Efta Triastuti, M.Farm.Klin., Apt. Progran Studi Farmasi

Fakultas Kedokteran-Universitas Brawijaya 2012

PENDAHULUAN KULIAH FARMAKOTERAPI SISTEM ORGAN I

• Farmakoterapi adalah ilmu yang mempelajari penatalaksanaan (terapi) penyakit dan materi konseling untuk pasien pada berbagai serta pemantauan terhadap hal-hal yang dapat mempengaruhi keberhasilan terapi

• Sifat: Wajib • SKS: 2 (1) 2 SKS kuliah & 1 SKS tutorial • Cakupan:

1. Sistem Kardiovaskular 2. Sistem Urologi 3. Sistem Respirasi 4. Sistem optalmologi & THT

FARMAKOTERAPI SISTEM ORGAN I

1. Hiperlipidemia

2. Hipertensi

3. Shock

4. Stroke

5. Gagal jantung

6. Penyakit jantung iskemik (Infark miokard & angina)

SISTEM KARDIOVASKULAR

1. BPH &Inkontinensia urin

2. Disfungsi erektil

SISTEM UROLOGI

SISTEM OPTALMOLOGI & THT

1. Glaucoma (optalmologi)

2. Otitis media (THT)

1. Rhinitis alergi & batuk

2. Asma akut

3. Asma kronis

4. PPOK (Penyakit Pernafasan Obstruktif Kronis)

SISTEM RESPIRASI

Mampu menguasai penatalaksanaan (terapi) penyakit dan materi konseling untuk pasien pada berbagai penyakit sistem kardiovaskular, urologi, dan respiratori serta pemantauan terhadap hal-hal yang dapat mempengaruhi keberhasilan terapi memastikan pasien mendapatkan terapi obat yang rasional: •Tepat obat •Tepat pasien •Tepat indikasi •Tepat dosis •Monitoring ESO

TUJUAN PERKULIAHAN

• Tugas mandiri diberikan dengan berbagai metode tergantung pada pengampu materi

TUGAS MANDIRI

• Perkuliahan bersifat ‘student active learning’

• Perkuliahan lebih bersifat diskusi dua arah dan dosen memberikan kebebasan untuk bertanya atau mengemukakan pendapat yang ilmiah

• Ujian sumatif dilaksanakan 2 kali di pertengahan dan akhir semester, selain itu akan dilaksanakan ujian formatif berupa kuis atau tes lain

PROSES PERKULIAHAN

• 20% Tugas mandiri

• 10% Partisipasi & keaktifan

• 35% UTS

• 35% UAS

SISTEM PENILAIAN KULIAH (2 SKS)

• Mahasiswa dibagi menjadi 8 kelompok yang masing-masing didampingi oleh 1 asisten

• Dosen pembimbing tutorial mendampingi asisten dari dua kelompok

• Mahasiswa akan diberi kasus sesuai dengan materi kuliah sebelumnya

• Tiap anggota kelompok wajib aktif dalam diskusi kasus

• Mahasiswa mengemukakan pendapatnya dengan sopan dan penuh kesungguhan sesuai dengan pengetahuannya yang didukung oleh sumber yang ilmiah

PROSES TUTORIAL

• ADA INDIKASI-TIDAK ADA TERAPI

• TIDAK ADA INDIKASI-ADA TERAPI

• PEMILIHAN OBAT TIDAK SESUAI

• REGIMEN PEMBERIAN TIDAK SESUAI

• UNDER DOSE

• OVER DOSE

• INTERAKSI

• ESO

DRP

• 30% Partisipasi, kemampuan komunikasi & keaktifan

• 35% UTS OSCE

• 35% UAS OSCE

SISTEM PENILAIAN TUTORIAL (1 SKS)

• Berpakaian sopan dan mengenakan sepatu • Tidak diperbolehkan mengenakan celana jeans/denim • Maksimum ketidak hadiran untuk kuliah dan tutorial jika diakumulasi adalah 3kali

pertemuan. Apabila mahasiswa tidak hadir lebih dari 3 kali perkuliahan dan tutorial maka mahasiswa dianggap mengundurkan diri dari keikutsertaannya dalam mata kuliah farmakoterapi dan wajib mengulang mata kuliah yang sama.

