UNIDAD VI: INMUNOPATOLOGÍA

TEMAS 3 Y 4: HIPERSENSIBILIDAD TIPO II, II Y IV

HIPERSENSIBILIDAD CITOTÓXICA MEDIADA POR ANTICUERPOS (TIPO II)

Son reacciones que se caracterizan por destrucción de células mediada por

anticuerpo. El anticuerpo puede activar el sistema del complemento al crear poros en la

membrana de la célula extraña o intervenir en la destrucción celular al propiciar la

citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC). Estas reacciones están mediadas

por anticuerpos de tipo IgG o IgM. Los anticuerpos pueden haberse producido como

consecuencia de una respuesta inmunitaria normal y reconocer elementos no propios o

por el contrario, pueden ser autoanticuerpos que reconozcan componentes propios del

organismo.

Mecanismo Inmunitario Patológico:

Anticuerpos IgM e IgG contra los antígenos de la superficie celular o de la

matriz extracelular.

Todo comienza con la interacción de antígenos presentes en la superficie de

diferentes células con anticuerpos IgG o IgM preformados. El daño celular resulta de la

posterior activación de la cascada del sistema del complemento o su interacción con células

efectoras a través de su fracción Fc. Los receptores para la fracción Fc de IgG se

encuentran presentes en células fagocíticas como los neutrófilos y los macrófagos, células

NK y plaquetas.

La activación de estos receptores causa la liberación de proteasas y radicales libres

de las células fagocíticas, en lo que es el proceso de citotoxicidad celular dependiente de

anticuerpo (ADCC) mediado por los linfocitos NK y la liberación de histamina y

secuencias vasoactivas por las plaquetas. La activación del complemento (vía clásica)

origina un depósito de C3b y C3bi en la membrana celular.

Mecanismos efectores de la lesión tisular mediada por anticuerpos

1. Activación del complemento y formación del complejo de ataque a la

membrana (CAM). La lisis celular está mediada por células inflamatorias

2. Fagocitosis de células opsonizadas por macrófagos y neutrófilos

3. Citólisis por células NK y otros leucocitos que expresen el receptor para Fc.

Modelos clínicos

Anemias postransfusionales:

Gran número de proteínas y glicoproteínas que se encuentran en la membrana de

eritrocitos son codificados por genes distintos y cada uno posee un número de alelos

alternativos.

Un individuo que posea una forma alélica de un antígenos de grupo sanguíneo

puede tener la capacidad de reconocer como extrañas otras formas alélicas en la sangre que

se le transfunde y así montar anticuerpos hacia ella. Si una persona del grupo sanguíneo A

recibe una transfusión que contengo eritrocitos del grupo B, experimenta una reacción

transfusional en la que las isohemaglutininas anti-B se fijan a los eritrocitos e inducen sus

destrucción por lisis mediada por complemento. Esto está relacionado con la

compatibilidad entre los grupos sanguíneos ABO, en los cuales A tiene anti-B, B tiene anti-

A, AB no tiene ninguno y O tiene anti A- y anti-B.

Las manifestaciones clínicas de estas reacciones son resultado de hemólisis

intravascular masiva de los eritrocitos transfundidos por anticuerpo más complemento; las

mismas pueden ser inmediatas o tardías (2 a 6 días después de la transfusión). La sangre

que es transfundida va a inducir selección clonal y producción de IgG contra antígenos de

membrana del grupo sanguíneo. Los síntomas que comprende esta enfermedad son fiebre,

Hb baja, bilirrubina alta, ictericia leve y anemia.

Enfermedad hemolítica del recién nacido:

Esta se desarrolla cuando los anticuerpos IgG maternos específicos contra los

antígenos de grupo sanguíneo fetales cruzan la placenta y destruyen los eritrocitos del

feto. La enfermedad hemolítica grave del neonato se conoce como eritroblastosis fetal, la

cual se desarrolla a menudo cuando un feto de grupo Rh+ expresa en sus eritrocitos un

antígeno Rh que los de la madre de tipo Rh- no expresan.

En el embarazo, los eritrocitos fetales se separan de la circulación materna por el

trofoblasto. En un primer embarazo con un feto Rh+, la mujer Rh- no se expone a bastantes

eritrocitos fetales para activar sus células B específicas de este factor. En el momento del

parto, la separación de la placenta del útero hace que grandes cantidades de sangre fetal

ingresen por el cordón umbilical a la circulación materna. Estos eritrocitos fetales activan

las células B específicas de este factor Rh, lo que produce células plasmáticas y de memoria

en la madre. El anticuerpo IgM va a eliminar los eritrocitos fetales Rh+ de la circulación

materna, pero las células de memoria permanecen y son una amenaza para un segundo

embarazo con un feto Rh+, donde el mismo puede desarrollar anemia leve a grave con

consecuencias mortales.

