6

badania pierwotne: N=28

(29 publikacji)


do badania włączono <100 pacjentów: N=2

w badaniu epizody hipoglikemii i hiperglikemii analizowano łącznie (jako ostry stan metaboliczny): N=1

inny powód: N=1

114






#3 #1 OR #2 426 754



#6 #4 OR #5 43 361

#7 #3 AND #6 16 510

#8 Cardiovascular System[Mesh] 1 144 589

#9 Cardiovascular System 1 208 758

#10 Cardiovascular Systems 1 221 000

#11 Circulatory System 1 215 363

#12 Circulatory Systems 1 210 694

#13 "Arrhythmias, Cardiac"[Mesh] 187 547

#14 arrhythmia 221 802

#15 "Thrombosis"[Mesh] 118 811

#16 thrombosis 196 582

#17 "Inflammation"[Mesh] 285 615

#18 inflammation 581 486

#19 "Atherosclerosis"[Mesh] 34 087

#20 atherosclerosis 125 689

#21 "Heart Rate"[Mesh] 157 132

#22 heart rate 312 869

#23 "Heart Failure"[Mesh] 103 530

#24 heart failure 214 587

#25 "Myocardial Ischemia"[Mesh] 394 692

#26 myocardial ischemia 444 576

#27 myocardial infarction 224 568

#28 "Coronary Disease"[Mesh] 201 303

#29 coronary heart disease 294 133

#30 "Angina Pectoris"[Mesh] 41 837

#31 angina 65 759

#32 QTc 6795

#33 #8 OR #9 OR #10 OR #11 OR #12 OR #13 OR #14 OR #15 OR #16 OR #17 OR #18 OR #19 OR #20 OR #21 OR #22 OR #23 OR #24 OR #25 OR #26 OR #27 OR #28 OR #29 OR #30 OR #31 OR #32

2 639 905

#34 "Central Nervous System"[Mesh] 1 201 947

#35 Central Nervous System 1 340 437

#36 Cerebrospinal Axi 1 340 437

#37 Cerebrospinal Axis 1 340 698

115

#38 "Cognition"[Mesh] 132 843

#39 cognitive function 267 736

#40 "Dementia"[Mesh] 140 158

#41 dementia 174 326

#42 "Depression"[Mesh] 96 062

#43 depression 376 211

#44 "Brain Injuries"[Mesh] 58 962

#45 brain injuries 81 828

#46 "Brain Damage, Chronic"[Mesh] 34 302

#47 brain damage 145 206

#48 brain function 1 249 655

#49 mild cognitive impairment 39 677

#50 #34 OR #35 OR #36 OR #37 OR #38 OR #39 OR #40 OR #41 OR #42 OR #43 OR #44 OR #45 OR #46 OR #47 OR #48 OR #49

2 287 402

#51 #33 OR #50 4 708 185

#52 #7 AND #51 2759

#53 #52 Filters: published in the last 5 years 755

116






#3 #1 OR #2 41 577

#4 "Hypoglycemia"[Mesh] 1577

#5 Hypoglycemia 5996

#6 #4 OR #5 5999

#7 #3 AND #6 4632

#8 Cardiovascular System[Mesh] 19 988

#9 Cardiovascular System 12 793

#10 Cardiovascular Systems 2014

#11 Circulatory System 750

#12 Circulatory Systems 189

#13 "Arrhythmias, Cardiac"[Mesh] 7983

#14 arrhythmia 7043

#15 "Thrombosis"[Mesh] 4389

#16 thrombosis 16 990

#17 "Inflammation"[Mesh] 7826

#18 inflammation 24 831

#19 "Atherosclerosis"[Mesh] 1096

#20 atherosclerosis 7957

#21 "Heart Rate"[Mesh] 17 964

#22 heart rate 57 510

#23 "Heart Failure"[Mesh] 6992

#24 heart failure 25 916

#25 "Myocardial Ischemia"[Mesh] 24 971

#26 myocardial ischemia 5835

#27 myocardial infarction 24 175

#28 "Coronary Disease"[Mesh] 11 757

#29 coronary heart disease 17 193

#30 "Angina Pectoris"[Mesh] 4306

#31 angina 11 279

#32 QTc 1600

#33 #8 OR #9 OR #10 OR #11 OR #12 OR #13 OR #14 OR #15 OR #16 OR #17 OR #18 OR #19 OR #20 OR #21 OR #22 OR #23 OR #24 OR #25 OR #26 OR #27 OR #28 OR #29 OR #30 OR #31 OR #32

165 483

#34 "Central Nervous System"[Mesh] 11 611

#35 Central Nervous System 20 416

#36 Cerebrospinal Axi -

#37 Cerebrospinal Axis 51

117

#38 "Cognition"[Mesh] 8785

#39 cognitive function 10 667

#40 "Dementia"[Mesh] 4609

#41 dementia 15 720

#42 "Depression"[Mesh] 7366

#43 depression 49 449

#44 "Brain Injuries"[Mesh] 1422

#45 brain injuries 2232

#46 "Brain Damage, Chronic"[Mesh] 1242

#47 brain damage 2535

#48 brain function 9153

#49 mild cognitive impairment 2639

#50 #34 OR #35 OR #36 OR #37 OR #38 OR #39 OR #40 OR #41 OR #42 OR #43 OR #44 OR #45 OR #46 OR #47 OR #48 OR #49

107 078

#51 #33 OR #50 255 237

#52 #7 AND #51 724

#53 #52 Publication Year from 2012 421

cochrane reviews 27

other reviews 1

trials 392

technology assessment 1

118

Tab. 33. Wykaz prac włączonych do przeglądu dot. wpływu hipoglikemii na ośrodkowy układ nerwowy i układ sercowo-naczyniowy.

Nr Oznaczenie Publikacja

Prace zidentyfikowane w ramach przeglądu systematycznego

1 Akhavan 2016 Akhavan P, Aghili R, Malek M, et al. Hypoglycemia: Adverse Cardiovas-

cular Outcomes in Non-Critically Ill People with Type 2 Diabetes. Arch Iran Med. 2016;19(2):82-6.

2 Bedenis 2014 Bedenis R, Price AH, Robertson CM, et al. Association between severe hypoglycemia, adverse macrovascular events, and inflammation in the Edinburgh Type 2 Diabetes Study. Diabetes Care. 2014;37(12):3301-8.

3 Bordier 2015 Bordier L, Buysschaert M, Bauduceau B, et al. Predicting factors of hypoglycaemia in elderly type 2 diabetes patients: Contributions of the GERODIAB study. Diabetes Metab. 2015;41(4):301-3.

4 Cavender 2014 Cavender M, Scirica B, Braunwald E, et al. Major hypoglycemia is asso-ciated with cardiovascular death and hospitalization for heart failure: Findings from SAVOR-TIMI 53. European heart journal 2014;35:342.