• Maksimum keterlambatan dalam kuliah dan responsi adalah 15 menit, lebih dari waktu tersebut maka mahasiswa tidak diperbolehkan mengikuti perkuliahan dan tutorial dan dianggap tidak hadir.

• Apabila mahasiswa tidak hadir, diwajibkan memberikan pernyataan izin tertulis. • Mahasiswa wajib mempersiapkan diri untuk mengikuti perkuliahan yang akan diuji

dengan tanya jawab yang harus dijawab oleh mahasiswa di setiap perkuliahan. • Mahasiswa wajib membawa buku atau laptop atau sumber referensi lain yang

diperlukan dalam mengerjakan tugas-tugasnya. • Pada waktu tutorial mahasiswa wajib membawa buku atau laptop atau sumber

referensi lain ke dalam kelas.

PERATURAN PERKULIAHAN & TUTORIAL

• Wells, B., Dipiro, J.T., Schwinghammer, T.L., Dipiro, C.V., 2009. Pharmacotherapy Handbook. 7th Ed. Mc Graw Hill Companies. Inc. New York

• Schwinghammer, T.L. & Koehler, J.M. 2009. Pharmacotherapy Casebook: A Patient-Focused Approach. 7th Ed. Mc Graw Hill Companies. Inc. New York

• Fletcher, A.J., Edwards, L.D., Fox, A.W., Stonier, P. 2002. Principles and Practice of Pharmaceutical Medicine. John Wiley & Sons, Ltd. UK

REFERENSI

HIPERLIPIDEMIA

Efta Triastuti, M.Farm.Klin., Apt. Progran Studi Farmasi

Fakultas Kedokteran-Universitas Brawijaya 2012

DEFINISI

Dislipidemia

• pe↑ kadar kolesterol total, LDL atau TG, dan pe↓ HDL atau kombinasi dari abnormalitas

Hiperlipidemia primer

• monogenik (disebabkan oleh efek genetik tunggal) & poligenik (disebabkan oleh efek genetik & faktor lain)

Hiperlipidemia sekunder

• Disebabkan oleh penyakit lain (diabetes, bulimia, gagal ginjal kronis hiperTG; hipotiroid, sindroma nefrotik, obstruksi sal empedu, anorexia hiperkolesterolemia)

DEFINISI OPERASIONAL

Total kolesterol = LDL + HDL + TG

Bila TG > 400 mg/dL rumus menjadi tidak akurat shg LDL harus diukur scr

langsung

KOLESTEROL Terdapat di darah dalam bentuk kompleks dengan

protein (lipoprotein)

Kolesterol

Menjaga integritas dinding sel

Biosintesis asam empedu

Biosntesis hormon steroid

Tidak larut air

LIPID

LIPOPROTEIN

STRUKTUR LIPOPROTEIN:

kompleks agregasi lipid & protein

Ukuran, tipe apolipoprotein & BJ bervariasi

KARAKTERISTIK LIPOPROTEIN

LIPOPROTEIN DENSITY (g/dL)

DIAMETER (nm)

LIPID (%)

TG CHOL PL

Kilomikron 0,95 75-1200 80-95 2-7 3-9

VLDL 0,95-1,006 30-80 55-80 5-15 10-20

IDL 1,006-1,019 25-35 20-50 20-40 15-25

LDL 1,019-1,063 18-25 40-50 40-50 20-25

HDL 1,063-1,210 5-12 15-25 15-25 20-30

KETERANGAN: PL: Phospholipid Chol: Cholesterol TG: Trigliserida VLDL: Very Low Density Lipoproteins IDL: Intermediate Density Lipoproteins LDL: Low Density Lipoproteins HDL: High Density Lipoproteins

FUNGSI LIPOPROTEIN

Kilomikron

LDL

VLDL

HDL

IDL

mentransport TG dari lumen usus ke plasma melalui sistem limfe

transport utama kolesterol

membawa kolesterol & TG hasil sintesis endogen

mediasi transport balik kolesterol dari jaringan perifer ke hepar

APOLIPOPROTEIN

Protein di permukaan lipoprotein

Pembentukan & sekresi lipoprotein (apolipoprotein B-48 & B-100)

Struktur utama komponen lipoprotein

Ligand (apolipoprotein B-100 & E) berikatan dengan reseptor di permukaan sel (reseptor LDL)