Esta enfermedad puede detectarse realizando una Prueba de Coombs directa y

prevenirse administrando anticuerpos contra el antígeno Rh durante las primeras 24 a 48

horas después del primer parto.

Anemias hemolíticas inducidas por fármacos:

Algunos antibióticos como las penicilinas, cefalosporinas y la estreptomicina,

pueden unirse de manera específica a la membrana de los eritrocitos y formar un complejo

similar al de portador-hapteno. Estos complejos de fármacos y proteínas inducen la

formación de anticuerpos que se fijan al fármaco adsorbido en los eritrocitos e inducen lisis

mediada por complemento y anemia progresiva. Esta anemia desaparece al suspender el

fármaco.

Por otra parte, cuando los anticuerpos actúan contra los receptores hormonales se

producen alteraciones funcionales por:

- Estimulación del receptor en la célula diana

Enfermedad de Graves (hipertiroidismo)

Ocurre debido a la producción aumentada de hormonas tiroideas. Como mecanismo efector

tiene la estimulación del receptor de la TSH. Se puede detectar por la determinación de las

concentraciones de T3, T4, TSH y por autoanticuerpos determinados por ELISA.

- Inhibición de la célula diana por interferencia con la función del receptor

Miastenia Gravis

Se caracteriza por debilidad muscular y tiene como mecanismo efector el bloqueo y

reducción del receptor de la acetilcolina. Se puede detectar a través de la

Inmunoprecipitación.

HIPERSENSIBILIDAD MEDIADA POR INMUNOCOMPLEJOS (TIPO III)

Las reacciones de hipersensibilidad tipo III se producen por la presencia de

inmunocomplejos circulantes que, al depositarse en los tejidos, causan la activación de los

fagocitos y el subsecuente daño tisular. Los inmunocomplejos pueden ser patógenos

dependiendo de sus propiedades físico-químicas. Así, según su tamaño, serán eliminados

por la orina si son de pequeño tamaño o captados por los fagocitos si son de gran

tamaño. Por el contrario, los de tamaño intermedio pueden depositarse en los tejidos y

causar lesiones.

La magnitud de esta reacción va a depender de la cantidad de inmunocomplejos y de

su distribución por el cuerpo. Ocurre una reacción localizada cuando los complejos se

depositan en los tejidos adyacentes a la entrada del antígeno; pero, cuando estos complejos

se forman en la sangre, se pueden desarrollar reacciones en todos los casos en que estos se

depositen. En general, los depósitos de inmunocomplejos se observan sobre las paredes de

los vasos sanguíneos, en las membranas sinoviales (articulares), sobre la membrana

basal del glomérulo (riñón) y sobre el plexo coroideo (encéfalo).

Mecanismo Inmunitario Patológico:

Inmunocomplejos circulantes formados por antígenos y anticuerpos IgM o

IgG. La mayoría de estas reacciones se da por la persistencia de determinado antígeno.

Mecanismo efector:

Reclutamiento y activación de leucocitos mediados por el complemento y el

receptor del Fc.

Las reacciones de hipersensibilidad tipo III ocurren cuando los inmunocomplejos

activan la serie de moléculas efectoras de la inmunidad del sistema del complemento. La

unión de los inmunocomplejos a receptores de complemento y Fc en los leucocitos conduce

a la activación de una reacción inflamatoria. Las lesiones tisulares en esta hipersensibilidad

se deben a la liberación de enzimas líticas por los neutrófilos mientras intentan fagocitar los

inmunocomplejos.

C3b actúa como opsonina y cubre los inmunocomplejos, los neutrófilos se fijan a

ellos por medio del receptor del complemento tipo I. Como el complejo se deposita sobre la

membrana basal, la fagocitosis no se lleva a cabo, por lo que se liberan enzimas líticas

durante los intentos fallidos de los neutrófilos para fagocitar los inmunocomplejos. La

posible activación del complemento puede inducir agregación plaquetaria y la liberación

resultante de factores de la coagulación, con lo cual se pueden formar trombos.

Modelos clínicos

Reacciones localizadas

Cuando se inyectan intradérmica o subcutáneamente un antígeno a un animal que

tiene concentraciones altas de anticuerpos específicos circulantes para un antígeno, se

conduce a la formación de inmunocomplejos localizados, que median una Reacción de

Arthus aguda en 4 a 8 horas.

El desarrollo de esta reacción consiste en la activación del complemento iniciada

por inmunocomplejos (vía clásica), lo que produce intermediarios del complemento que

median la desgranulación de los mastocitos y ejercen atracción quimiotáctica de los

neutrófilos, para así estimular la liberación de enzimas líticas por los neutrófilos que

intentan fagocitar los inmunocomplejos cubiertos por C3b.