5 Chevalier 2016 Chevalier P, Vandebrouck T, De Keyzer D, et al. Cost and co-morbidi-ties associated with hypoglycemic inpatients in Belgium. J Med Econ. 2016;19(1):44-52.

6 Chin 2016 Chin SO, Rhee SY, Chon S, et al. Hypoglycemia is associated with de-

mentia in elderly patients with type 2 diabetes mellitus: An analysis based on the Korea National Diabetes Program Cohort. Diabetes Res Clin Pract. 2016;122:54-61.

7 Fährmann 2015 Fährmann ER, Adkins L, Loader CJ, et al. Severe hypoglycemia and coronary artery calcification during the diabetes control and compli-cations trial/epidemiology of diabetes interventions and complications (DCCT/EDIC) study. Diabetes Res Clin Pract. 2015;107(2):280-9.

8 Feinkohl 2014 Feinkohl I, Aung PP, Keller M, et al. Severe hypoglycemia and cognitive

decline in older people with type 2 diabetes: the Edinburgh type 2 diabetes study. Diabetes Care. 2014;37(2):507-15.

9 Freemantle 2016 Freemantle N, Danchin N, Calvi-Gries F, et al. Relationship of glycae-mic control and hypoglycaemic episodes to 4-year cardiovascular out-comes in people with type 2 diabetes starting insulin. Diabetes Obes Metab. 2016;18(2):152-8.

10 Geijselaers 2015 Geijselaers SLC, Sep SJS, Stehouwer CDA, et al. Glucose regulation, cognition, and brain MRI in type 2 diabetes: a systematic review. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015;3(1):75-89.

11 Gorska-Ciebiada 2014

Gorska-Ciebiada M, Saryusz-Wolska M, Ciebiada M, et al. Mild cognitive impairment and depressive symptoms in elderly patients with diabe-tes: prevalence, risk factors, and comorbidity. J Diabetes Res. 2014;2014:179648.

12 Haroon 2015 Haroon NN, Austin PC, Shah BR, et al. Risk of dementia in seniors with newly diagnosed diabetes: a population-based study. Diabetes Care. 2015;38(10):1868-75.

13 Heller 2017 Heller SR, Bergenstal RM, White WB, et al. Relationship of glycated haemoglobin and reported hypoglycaemia to cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and recent acute coronary syndrome events: The EXAMINE trial. Diabetes Obes Metab. 2017;19(5):664-671.

Heller SR, Bergenstal R, Cannon CP, et al. Hypoglycaemia is associated

with increased risk of cardiovascular events: Results from the EXAMINE trial. Diabetologia. 2016;59(Supplement 1):S44.

119

14 Hsu 2013 Hsu PF, Sung SH, Cheng HM, et al. Association of clinical symptomatic hypoglycemia with cardiovascular events and total mortality in type 2 diabetes: a nationwide population-based study. Diabetes Care. 2013;36(4):894-900.

15 Kiec-Wilk 2016 Kiec-Wilk B, Matejko B, Razny U, et al. Hypoglycemic episodes are as-sociated with inflammatory status in patients with type 1 diabetes mellitus. Atherosclerosis. 2016;251:334-338.

16 Leong 2016 Leong A, Berkowitz SA, Triant VA, et al. Hypoglycemia in Diabetes Mellitus as a Coronary Artery Disease Risk Factor in Patients at Ele-vated Vascular Risk. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(2):659-68.

17 Li 2015 Li Y, Mu Y, Ji Q, et al. Hypoglycaemia, Abnormal Lipids, and Cardio-vascular Disease among Chinese with Type 2 Diabetes. Biomed Res Int. 2015;2015:862896.

18 Li 2017 Li W, Huang E, Gao S. Type 1 Diabetes Mellitus and Cognitive Impair-ments: A Systematic Review. J Alzheimers Dis. 2017;57(1):29-36.

19 Lin 2013 Lin CH, Sheu WH. Hypoglycaemic episodes and risk of dementia in di-abetes mellitus: 7-year follow-up study. J Intern Med. 2013;273(1):102-10.

20 Mattishent 2016 Mattishent K, Loke YK. Bi-directional interaction between hypoglycae-mia and cognitive impairment in elderly patients treated with glucose-lowering agents: a systematic review and,meta-analysis. Diabetes Obes Metab. 2016;18(2):135-41.

21 Mehta 2016 Mehta HB, Mehta V, Goodwin JS. Association of Hypoglycemia With Subsequent Dementia in Older Patients With Type 2 Diabetes Mellitus. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2017;72(8):1110-1116.

22 Mita 2017 Mita T, Katakami N, Shiraiwa T, et al. Relationship between frequency of hypoglycemic episodes and changes in carotid atherosclerosis in in-sulin-treated patients with type 2 diabetes mellitus. Sci Rep. 2017;7:39965.

23 Nathan 2014 Nathan DM; DCCT/EDIC Research Group. The diabetes control and com-plications trial/epidemiology of diabetes interventions and complica-tions study at 30 years: overview. Diabetes Care. 2014;37(1):9-16.

24 Nunes 2017 Nunes AP, Iglay K, Radican L, et al. Hypoglycaemia seriousness and weight gain as determinants of cardiovascular disease outcomes among sulfonylurea users. Diabetes Obes Metab. 2017;19(10):1425-1435.

25 Ojo 2015 Ojo O, Brooke J. Evaluating the Association between Diabetes, Cogni-tive Decline and Dementia. Int J Environ Res Public Health. 2015;12(7):8281-94.

26 Prinz 2017 Prinz N, Ebner S, Grunerbel A, et al. Female sex, young age, northern German residence, hypoglycemia and disabling diabetes complications are associated with depressed mood in the WHO-5 questionnaire — A multicenter DPV study among 17,563 adult patients with type 2 diabe-tes. Journal of affective disorders 2017;208:384-391.

27 Saremi 2016 Saremi A, Bahn GD, Reaven PD; et al. A Link Between Hypoglycemia and Progression of Atherosclerosis in the Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT). Diabetes Care. 2016;39(3):448-54.

28 Shao 2013 Shao W, Ahmad R, Khutoryansky N, et al. Evidence supporting an asso-ciation between hypoglycemic events and depression. Curr Med Res Opin. 2013;29(12):1609-15.

29 Tonoli 2014 Tonoli C, Heyman E, Roelands B, et al. Type 1 diabetes-associated cog-

nitive decline: a meta-analysis and update of the current literature. J Diabetes. 2014;6(6):499-513.

120

30 Yaffe 2013 Yaffe K, Falvey CM, Hamilton N, et al. Association between hypoglyce-mia and dementia in a biracial cohort of older adults with diabetes mellitus. JAMA Intern Med. 2013;173(14):1300-6.

31 Zhang 2014 Zhang Z, Lovato J, Battapady H, et al. Effect of hypoglycemia on brain

structure in people with type 2 diabetes: epidemiological analysis of the ACCORD-MIND MRI trial. Diabetes Care. 2014;37(12):3279-85.