Co-faktor (apolipoprotein C-II) aktivasi enzim LPL (untuk dlm pembentukan TG dari VLDL & kilomikron)

Struktur protein utama di permukaan HDL (Apolipoprotein A-I ) mengikat ATP untuk transportasi kolesterol dari jaringan ekstra-hepatik menjadi HDL

PERANAN LIPOPROTEIN DI VASKULAR

LIPOPROTEIN

KADAR NORMAL FINE

KADAR ABNORMAL WARNING

ATHEROSCLEROSIS RISK

CARDIOVASCULAR DISEASE RISK

PATOFISIOLOGI PENYAKIT KARDIOVASKULAR

FAKTOR ATHEROGENIK: • LDL kolesterol • riwayat keluarga dengan CHD • merokok • hipertensi • HDL < 35 mhg/dL • hiperhomosisteinemia (16μM) • kadar lipoprotein a > 30 mg/dL • DM • adanya penyakit cerebrovaskular dan penyakit vaskular perifer • obesitas •Radikal bebas

• disfungsi endotel • inflamasi endotel • pembentukan sel busa (foam cells) yang mengandung inti lipid

TAHAP INISIASI ATHEROSCLEROSIS (AKTIVASI)

• endotel berubah bentuk akibat migrasi monosit dan limfosit yg mengerumuni sel busa •proliferasi sel busa

TAHAP LESI AWAL (MIGRASI & PROLIFERASI)

TAHAP PEMBENTUKAN PLAK YANG RENTAN

•pembentukan plak yang terdiri atas inti lemak ditempeli oleh monosit, limfosit, growth factor, dan fibroblast •plak yg terbentuk sangat mudah rusak dan lepas

TAHAP LESI BERAT

• lokasi tempat lepasnya plak memicu berkumpulnya trombus, platelet, & fibrin (semakin menutup vaskuler) • lesi semakin berat memicu pembuntuan vaskuler yg lebih berat

Penyakit kardiovaskular

TARGET KADAR PARAMETER LIPID

Parameter lipid Kadar normal

Kolesterol total < 200 mg/dL

HDL 40 – 60 mg/dL

LDL < 100 mg/dL

TG < 150 mg/dL

SEKUALE DISLIPIDEMIA

TG sedang (200-500 mg/dL) kadar HDL tidak rendah

Bukan faktor resiko CHD yang independen Namun hiperTG adalah faktor resiko independen untuk stroke iskemik

TG sangat tinggi (>1000 mg/dL) Faktor resiko terjadinya pankreatitis shg hrs diterapi

Kadar HDL rendah faktor resiko independen untuk CHD

KLASIFIKASI HIPERLIPOPROTEINEMIA GANGGUAN TIPE PE↑

LIPOPROTEIN

LIPID UTAMA YG ME↑

MEKANISME RESIKO PENYAKIT

Hiperkolesterolemia familial atau poligenik

IIa LDL Chol Defisiensi aktivitas reseptor LDL, abnormalitas Apo B100, diet tinggi lemak, kelebihan kalori, kurang aktivitas

CHD, Stroke

Hiperlipidemia kombinasi familial

IIb LDL & VLDL Chol & TG Pe↑ produksi VLDL, pe↑ konversi VLDL menjadi LDL

CHD, Stroke

Dislipoproteinemia familial

III IDL & β-VLDL

Chol & TG Pe↓ klirens plasma VLDL & kilomikron remnant akibat abnormalitas Apo E

CHD, Stroke

Hipertrigliseridemia familial

IV VLDL TG Overproduksi VLDL, pe↓ aktivitas lipoprotein lipase

Pankreatitis, CHD jika HDL rendah

TARGET LDL Faktor resiko yang menyertai Target LDL minimal yang harus dicapai

Dewasa normal <190 mg/dL

Tidak ada CHD dan 2 faktor resiko CHD yang lain atau kurang

<160 mg/dL

Tanpa CHD dan ada 2 faktor resiko CHD atau lebih

<130 mg/dL

Dengan CHD <100 mg/dL

Faktor resiko lain: • laki-laki • riwayat keluarga dengan CHD • merokok • hipertensi • HDL < 35 mhg/dL •hiperhomosisteinemia (16μM) menstimulasi pembentukan aterosklerosis melalui stimulasi proliferasi dinding sel arteri • kadar lipoprotein a > 30 mg/dL • DM • adanya penyakit cerebrovaskular dan penyakit vaskular perifer • obesitas