Conforme esta reacción avanza, la lesión tisular y vascular localizada ocasiona la

acumulación de líquido (edema) y eritrocitos (eritema) en ese lugar. La gravedad de esta

reacción puede conllevar a tumefacción y enrojecimiento leve hasta necrosis tisular.

Reacciones generalizadas

Con frecuencia, cuando se administran antitoxinas que contienen suero extraño,

como el antitetánico o el antidiftérico de caballo, se observa que el receptor de un antisuero

extraño desarrolla anticuerpos específicos para las proteínas de ese suero, con lo que se

forman inmunocomplejos circulantes con los antígenos séricos extraños. Luego de varios

días o semanas, el individuo manifiesta síntomas que pertenecen a la Enfermedad del

Suero, como lo son fiebre, debilidad, vasculitis generalizada (erupciones),

linfadenopatía, artritis y glomerulonefritis (en ocasiones).

Por otra parte, la formación de inmunocomplejos circulantes también contribuye a

la patogénesis de diversos trastornos distintos a la enfermedad del suero, como lo son:

- Enfermedades autoinmunitarias

Lupus eritematoso sistémico (LES)

Artritis reumatoide

Síndrome de Goodpasture

- Reacciones farmacológicas

Alergias a penicilinas y sulfonamidas

- Enfermedades infecciosas

Glomerulonefritis postestreptocócica

Meningitis

Hepatitis

Mononucleosis

Paludismo

Tripanosomosis.

Diagnóstico

- Inmunofluorescencia directa en tejido (Biopsia)

- Determinación de C.I circulantes.

HIPERSENSIBILIDAD TIPO IV O TARDÍA (DTH)

Ocurre cuando algunas subpoblaciones de células TH activadas se encuentran con

ciertos tipos de antígenos y secretan citocinas que inducen una reacción inflamatoria

localizada. Esta reacción se caracteriza por una gran entrada de células inflamatorias

inespecíficas al sitio, en especial, los macrófagos.

Debe su nombre a que tiene un inicio postergado y a la lesión tisular que suele

acompañarla. No siempre estas reacciones son dañinas, algunos casos si experimentan daño

tisular, pero en otros, la lesión de los tejidos es limitada y más bien desempeña un papel

importante en la defensa contra agentes patógenos intracelulares y antígenos de contacto.

Cabe destacar, que la principal diferencia con las demás hipersensibilidades

(principalmente tipo III), es que aquí ocurre un retraso del tiempo necesario para que la

reacción se desarrolle y hay reclutamiento de macrófagos en vez de neutrófilos, los cuales

van a ser los componentes principales de los infiltrados que rodeen al sitio de inflamación.

Mecanismo Inmunitario Patológico: activación TH1 liberación de citoquinas

- Linfocitos TCD4+ (Hipersensibilidad retardada)

- Linfocitos TCD8+ (Citólisis mediada por LT)

Mecanismos efectores

1. Activación de macrófagos, inflamación mediada por citocinas

2. Muerte directa de las células diana, inflamación mediada por citocinas

La hipersensibilidad tipo IV o tardía se lleva a cabo en 2 fases:

a) Fase de sensibilización

b) Fase efectora

En la fase de sensibilización después del contacto inicial con el antígeno, las células

TH proliferan y se diferencian en TH1. En la fase efectora, tras la exposición subsecuente

de las células TH1 sensibilizadas al antígeno, estas células comienzan a secretar diversas

citocinas y quimiocinas. Estos factores se van a encargar de atraer y activar a los

macrófagos y a otras células inflamatorias inespecíficas. Esos macrófagos activados van a

ser más eficaces en la presentación de antígenos, por lo que perpetúan la hipersensibilidad

tipo IV y funcionan como las células efectoras primarias de este tipo de reacción.

En este tipo de reacciones, el agente patógeno se elimina con rapidez por lo que no

hay lesión tisular importante. Sin embargo, si el antígeno no se elimina con facilidad, esta

hipersensibilidad puede ser destructora para el organismo produciendo la formación de

granulomas.

Algunas de las reacciones que se dan en este tipo de hipersensibilidad es la

dermatitis por contacto, las reacciones tuberculares y el rechazo de injerto.

Diagnóstico

- Prueba cutánea (PPD)

Esta prueba consiste en la inyección intradérmica de antígeno a un animal y su posterior

observación para determinar si hay lesión cutánea en el sitio de inyección. En este caso, el

PPD consiste en un derivado proteínico de la pared celular del Mycobacterium tuberculosis.

- Contaje de linfocitos absolutos.

CUADRO COMPARATIVO DE LOS TIPOS DE HIPERSENSIBILIDAD