Prace odnalezione dodatkowo

32 Goto 2013 Goto A, Arah OA, Goto M, et al. Severe hypoglycaemia and cardiovas-

cular disease: systematic review and meta-analysis with bias analysis. BMJ. 2013;347:f4533.

33 Khunti 2014 Khunti K, Davies M, Majeed A, et al. Hypoglycemia and risk of cardio-vascular disease and all-cause mortality in insulin-treated people with type 1 and type 2 diabetes: a cohort study. Diabetes Care. 2015;38(2):316-22.

34 Weinstock 2016 Weinstock RS, DuBose SN, Bergenstal RM, et al. Risk Factors Associated With Severe Hypoglycemia in Older Adults With Type 1 Diabetes. Dia-betes Care. 2016;39(4):603-10.

121

Tab. 34. Wykaz prac wykluczonych z przeglądu dot. wpływu hipoglikemii na ośrodkowy układ nerwowy i układ sercowo-naczyniowy.


1 Bordier L, Doucet J, Boudet J, et al. Update on cognitive de-cline and dementia in elderly patients with diabetes. Diabetes Metab. 2014;40(5):331-7.


2 Chou IC, Wang CH, Lin WD, et al. Risk of epilepsy in type 1

diabetes mellitus: a population-based cohort study. Diabetologia. 2016;59(6):1196-203.

Wyniki w grupie z

hipoglikemią i bez porównywano wyłącznie ze zdrową grupą kontrolną

3 Cox C, Larner AJ. Recurrent hypoglycaemia and cognitive im-pairment: a 14-year follow up. Br J Hosp Med (Lond). 2016;77(9):540-1.

Niewłaściwy typ publikacji (list)

4 Exalto LG, Biessels GJ, Karter AJ, et al. Risk score for predic-tion of 10 year dementia risk in individuals with type 2 diabe-tes: a cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2013 Nov;1(3):183-90.

W badaniu epizody hipoglikemii i hiperglikemii analizowano łącznie (jako ostry stan metaboliczny)

5 Hanefeld M, Duetting E, Bramlage P. Cardiac implications of hypoglycaemia in patients with diabetes — a systematic re-view. Cardiovasc Diabetol. 2013;12:135.

Nie jest to przegląd systematyczny (przeszukano jedną bazę danych)

6 Hannonen R1, Komulainen J, Riikonen R, et al. Academic skills

in children with early-onset type 1 diabetes: the effects of di-abetes-related risk factors. Dev Med Child Neurol. 2012;54(5):457-63.

Do badania włączono <100 pacjentów

7 Jeon JY, Kim SR, Kim HJ, et al. Risk factors of severe hypogly-cemia requiring medical assistance and neurological sequelae in patients with diabetes: A case-control study. Medicine (Baltimore). 2016;95(47):e5365.

Nie przedstawiono porównania wyników dot. powikłań neurologicznych w grupie z hipoglikemią i bez

8 Kawada T. Hypoglycemia and dementia in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Res Clin Pract. 2017;125:65.

Niewłaściwy typ publikacji (list)

9 Lee SA, Cho SJ, Jeong MH, et al. Hypoglycemia at admission in patients with acute myocardial infarction predicts a higher 30-day mortality in patients with poorly controlled type 2 diabetes than in well-controlled patients. Diabetes Care. 2014;37(8):2366-73.

Oceniano wyłącznie wpływ hipoglikemii na śmiertelność

10 Lee AS, Brooks BA, Simmons L, et al. Hypoglycaemia and QT interval prolongation: Detection by simultaneous Holter and continuous glucose monitoring. Diabetes Res Clin Pract. 2016;113:211-4.


11 Lung TW, Petrie D, Herman WH, et al. Severe hypoglycemia and mortality after cardiovascular events for type 1 diabet-icnpatients in Sweden. Diabetes Care. 2014;37(11):2974-81.

Oceniano wyłącznie wpływ hipoglikemii na śmiertelność z dowolnej przyczyny po wystąpieniu zdarzeń sercowo-naczyniowych

122

12 Matsunaga S, Tanaka S, Fujihara K, et al. Association between all-cause mortality and severity of depressive symptoms in pa-tients with type 2 diabetes: Analysis from the Japan Diabetes Complications Study (JDCS). J Psychosom Res. 2017;99:34-39.

Analizowano związek pomiędzy depresją a zgonem z dowolnej przyczyny z uwzględnieniem hipoglikemii

13 ORIGIN Trial Investigators, Mellbin LG, Rydén L, Riddle MC, et al. Does hypoglycaemia increase the risk of cardiovascular events? A report from the ORIGIN trial. Eur Heart J. 2013;34(40):3137-44.

Niewłaściwa populacja (do badania włączono również pacjentów z nieprawidłową tolerancją glukozy i nieprawidłowym poziomem glukozy na czczo)

14 Remvig LS, Elsborg R, Sejling AS, et al. Hypoglycemia-related

electroencephalogram changes are independent of gender, age, duration of diabetes, and awareness status in type 1 dia-betes. J Diabetes Sci Technol. 2012;6(6):1337-44.


15 Rodrigues Vilela V, de Castro Ruiz Marques A, Schamber CR, et al. Hypoglycemia induced by insulin as a triggering factor of cognitive deficit in diabetic children. ScientificWorldJournal. 2014;2014:616534.


16 Semenkovich K, Patel PP, Pollock AB, et al. Academic abilities

and glycaemic control in children and young people with Type 1 diabetes mellitus. Diabet Med. 2016;33(5):668-73.


17 Sheen YJ, Sheu WH. Association between hypoglycemia and de-mentia in patients with type 2 diabetes. Diabetes Res Clin Pract. 2016;116:279-87.


18 Silva TP, Rolim LC, Sallum Filho C, et al. Association between

severity of hypoglycemia and loss of heart rate variability in patients with type 1 diabetes mellitus. Diabetes Metab Res Rev. 2017;33(2).


19 Speight J, Barendse SM, Singh H, et al. Cognitive, behavioural and psychological barriers to the prevention of severe hypogly-caemia: A qualitative study of adults with type 1 diabetes. SAGE Open Med. 2014; 2: 2050312114527443.

W badaniu nie szacowano ryzyka wystąpienia funkcji poznawczych w zależności od występowania hipoglikemii

20 Surkova EV. Diabetes mellitus and the central nervous system. Ter Arkh. 2016;88(10):82-86.


21 Trief PM, Xing D, Foster NC, et al. Depression in adults in the T1D Exchange Clinic Registry. Diabetes Care. 2014;37(6):1563-72.

Analizowano częstość występowania hipoglikemii w zależności od depresji

22 Zhang Y, Ting R, Lam M, et al. Measuring depressive symptoms using the Patient Health Questionnaire-9 in Hong Kong Chinese subjects with type 2 diabetes. J Affect Disord. 2013;151(2):660-6.