FAKTOR-FAKTOR YANG DAPAT MEMPENGARUHI KADAR LIPID

↑ TG & kolesterol

Alkohol

Obat • Tiazid • BB • Kortikosteroid • antiretroviural

TERAPI NONFARMAKOLOGI

Peningkatan aktivitas

fisik

Penurunan BB

Pengaturan diet

• Lemak total 25-35% dari total kalori • Lemak jenuh < 7% • Polyunsaturated ≤ 10% • Monounsaturated ≤ 10% • Karbohidrat 50-60% • Protein 15% dari total kalori • Lolesterol < 200 mg/hari • Serat 20-3-g/hari

LEMAK BAIK & BURUK??

TERAPI FARMAKOLOGI

1. STATIN Simvastatin, lovastatin, pravastatin, atorvastatin

1st line treatment untuk hiperkolesterolemia

Inhibitor kompetitif dari enzim HMG coA reduktase (enzim dalam biosintesis kolesterol)

me↓ sintesis kolesterol hepatik

Macam

STATIN

Pe↑ aktivitas reseptor LDL & perubahan komposisi lipoprotein Me↓ LDL dalam sirkulasi

Me↓ kolesterol (hiperkolesterolemia familial atau poligenik/multifaktorial) tipe IIA, dapat dikombinasi dengan pe↓ TG (kecuali fibrat)

Atorvastatin efek paling poten dalam golongan statin, dapat me↓ TG

Sebaiknya tidak dikombinasi dengan golongan fibrat (untuk menurunkan TG) dapat me↑ toksisitas statin (rhabdomyolisis)

STATIN

ES: 1% myositis ditandai dengan nyeri & lemah otot, pe↑ serum kreatin

kinase, rhabdomyolisis, serta ekskresi myoglobin dalam urin dan kerusakan

ginjal

STATIN

Metabolisme statin melalui sitokrom P450 3A4 obat yang

menginhibisi sitokrom P450 3A4, ex: itraconazole, siklosporin, eritromisin

pe↑ kadar statin dlm plasma shg me↑ resiko

toksisitas statin

obat yang menginduksi sitokrom P450 3A4 (ex: barbiturat)

mempercepat metabolisme statin & me↓ kadar statin dlm

plasma

CLINICAL TRIAL UNTUK STATIN

Penelitian WOSCOPS Tx rutin pravastatin (40mg/hr) selama ± 4,9 tahun me↓ insiden infark miokard & mortalitas akibat kejadian cardiovaskular sebesar 31%

Penelitian AFCAPS/TexCAPS Tx rutin lovastatin (20-40mg/hr) selama ± 5,2 tahun dpt me↓ insiden infark miokard & kematian akibat kejadian cardiovaskular sebesar 37%

REGIMEN TERAPI STATIN

aturan pakai sekali sehari

Secara umum statin diberikan malam hari menjelang

tidur krn sintesis kolesterol hepatik

paling tinggi pd malam hari

Dapat diberikan sebelum atau

sesudah makan

Dosis disesuaikan dengan respon

individu

Kecuali atorvastatin & pravastatin

PERHATIAN

Kontra indikasi untuk pasien: dg

penyakit hepar aktif & serum

aminotransferase tinggi yang menetap

Monitoring ketat untuk pasien:

alkoholism & dg riwayat penyakit

hepar

Pasien dg gangguan fungsi ginjal

(CCl<60mL/mnt) inisiasi dg dosis

rendah & monitoring efek scr

individual

2. RESIN PENUKAR ASAM EMPEDU

kolestiramin, kolestipol,

kolesevelam

2nd line treatment untuk hiperkolesterolemia untuk pasien yg intoleran thd gol statin atau diketahui potensial mengalami toksisitas statin

tidak diabsorbsi dari saluran cerna

RESIN PENUKAR ASAM EMPEDU

Me↓ reabsorbsi asam empedu konsentrasi asam empedu yang kembali pada hepar me↓ shg stimulasi 7-α-hidroksilase (enzim yang mengubah kolesterol menjadi asam empedu)