Analizowano częstość występowania hipoglikemii w zależności od depresji

123

Załączone rysunki

Cukrzyca — epidemiologia

Rys. 4. Zapadalność (A) i chorobowość (B) rejestrowana w 2014 roku wg województwa zamieszkania pacjenta.

Źródło: [78].

Rys. 5. Wskaźnik zapadalności (A) i chorobowości (B) rejestrowanej na 100 tys. ludności w 2014 roku wg zamieszkania pacjenta.

Źródło: [78].

124

Rys. 6. Struktura zapadalności rejestrowanej wg wieku i zamieszkania pacjenta.

Źródło: [78].

125

Spis rysunków

Rys. 1. Selekcja badań włączonych do opracowania w ramach przeglądu dotyczącego kosztu hipoglikemii. ........................................................................... 98

Rys. 2. Selekcja badań włączonych do opracowania w ramach przeglądu dotyczącego wpływu hipoglikemii na jakość życia. ...................................................... 105

Rys. 3. Selekcja badań włączonych do opracowania w ramach przeglądu dotyczącego wpływu hipoglikemii na ośrodkowy układ nerwowy i układ sercowo-naczyniowy. .. 113

Rys. 4. Zapadalność (A) i chorobowość (B) rejestrowana w 2014 roku wg województwa zamieszkania pacjenta. ...................................................................... 123

Rys. 5. Wskaźnik zapadalności (A) i chorobowości (B) rejestrowanej na 100 tys. ludności w 2014 roku wg zamieszkania pacjenta. .................................................. 123

Rys. 6. Struktura zapadalności rejestrowanej wg wieku i zamieszkania pacjenta. ......... 124

126

Spis tabel

Tab. 1. Klasyfikacja cukrzycy zgodnie z Międzynarodową Klasyfikacją Chorób i Problemów Zdrowotnych wg ICD-10 ......................................................... 13

Tab. 2. Liczba chorych z cukrzycą według danych NFZ. ......................................... 15

Tab. 3. Zapadalność na cukrzycę w Polsce w podziale na płeć i wiek. ........................ 16

Tab. 4. Wzrost ryzyka wystąpienia powikłań w wyniku epizodów hipoglikemii. ............. 26

Tab. 5. Liczba oraz częstość epizodów hipoglikemii. ............................................ 30

Tab. 6. Średnia (95% CI) roczna liczba epizodów ciężkiej hipoglikemii u pacjentów z cukrzycą typu 1 i typu 2. ...................................................................... 31

Tab. 7. Spadek użyteczności związany z wystąpieniem dziennego lub nocnego epizodu ciężkiej bądź lekkiej lub umiarkowanej hipoglikemii..................................... 42

Tab. 8. Spadek użyteczności związany z wystąpieniem dziennego lub nocnego epizodu ciężkiej bądź lekkiej lub umiarkowanej hipoglikemii..................................... 43

Tab. 9. Rola epizodów ciężkiej hipoglikemii w uwapnieniu naczyń wieńcowych (CAC ≥100 w skali Agatston). ....................................................................... 53

Tab. 10. Wyniki z badania Nunes 2017. ............................................................ 60

Tab. 11. Związek pomiędzy hipoglikemią a hospitalizacją związaną z udarem, chorobą niedokrwienną serca, zdarzeniami sercowo-naczyniowymi i zgonem z dowolnej przyczyny (wyniki modelu wielowymiarowego). ........................................... 63

Tab. 12. Powikłania hipoglikemii – zestawienie wyników badań (populacja z cukrzycą typu 1). .......................................................................................... 74

Tab. 13. Powikłania hipoglikemii – zestawienie wyników badań (populacja z cukrzycą typu 2). .......................................................................................... 76

Tab. 14. Powikłania hipoglikemii – zestawienie wyników badań (populacja z cukrzycą typu 1 i typu 2 łącznie). ....................................................................... 81

Tab. 15. Koszty całkowite w badaniu Widz 2014. ................................................. 83

Tab. 16. Koszty całkowite w badaniu Jakubczyk 2016. .......................................... 83

Tab. 17. Struktura epizodów ciężkiej hipoglikemii (95% CI). .................................... 85

Tab. 18. Koszty pośrednie i bezpośrednie leczenia ciężkich epizodów hipoglikemii w analizie Widz 2014. ............................................................................ 86

Tab. 19. Koszty pośrednie i bezpośrednie leczenia ciężkich epizodów hipoglikemii w analizie Jakubczyk 2016....................................................................... 86

Tab. 20. Koszty epizodów ciężkiej hipoglikemii (Jakubczyk 2016). ............................ 94

Tab. 21. Roczne koszty pośrednie, bezpośrednie i ogólne społeczne epizodów ciężkiej hipoglikemii (Jakubczyk 2016). .............................................................. 95

Tab. 22. Koszty pośrednie, bezpośrednie i ogólne społeczne epizodu ciężkiej hipoglikemii w przeliczeniu na pacjenta (Jakubczyk 2016). ............................. 96

Tab. 23. Strategia przeszukiwania bazy MEDLINE (PubMed) — 2017.09.12. ................... 99

Tab. 24. Strategia przeszukiwania bazy Cochrane Library — 2017.09.12. .................... 100

127

Tab. 25. Wykaz prac włączonych do przeglądu dot. kosztów hipoglikemii. ................. 101

Tab. 26. Wykaz prac wykluczonych z przeglądu dot. kosztów hipoglikemii. ................ 102

Tab. 27. Strategia przeszukiwania bazy MEDLINE (PubMed) — 2017.10.10. .................. 106


Tab. 29. Wykaz prac włączonych do przeglądu dot. wpływu hipoglikemii na jakość życia.................................................................................................... 107

Tab. 30. Wykaz prac wykluczonych z przeglądu dot. wpływu hipoglikemii na jakość życia. ........................................................................................... 109

Tab. 31. Strategia przeszukiwania bazy MEDLINE (PubMed) — 2017.09.18. .................. 114


Tab. 33. Wykaz prac włączonych do przeglądu dot. wpływu hipoglikemii na ośrodkowy układ nerwowy i układ sercowo-naczyniowy. ............................................. 118

Tab. 34. Wykaz prac wykluczonych z przeglądu dot. wpływu hipoglikemii na ośrodkowy układ nerwowy i układ sercowo-naczyniowy. ............................................. 121

128

Bibliografia

1. 2017 Guidelines on the management of diabetic patients. A position of Diabetes Po-

land. Clin Diabet 2017; 6, Suppl. A: A1–A80.

2. Agencja Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji. Wniosek o objęcie refundacją

leku Tresiba (insulina degludec) we wskazaniu: leczenie cukrzycy u dorosłych. Analiza

weryfikacyjna. Nr: OT.4350.9.2016.

http://bipold.aotm.gov.pl/assets/files/zlecenia_mz/2016/114/AWA/114_AWA_OT_

4350_9_Tresiba_07.10.2016_BIP.pdf ostatni dostęp: 2018.02.09.

3. Ahren B. Avoiding hypoglycemia: a key to success for glucose-lowering therapy in

type 2 diabetes. Vascular Health and Risk Management 2013;9:155–163.

4. Akhavan P, Aghili R, Malek M, et al. Hypoglycemia: Adverse Cardiovascular Outcomes

in Non-Critically Ill People with Type 2 Diabetes. Arch Iran Med. 2016;19(2):82-6.

5. Ampudia-Blasco FJ, Galán M, Brod M. A cross-sectional survey among patients and

prescribers on insulin dosing irregularities and impact of mild (self-treated) hypogly-

cemia episodes in Spanish patients with type 2 diabetes as compared to other Euro-

pean patients. Endocrinol Nutr. 2014;61(8):426-33.

6. Andel M, Grzeszczak W, Michalek J, et al. A multinational, multi-centre, observa-

tional, cross-sectional survey assessing diabetes secondary care in Central and East-

ern Europe (DEPAC Survey). Diabet. Med. 2008;25:1195–1203.

7. Aung PP, Strachan MW, Frier BM, et al. Severe hypoglycaemia and late-life cognitive

ability in older people with Type 2 diabetes: the Edinburgh Type 2 Diabetes Study.

Diabet Med. 2012;29(3):328-36.

8. Bahia L, Kupfer R, Momesso D, et al. Health-related quality of life and utility values

associated to hypoglycemia in patients with type 1 diabetes mellitus treated in the

Brazilian Public Health System: a multicenter study. Diabetol Metab Syndr 2017;9:9.

doi: 10.1186/s13098-017-0206-4.

9. Beaudet A, Clegg J, Thuresson PO, et al. Review of utility values for economic mod-

eling in type 2 diabetes. Value Health. 2014;17(4):462-70.

10. Bedenis R, Price AH, Robertson CM, et al. Association between severe hypoglycemia,

adverse macrovascular events, and inflammation in the Edinburgh Type 2 Diabetes

Study. Diabetes Care. 2014;37(12):3301-8.

11. Bordier L, Buysschaert M, Bauduceau B, et al. Predicting factors of hypoglycaemia in

elderly type 2 diabetes patients: Contributions of the GERODIAB study. Diabetes

Metab. 2015;41(4):301-3.

12. Bordier L, Doucet J, Boudet J, et al. Update on cognitive decline and dementia in

elderly patients with diabetes. Diabetes Metab. 2014;40(5):331-7.

13. Böhme P, Bertin E, Cosson E, et al. Fear of hypoglycaemia in patients with type 1

diabetes: do patients and diabetologists feel the same way? Diabetes Metab.

2013;39(1):63-70.

129

14. Brod M, Wolden M, Christensen T, et al. A nine country study of the burden of non-

severe nocturnal hypoglycaemic events on diabetes management and daily function.

Diabetes Obes Metab. 2013;15(6):546-57.

15. Cavender M, Scirica B, Braunwald E, et al. Major hypoglycemia is associated with

cardiovascular death and hospitalization for heart failure: Findings from SAVOR-TIMI

53. European heart journal 2014;35:342.

16. Chevalier P, Vandebrouck T, De Keyzer D, et al. Cost and co-morbidities associated

with hypoglycemic inpatients in Belgium. J Med Econ. 2016;19(1):44-52.

17. Chin SO, Rhee SY, Chon S, et al. Hypoglycemia is associated with dementia in elderly

patients with type 2 diabetes mellitus: An analysis based on the Korea National Dia-

betes Program Cohort. Diabetes Res Clin Pract. 2016;122:54-61.

18. Cukrzyca Ukryta Pandemia. Sytuacja w Polsce. Edycja 2014.

http://www.pfed.org.pl/aktualno347ci/cukrzyca-ukryta-pandemia-2014 ostatni

dostęp: 2017.10.22.

19. Czech M, Jaron N, Pietrzyk A. Cost of Severe Hypoglycaemia in Hospitalized Patients

In Poland- Is It Financed and Reported in a Right Way? Value Health. 2014;17(7):A360-

1.

20. Czech M, Rdzanek E, Pawęska J, et al. Drug-related risk of severe hypoglycaemia in

observational studies: a systematic review and meta-analysis. BMC Endocrine

Disorders. 2015;15:57.

21. Davis RE, Morrissey M, Peters JR, et al. Impact of hypoglycaemia on quality of life

and productivity in type 1 and type 2 diabetes. Current Medical Research and Opinion.

2005;21(9):1477-1483.

22. Depablos-Velasco P, Salguero-Chaves E, Mata-Poyo J, et al. Quality of life and satis-

faction with treatment in subjects with type 2 diabetes: results in Spain of the PAN-

ORAMA study. Endocrinol Nutr. 2014;61(1):18-26.

23. Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and

Complications Study Research Group, Jacobson AM, Musen G, Ryan CM, et al. Long-

term effect of diabetes and its treatment on cognitive function. N Engl J Med.

2007;356(18):1842-52.

24. Evans M, Khunti K, Mamdani M, et al. Health-related quality of life associated with

daytime and nocturnal hypoglycaemic events: a time trade-off survey in five coun-

tries. Health Qual Life Outcomes. 2013;11:90.

25. Fährmann ER, Adkins L, Loader CJ, et al. Severe hypoglycemia and coronary artery

calcification during the diabetes control and complications trial/epidemiology of di-

abetes interventions and complications (DCCT/EDIC) study. Diabetes Res Clin Pract.

2015;107(2):280-9.

26. Feinkohl I, Aung PP, Keller M, et al. Severe hypoglycemia and cognitive decline in

older people with type 2 diabetes: the Edinburgh type 2 diabetes study. Diabetes

Care. 2014;37(2):507-15.

130

27. Foos V, Varol N, Curtis BH, et al. Economic impact of severe and non-severe hypogly-

cemia in patients with Type 1 and Type 2 diabetes in the United States. J Med Econ.

2015 Jun;18(6):420-32.

28. Fowler MJ. Cukrzyca: skala problemu i mechanizmy. Diabetologia po Dyplomie.

2010;7(2):41-6.

29. Fowler MJ. Pułapka w leczeniu cukrzycy: hipoglikemia. Diabetologia po Dyplomie.

2011;8(2):55-8.

30. Freemantle N, Danchin N, Calvi-Gries F, et al. Relationship of glycaemic control and

hypoglycaemic episodes to 4-year cardiovascular outcomes in people with type 2 di-

abetes starting insulin. Diabetes Obes Metab. 2016;18(2):152-8.