Efektif dlm me↓ LDL shg baik untuk hiperkoleserolemia tipe IIa

Dapat me↑ plasma VLDL tdk direkomendasikan untuk hiperlipidemia tipe IIb (Pe↑ LDL, TG dan VLDL)

RESIN PENUKAR ASAM EMPEDU

ES mengganggu absorbsi lemak & vitamin larut lemak (A,D,E,K),

rasa tidak nyaman di perut, diare, hipoprotrombinemia, batu

empedu (jarang) terutama pada kondisi obesitas

Interaksi obat mengganggu absorbsi obat lain & vitamin larut

lemak (A,D,E,K) jika diberikan bersamaan obat lain diberikan

1 jam sebelum atau 4-6 jam setelah golongan resin

REGIMEN TERAPI RESIN PENUKAR ASAM EMPEDU

Dapat diberikan 1-6 kali per hari (umumnya dua kali)

Dapat diberikan pada pasien dengan gangguan ginjal dan hepar karena tidak diabsorbsi

Diberikan secara oral bersamaan dg makanan (waktu makan)

PERHATIAN Kombinasi dengan antikoagulan

Monitoring protrombin time (waktu koagulasi darah)

Paling baik efeknya jika diminum pada saat makan

Dapat me↑ VLDL sebaiknya dikombinasi dengan obat hiperlipidemia yang lain yg dpt me↓ VLDL (ex: niasin)

Pemberian obat lain (kecuali niasin) 1 jam sebelum atau 4-6 jam setelah obat

golongan ini

3. ASAM NIKOTINAT (NIASIN)

Efek benefit pada kadar lipoprotein plasma, harga terjangkau, dapat ditolerir dg baik

Mekanisme kerja: me↓ pembentukan & sekresi VLDL oleh hepar, menginhibisi mobilisasi asam lemak dari jaringan lemak

Me↓ VLDL shg LDL ↓ (krn VLDL merupakan bahan LDL)

Me↑ HDL (mekanisme tdk diketahui)

Dapat diberikan sebagai kombinasi obat gol statin dan resin penukar asam empedu pada kondisi LDL yg sgt ↑

ASAM NIKOTINAT (NIASIN)

Efektif dalam mengatasi hipertrigliseridemia tipe

IV dan tipe IIb (jika dikombinasi dg statin)

KI: px dg gangguan hepar, tukak peptik

(maag), DM, dan gout.

ASAM NIKOTINAT

ES pada dosis tinggi dpt menyebabkan gangguan sal cerna dan hepar, me↓ toleransi glukosa, hiperglikemia, dan hiperuricemia

ES cutaneus flush dpt diatasi dg memulai pemberian pada dosis rendah (2 x 250 mg/hari) dapat di↑ hingga maksimal 3 g/hari; minum setelah makan saat lambung penuh; didahului dg minum aspirin; minum sediaan lepas lambat

REGIMEN TERAPI ASAM NIKOTINAT

Diberikan scr oral sebaiknya malam hari menjelang tidur setelah makan snack rendah lemak

Bahaya nekrosis hepar jika pasien yang biasa mendapatkan sediaan lepas lambat diubah menjadi sediaan lepas segera

REGIMEN TERAPI ASAM NIKOTINAT

Pemberian asam nikotinat bersama dengan alkohol atau air panas meningkatkan resiko ESO berupa pruritis (flushing)

Untuk me↓ resiko pruritis inisiasi dg dosis rendah, dosis ditingkatkan scr bertahap jika kadar target lipid blm tercapai, hindari pemberian pd saat perut kosong, dahului minum aspirin 325 mg atau ibuprofen 200 mg 30 menit sebelum niasin

Banyak suplemen makanan mengandung niasin NAMUN tidak diperbolehkan mengganti Tx dislipidemia menggunakan suplemen makanan tersebut

4. FIBRAT

Macam: gemfibrozil, fenofibrat, clofibrat

Me↑ aktivitas LPL (lipoprotein lipase) yaitu enzim yg bertanggung jwb pada proses katabolisme VLDL serta me↓ transkripsi Apo CIII yang berfungsi untuk menginhibisi LPL shg dpt me↓VLDL