31. Frier BM. Hypoglycaemia in diabetes mellitus: epidemiology and clinical implications.

Nat. Rev. Endocrinol. 2014;10(12):711-22.

32. Fulcher G, Singer J, Castañeda R, et al. The psychosocial and financial impact of non-

severe hypoglycemic events on people with diabetes: two international surveys. J

Med Econ. 2014;17(10):751-61.

33. Geijselaers SLC, Sep SJS, Stehouwer CDA, et al. Glucose regulation, cognition, and

brain MRI in type 2 diabetes: a systematic review. Lancet Diabetes Endocrinol.

2015;3(1):75-89.

34. Gilet H, Gruenberger JB, Bader G, et al. Demonstrating the burden of hypoglycemia

on patients' quality of life in diabetes clinical trials: measurement considerations for

hypoglycemia. Value Health. 2012;15(8):1036-41.

35. Główny Urząd Statystyczny. Infografika — Światowy Dzień Walki z Cukrzycą (14

listopada). https://stat.gov.pl/infografiki-widzety/infografiki/infografika-swiatowy-

dzien-walki-z-cukrzyca-14-listopada,46,1.html ostatni dostęp: 2017.10.17.

36. Główny Urząd Statystyczny. Komunikat Prezesa Głównego Urzędu Statystycznego z

dnia 9 lutego 2017 r. w sprawie przeciętnego wynagrodzenia w gospodarce narodowej

w 2016 r. http://stat.gov.pl/sygnalne/komunikaty-i-obwieszczenia/lista-

komunikatow-i-obwieszczen/komunikat-w-sprawie-przecietnego-wynagrodzenia-w-

gospodarce-narodowej-w-2016-roku,273,4.html ostatni dostęp 2017.10.09.

37. Główny Urząd Statystyczny. Ludność. Stan i struktura ludności oraz ruch naturalny w

przekroju terytorialnym. Stan w dniu 31 XII 2014 r. https://stat.gov.pl/obszary-

tematyczne/ludnosc/ludnosc/ludnosc-stan-i-struktura-ludnosci-oraz-ruch-

naturalny-w-przekroju-terytorialnym-stan-w-dniu-31-xii-2014-r-,6,17.html ostatni

dostęp: 2017.10.17.

38. Główny Urząd Statystyczny. Ludność w wieku 60+. Struktura demograficzna i zdrowie.

https://stat.gov.pl/obszary-tematyczne/ludnosc/ludnosc/ludnosc-w-wieku-60-

struktura-demograficzna-i-zdrowie,24,1.html ostatni dostęp: 2017.10.09.

39. Główny Urząd Statystyczny. Mały Rocznik Statystyczny Polski 2017.

https://stat.gov.pl/obszary-tematyczne/roczniki-statystyczne/roczniki-

statystyczne/maly-rocznik-statystyczny-polski-2017,1,18.html ostatni dostęp:

2017.10.11.

131

40. Główny Urząd Statystyczny. Prognoza ludności na lata 2014-2050.

http://demografia.stat.gov.pl/bazademografia/Prognoza.aspx ostatni dostęp:

2017.10.18.

41. Gorska-Ciebiada M, Saryusz-Wolska M, Ciebiada M, et al. Mild cognitive impairment

and depressive symptoms in elderly patients with diabetes: prevalence, risk factors,

and comorbidity. J Diabetes Res. 2014;2014:179648.

42. Goto A, Arah OA, Goto M, et al. Severe hypoglycaemia and cardiovascular disease:

systematic review and meta-analysis with bias analysis. BMJ. 2013;347:f4533.

43. Gumprecht J, Nabrdalik K. Hypoglycemia in patients with insulin‑treated diabetes.

Polskie Archiwum Medycyny Wewnętrznej. 2016;126(11):870-8.

44. Hałdaś M, Chudzicka A, Ziobro M, et al. Reaching Therapeutic Goals Impacts on Esti-

mated Cost of Illness for Patients with Type 2 Diabetes in Poland. JHPOR. 2015;1:44-

55.

45. Hanefeld M, Duetting E, Bramlage P. Cardiac implications of hypoglycaemia in pa-

tients with diabetes – a systematic review. Cardiovascular Diabetology 2013;12:135.

46. Haroon NN, Austin PC, Shah BR, et al. Risk of dementia in seniors with newly diag-

nosed diabetes: a population-based study. Diabetes Care. 2015;38(10):1868-75.

47. Harris S, Mamdani M, Galbo-Jørgensen CB, et al. The effect of hypoglycemia on

health-related quality of life: Canadian results from a multinational time trade-off

survey. Can J Diabetes. 2014;38(1):45-52.

48. Heller SR, Bergenstal R, Cannon CP, et al. Hypoglycaemia is associated with increased

risk of cardiovascular events: Results from the EXAMINE trial. Diabetologia.

2016;59(Supplement 1):S44.

49. Heller SR, Bergenstal RM, White WB, et al. Relationship of glycated haemoglobin and

reported hypoglycaemia to cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes

and recent acute coronary syndrome events: The EXAMINE trial. Diabetes Obes

Metab. 2017;19(5):664-671.

50. Herbert LJ, Clary L, Owen V, et al. Relations among school/daycare functioning, fear

of hypoglycaemia and quality of life in parents of young children with type 1 diabetes.

J Clin Nurs. 2015;24(9-10):1199-209.

51. Hsu PF, Sung SH, Cheng HM, et al. Association of clinical symptomatic hypoglycemia

with cardiovascular events and total mortality in type 2 diabetes: a nationwide pop-

ulation-based study. Diabetes Care. 2013;36(4):894-900.

52. Interna Szczeklika. Podręcznik chorób wewnętrznych, red. P. Gajewski, Kraków 2013.

53. International Classification of Diseases. www.icd10.pl, ostatni dostęp: 2017.10.17.

54. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas. Seventh Edition 2015.

http://www.diabetesatlas.org/resources/2015-atlas.html ostatni dostęp:

2017.10.20.

55. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, et al. Management of hyperglycemia in type 2

diabetes: a patient-centered approach: position statement of the American Diabetes

132

Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD).

Diabetes Care. 2012;35(6):1364-79.

56. Jacobson AM, Braffett BH, Cleary PA, et al. The long-term effects of type 1 diabetes

treatment and complications on health-related quality of life: a 23-year follow-up of

the Diabetes Control and Complications/Epidemiology of Diabetes Interventions and

Complications cohort. Diabetes Care. 2013;36(10):3131-8.

57. Jakubczyk M, Lipka I, Pawęska J, et al. Cost of severe hypoglycaemia in nine Euro-

pean countries. Journal of Medical Economics 2016;19(10):973-82.

58. Jakubczyk M, Rdzanek E, Niewada M, et al. Economic resources consumption struc-

ture in severe hypoglycemia episodes: a systematic review and meta-analysis. Expert

Rev. Pharmacoecon. Outcomes Res. 2015;15(5):813–822.

59. Johnson SR, Cooper MN, Davis EA, et al. Hypoglycaemia, fear of hypoglycaemia and

quality of life in children with Type 1 diabetes and their parents. Diabet Med.

2013;30(9):1126-31.

60. Johnston SS, Conner C, Aagren M, et al. Association between hypoglycaemic events

and fall-related fractures in Medicare-covered patients with type 2 diabetes.

Diabetes Obes Metab. 2012;14(7):634-43.

61. Jódar-Gimeno E, Álvarez-Guisasola F, Ávila-Lachica L, et al. Quality of life and fear

for hypoglycaemia in patients with type 2 diabetes mellitus. Rev Clin Esp.

2015;215(2):91-7.

62. Khunti K, Davies M, Majeed A, et al. Hypoglycemia and risk of cardiovascular disease

and all-cause mortality in insulin-treated people with type 1 and type 2 diabetes: a

cohort study. Diabetes Care. 2015;38(2):316-22.

63. Kiec-Wilk B, Matejko B, Razny U, et al. Hypoglycemic episodes are associated with

inflammatory status in patients with type 1 diabetes mellitus. Atherosclerosis.

2016;251:334-338.

64. Kruntoradova K, Suchankova E, Klimes J, et al. Costs of hypoglycaemia of diabetic

patients: cost-of-illness study. Farmakoekonomika 2012;6:17-21.

65. Kuczerowski R. Hipoglikemia polekowa u chorych na cukrzycę typu 2. Diabet. Prakt.

2008;9(6):277–284.

66. Kuniss N, Kramer G, Müller N, et al. History of mild hypoglycaemia does not affect

the prevalence of diabetes-related distress in people with diabetes. Acta Diabetol.

2016;53(5):833-8.

67. Lauridsen JT, Lønborg J, Gundgaard J, et al. Diminishing marginal disutility of hypo-

glycaemic events: results from a time trade-off survey in five countries. Qual Life

Res. 2014;23(9):2645-50.

68. Leong A, Berkowitz SA, Triant VA, et al. Hypoglycemia in Diabetes Mellitus as a Cor-

onary Artery Disease Risk Factor in Patients at Elevated Vascular Risk. J Clin

Endocrinol Metab. 2016;101(2):659-68.

133

69. Li W, Huang E, Gao S. Type 1 Diabetes Mellitus and Cognitive Impairments: A System-

atic Review. J Alzheimers Dis. 2017;57(1):29-36.

70. Li Y, Mu Y, Ji Q, et al. Hypoglycaemia, Abnormal Lipids, and Cardiovascular Disease

among Chinese with Type 2 Diabetes. Biomed Res Int. 2015;2015:862896.

71. Lin CH, Sheu WH. Hypoglycaemic episodes and risk of dementia in diabetes mellitus:

7-year follow-up study. J Intern Med. 2013;273(1):102-10.

72. Lopez JM, Annunziata K, Bailey RA, et al. Impact of hypoglycemia on patients with

type 2 diabetes mellitus and their quality of life, work productivity, and medication

adherence. Patient Prefer Adherence. 2014;8:683-92.

73. Martyn-Nemeth P, Schwarz Farabi S, Mihailescu D, et al. Fear of hypoglycemia in

adults with type 1 diabetes: impact of therapeutic advances and strategies for pre-

vention — a review. J Diabetes Complications. 2016;30(1):167-77.

74. Mattishent K, Loke YK. Bi-directional interaction between hypoglycaemia and cogni-

tive impairment in elderly patients treated with glucose-lowering agents: a system-

atic review and,meta-analysis. Diabetes Obes Metab. 2016;18(2):135-41.

75. McCoy RG, Van Houten HK, Ziegenfuss JY, et al. Self-report of hypoglycemia and

health-related quality of life in patients with type 1 and type 2 diabetes. Endocr

Pract. 2013;19(5):792-9.

76. Mehta HB, Mehta V, Goodwin JS. Association of Hypoglycemia With Subsequent De-

mentia in Older Patients With Type 2 Diabetes Mellitus. J Gerontol A Biol Sci Med Sci.

2017;72(8):1110-1116.

77. Ministerstwo Zdrowia. Lekarze rodzinni i diabetolodzy podpisali porozumienie o

współdziałaniu w leczeniu pacjentów chorych na cukrzycę.

http://www.mz.gov.pl/aktualnosci/lekarze-rodzinni-i-diabetolodzy-podpisali-

porozumienie-o-wspoldzialaniu-w-leczeniu-pacjentow-chorych-na-cukrzyce/ ostatni

dostęp: 2017.11.16

78. Ministerstwo Zdrowia. Mapy potrzeb zdrowotnych.

http://www.bip.mz.gov.pl/ogloszenia/mapy-potrzeb-zdrowotnych/ ostatni dostęp:

2017.10.11.

79. Ministerstwo Zdrowia. WHO ogłasza nowe dane o cukrzycy na świecie.

http://www.mz.gov.pl/aktualnosci/who-oglasza-nowe-dane-o-cukrzycy-na-

swiecie/ ostatni dostęp: 2017.10.17.

80. Mita T, Katakami N, Shiraiwa T, et al. Relationship between frequency of hypoglyce-

mic episodes and changes in carotid atherosclerosis in insulin-treated patients with

type 2 diabetes mellitus. Sci Rep. 2017;7:39965.

81. Mitchell BD, Vietri J, Zagar A, et al. Hypoglycaemic events in patients with type 2

diabetes in the United Kingdom: associations with patient-reported outcomes and

self-reported HbA1c. BMC Endocr Disord. 2013;13:59.

82. Morales J, Schneider D. Hypoglycemia. The American Journal of Medicine

2014;127:S17-S24.

134

83. Narodowy Bank Polski. Kursy walut. http://www.nbp.pl/ ostatni dostęp: 2017.10.09.

84. Narodowy Fundusz Zdrowia. Statystyka JGP. http://prog.nfz.gov.pl/APP-JGP/

ostatni dostęp. 2017.10.17.

85. Narodowy Instytut Zdrowia Publicznego – Państwowy Zakład Higieny. Sytuacja

Zdrowotna ludności Polski i jej uwarunkowania. Red. Wojtyniak B, Goryński P.

Warszawa 2016. http://www.pzh.gov.pl/stan-zdrowia-ludnosci/sytuacja-

zdrowotna-ludnosci-w-polsce/, ostatni dostęp: 2017.10.17.

86. Nathan DM; DCCT/EDIC Research Group. The diabetes control and complications

trial/epidemiology of diabetes interventions and complications study at 30 years:

overview. Diabetes Care. 2014;37(1):9-16.

87. Nicolucci A, Pintaudi B, Rossi MC, et al. The social burden of hypoglycemia in the

elderly. Acta Diabetol. 2015;52(4):677-85.