Induksi sintesis Apo A1 (apoprotein utama HDL) dan me↑ HDL baru dalam sirkulasi

Umumnya digunakan untuk hiperlipoproteinemia tipe III (disbetalipoproteinemia) dan tipe IV (hipertrigliseridemia)

FIBRAT

Efektif juga untuk hipertrigliseridemia sekunder akibat DM tipe II

Obat pilihan untuk hipertrigliseridemia terutama dengan kadar HDL rendah & cenderung mengubah partikel LDL menjadi partikel yang lebih besar dan tidak bersifat aterogenik

ES: gangguan sal cerna, myositis, gangguan erektil (terutama oleh clofibrat), resiko batu empedu

FIBRAT

Clofibrat hanya digunakan sebagai 2nd line treatment

jika obat lain dalam golongan ini tidak sesuai atau tidak dapat ditolerir

krn berdasarkan penelitian dapat menyebabkan peningkatan tingkat

mortalitas

Potensiasi efek antikoagulan kumarin (ex:

warfarin) dosis antikoagulan harus

diturunkan jika diberikan bersamaan & monitor

kadar protrombin plasma hingga kadar obat stabil.

REGIMEN TERAPI FIBRAT

Diberikan scr oral dg aturan pakai sekali sehari

Sebaiknya diberikan bersama dg makanan untuk mengoptimalkan bioavailabilitasnya

Inisiasi dg dosis rendah dan disesuaikan dg respon individu

KI: px dg gangguan hepar, sirosis primer, fungsi liver abnormal scr menetap, gangguan ginjal berat, penyakit saluran empedu, adanya riwayat hipersensitivitas thd fibrat

PERHATIAN

Kombinasi dengan golongan HMG-coA Reductase me↑

resiko rhabdomyolisis &

myopathy

Absorbsi sangat baik saat diminum pada

saat makan

Hindari penggunaan pada Px dengan

gangguan ginjal & hepar

5. PROBUKOL

Me↓ LDL 15-30%

Efek negatif: me↓ kadar HDL juga shg tidak lagi digunakan sebagai terapi pada kondisi hiperlipoproteinemia

RINGKASAN TERAPI HIPERLIPOPROTEINEMIA Obat P↓

resiko

CHD

Efek thd lipoprotein

Tipe hiperlipoprot

einemia untuk

pemberian tunggal

Tipe hiperlipoproteinemia

untuk pemberian kombinasi

ES utama

STATIN Iya ↓ LDL IIa IIb dengan niasin Myositis, gangguan hepar, rabdomyolisis

RESIN PENUKAR ASAM EMPEDU

Iya ↓ LDL IIa IIa berat dengan statin atau niasin

Gangguan cerna, asidosis hiperkloremia

ASAM NIKOTINAT

Iya ↓ LDL, ↓VLDL, ↑ HDL

IIa, IIb, IV IIb dan IV berat dengan fibrat

Cutaneus flush, gangguan sal cerna, gangguan hepar, hiperglikemia, hiperuricemia

FIBRAT Iya ↓ IDL, ↓VLDL, ↑ HDL

III, IV IIb dan IV berat dengan niasin

Myositis, gangguan sal cerna, batu empedu, gangguan erektil

DURASI & INTENSITAS TERAPI DISLIPIDEMIA

Px dislipidemia tanpa disertai faktor resiko penyakit kardiovaskular sedapat mungkin menggunakan terapi nonfarmakologi

Target terapi farmakologi dislipidemia menurunkan insiden morbiditas & mortalitas terkait dengan penyakit kardiovaskular, dengan atau tanpa gejala

Intensitas terapi farmakologi tergantung status resiko pasien (semakin intensif jika resiko semakin besar)

PENTING!

Terapi farmakologi bukanlah pengganti untuk terapi non

farmakologi melainkan sebagai terapi tambahan!

MAN JADDA WA JADA

TUGAS INDIVIDU

Cari masing-masing 1 resep (tidak boleh sama) di apotek yang berisi obat yang dapat menurunkan lipid lalu difotokopi, kemudian:

1. Bahas kesesuaian resep tersebut dengan teori.

2. Mintakan pernyataan bahwa anda meminjam resep dengan SOPAN dari petugas apotek dengan disertai tanda tangan yang bersangkutan.