88. Nunes AP, Iglay K, Radican L, et al. Hypoglycaemia seriousness and weight gain as

determinants of cardiovascular disease outcomes among sulfonylurea users. Diabetes

Obes Metab. 2017;19(10):1425-1435.

89. Ojo O, Brooke J. Evaluating the Association between Diabetes, Cognitive Decline and

Dementia. Int J Environ Res Public Health. 2015;12(7):8281-94.

90. Orozco-Beltrán D, Mezquita-Raya P, Ramírez de Arellano A, et al. Self-reported fre-

quency and impact of hypoglycemic events in Spain. Diabetes Ther. 2014;5(1):155-

68.

91. Pagkalos E, Thanopoulou A, Sampanis C, et al. The Real-Life Effectiveness and Care

Patterns of Type 2 Diabetes Management in Greece. Exp Clin Endocrinol Diabetes.

2017 Jul 13. doi: 10.1055/s-0043-109242. [Epub ahead of print]

92. Piątkiewicz P, Buraczewska-Leszczyńska B, Kuczerowski R, et al. Severe hypoglycae-

mia in elderly patients with type 2 diabetes and coexistence of cardiovascular his-

tory. Kardiologia Polska 2016;74(8):779–785.

93. Polakowska M, Piotrowski W. Incidence of diabetes in the Polish population. Results

of the Multicenter Polish Population Health Status Study – WOBASZ. Polskie Archiwum

Medycyny Wewnętrznej. 2011;121(5):156-63.

94. Polska Akademia Nauk. Komitet Zdrowia Publiczbego. Epidemiologia cukrzycy w

Polsce.

http://www.keizp.pan.pl/index.php?option=com_content&view=article&id=74&Ite

mid=171 ostatni dostęp: 2017.11.09.

95. Prinz N, Ebner S, Grunerbel A, et al. Female sex, young age, northern German resi-

dence, hypoglycemia and disabling diabetes complications are associated with de-

pressed mood in the WHO-5 questionnaire — A multicenter DPV study among 17,563

adult patients with type 2 diabetes. Journal of affective disorders 2017;208:384-391.

96. Rhee SY. Hypoglycemia and Dementia. Endocrinol Metab 2017;32:195-199.

97. Ritholz MD, Jacobson AM. Living with Hypoglycemia. J Gen Intern Med. 1998;13:799-

804.

135

98. Rombopoulos G, Hatzikou M, Latsou D, et al. The prevalence of hypoglycemia and its

impact on the quality of life (QoL) of type 2 diabetes mellitus patients (The HYPO

Study). Hormones (Athens). 2013;12(4):550-8.

99. Saremi A, Bahn GD, Reaven PD; et al. A Link Between Hypoglycemia and Progression

of Atherosclerosis in the Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT). Diabetes Care.

2016;39(3):448-54.

100. Seaquist ER, Anderson J, Childs B, et al. Hipoglikemia i cukrzyca: raport grupy

roboczej American Diabetes Association i The Endocrine Society. Diabetes Care

2013;36:1384-1395.

101. Shao W, Ahmad R, Khutoryansky N, et al. Evidence supporting an association

between hypoglycemic events and depression. Curr Med Res Opin. 2013;29(12):1609-

15.

102. Simon D, de Pablos-Velasco P, Parhofer KG, et al. Hypoglycaemic episodes in

patients with type 2 diabetes--risk factors and associations with patient-reported

outcomes: The PANORAMA Study. Diabetes Metab. 2015;41(6):470-9.

103. Stahl-Pehe A, Straßburger K, Castillo K, et al. Quality of life in intensively

treated youths with early-onset type 1 diabetes: a population-based survey. Pediatr

Diabetes. 2014 Sep;15(6):436-43.

104. Speight J, Barendse SM, Singh H, et al. Cognitive, behavioural and psycholog-

ical barriers to the prevention of severe hypoglycaemia: A qualitative study of adults

with type 1 diabetes. SAGE Open Med. 2014; 2: 2050312114527443.

105. Szadkowska A. Ostre stany w cukrzycy. Family Medicine & Primary Care Re-

view 2012;14(2):286–290.

106. The World Bank. Population, total. https://data.worldbank.org/indica-

tor/SP.POP.TOTL ostatni dostęp: 2017.10.22.

107. Tłuczykont M, Molsa M, Markowicz A, et al. Częstość objawów hipoglikemii u

chorych na cukrzycę w warunkach ambulatoryjnych. Diabetologia Kliniczna

2014;3(2):57-61.

108. Tonoli C, Heyman E, Roelands B, et al. Type 1 diabetes-associated cognitive

decline: a meta-analysis and update of the current literature. J Diabetes.

2014;6(6):499-513.

109. UK Hypoglycaemia Study Group. Risk of hypoglycaemia in types 1 and 2 dia-

betes: effects of treatment modalities and their duration. Diabetologia

2007;50:1140–1147.

110. Walicka M, Chlebus M, Brzozowska M, et al. Prevalence of diabetes in Poland

in the years 2010–2014. Clin Diabet 2015; 4, 6: 232–237.

111. Weinstock RS, DuBose SN, Bergenstal RM, et al. Risk Factors Associated With

Severe Hypoglycemia in Older Adults With Type 1 Diabetes. Diabetes Care.

2016;39(4):603-10.

136

112. Whitmer RA, Karter AJ, Yaffe K, et al. Hypoglycemic Episodes and Risk of De-

mentia in Older Patients With Type 2 Diabetes Mellitus. JAMA. 2009;301(15):1565-72.

113. Wieringa TH, de Wit M, Twisk JWR, et al. Does hypoglycaemia affect the im-

provement in QoL after the transition to insulin in people with type 2 diabetes? J

Endocrinol Invest. 2017 Aug 12. doi: 10.1007/s40618-017-0744-5. [Epub ahead of

print]

114. World Health Organization. Diabetes. http://www.who.int/mediacen-

tre/factsheets/fs312/en/ ostatni dostęp: 2017.10.03.

115. World Health Organization. Global report on diabetes.

http://www.who.int/diabetes/global-report/en/ ostatni dostęp: 2017.10.11.

116. Yaffe K, Falvey CM, Hamilton N, et al. Association between hypoglycemia and

dementia in a biracial cohort of older adults with diabetes mellitus. JAMA Intern Med.

2013;173(14):1300-6.

117. Zhang Z, Lovato J, Battapady H, et al. Effect of hypoglycemia on brain struc-

ture in people with type 2 diabetes: epidemiological analysis of the ACCORD-MIND

MRI trial. Diabetes Care. 2014;37(12):3279-85.

PP-BV-PL-0030

Hipoglikemia i jej następstwa wielowymiarowa …...Hipoglikemia (inaczej niedocukrzenie) to...

Documents

Transcript of Hipoglikemia i jej następstwa wielowymiarowa …...Hipoglikemia (inaczej niedocukrzenie) to...