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●非小細胞肺がんハイライト

Howard J. West, MDMedical Director,Thoracic Oncology Program, Swedish Cancer Institute, Seattle, WA, USA

非小細胞肺がん領域のHighlights of the Dayでは，米国Swedish Cancer InstituteのHoward J. West氏が，非小細胞肺がん治療の最新情報として，ULTIMATE試験，全身療法後に行う局所療法の有用性を検討した報告，ALK阻害薬を比較したJ-ALEX試験，近年注目を集めるliquid biopsy（液体細胞診）に関する演題を解説した。

■ 進行非扁平上皮非小細胞肺がんにおける二次治療以降の治療法

＃9005ULTIMATE試験：進行非扁平上皮非小細胞肺がんにおける二次/三次治療としてのdocetaxel単剤療法とpaclitaxel＋bevacizumab併用療法を比較した第III相臨床試験Weekly paclitaxel plus bevacizumab versus docetaxel as second or third-line treatment in advanced nonsquamous non-small cell lung cancer (NSCLC): Results from the phase III study IFCT-1103 ULTIMATEAlexis B. Cortot, et al. French Cooperative Thoracic Intergroup (IFCT)

　Alexis B. Cortot氏らは，進行非扁平上皮非小細胞肺がん患者に対する二次治療以降の治療法を検討したULTIMATE試験の結果を報告した。

　非小細胞肺がんに対する二次治療において，十分な有効性が得られる治療法は確立されていない。一方，非小細胞肺がんに対する一次治療や乳がんおよび卵巣がんにおいては，タキサン系薬剤を含むレジメンにbevacizumabを上乗せすることの有効性が示されている。

　本試験では，docetaxel単剤療法とpaclitaxel＋bevacizumab併用療法の有効性および安全性について比較検討した。

　主要評価項目であるPFS中央値は，docetaxel群で3.9カ月，paclitaxel＋bevacizumab群で5.4カ月であり，paclitaxel＋bevacizumab群で有意に延長された（補正ハザード比0.62，95％信頼区間0.44-0.87，p＝0.006）（図1）。

　また，副次評価項目である全奏効率（ORR）は，docetaxel群の5.5％に対し，paclitaxel＋bevacizumab群は22.5％と有意な改善効果が示された（治療開始後8週時点，p＝0.006）（図1）。全生存期間（OS）中央値は，docetaxel群11.4カ月に対し，paclitaxel＋bevacizumab群は9.9カ月となり，有意差は認められなかった（補正ハザード比1.18，95％信頼区間0.81-1.72，p＝0.40）。

図1

2016米国臨床腫瘍学会 June 3-7, Chicago, Illinois

Highlights of the Day 2016From ASCO UniversityTM

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　血液毒性は，全Gradeで発熱性好中球減少症，血小板減少症がpaclitaxel＋bevacizumab群に比べてdocetaxel群で多かった（有意差なし）。Grade 3/4の副作用においても血液毒性全体，好中球減少，発熱性好中球減少症が， docetaxel群で有意に多く認められた（p＜0.05）（図2）。

図2

　一方，非血液毒性は，全Gradeでニューロパチー，便秘，血栓塞栓性イベント，出血，高血圧，蛋白尿がdocetaxel群に比べpaclitaxel＋bevacizumab群で多く認められ（有意差なし），Grade 3/4ではニューロパチー，高血圧が， paclitaxel＋bevacizumab群で有意に多く認められた（p＜0.05）（図3）。

図3

　近年，docetaxel単剤療法と比較してdocetaxel＋ramucirumab併用療法においてOSが有意に改善したという報告や，nivolumabやpembrolizumabといった免疫療法薬がdocetaxelよりもOSが改善したことが報告されている。こうした状況の中，本試験において対照群をdocetaxel単剤療法とした点は興味深い。

　本試験の結果から，docetaxel単剤療法と比較して，paclitaxel＋bevacizumab併用療法はPFSを有意に延長し，血液毒性の発現頻度が低いことが明らかとなった。Bevacizumabのコストの問題はあるものの，骨髄抑制といった血液毒性が懸念される進行非扁平上皮非小細胞肺がん患者における二次治療以降の治療法として，paclitaxel＋bevacizumab併用療法は考慮すべきであろう。

＃9004全身療法の前治療歴があり，oligometastatic（限局的な転移巣が少数）な状態にある非小細胞肺がんを対象に局所療法の有無による無増悪生存期間を比較した多施設共同第II相臨床試験Local consolidative therapy (LCT) to improve progression-free survival (PFS) in patients with oligometastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) who receive induction systemic therapy (IST): Results of a multi-institutional phase II randomized studyDaniel Richard Gomez, et al. The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX

　Daniel Richard Gomez氏らは，oligometastatic（限局的な転移巣が少数）な状態にあるStage IVの非小細胞肺がん患者を対象に，全身療法後に行う局所療法の有用性を検討した第II相臨床試験の結果を報告した。

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　本試験では，Stage IVの非小細胞肺がん患者74例を対象に，前治療としてプラチナ製剤による化学療法4サイクル以上，または3カ月以上のEGFR阻害薬もしくはALK阻害薬の投与後，増悪（PD）が認められず，転移巣が3個以下である49例を局所療法（LCT）群と非LCT群に無作為に割り付けた。LCT群においては，原発巣および転移巣に対する切除術±放射線療法の後，主治医選択による治療を行った。非LCT群においては，主治医選択による治療後，PDまたは有害事象により治療中断の場合には局所療法を行った。

　主要評価項目であるPFS中央値は，非LCT群3.9カ月（95％信頼区間2.2-6.6カ月）に対し，LCT群で11.9カ月（95％信頼区間5.4カ月-NA）と有意な延長が認められた（ハザード比 0.36，p＝0.005）（図4）。

　また，全身治療後の転移巣数が2〜3個の群に比べ1個の群においてPFSの有意な延長が認められた（p＝0.043）。EGFR変異またはALK融合遺伝子陽性の患者群でも，PFSは有意に延長した（p＝0.035）。

図4

　本試験では，探索的検討として新規局所再発までの期間（TNSF）が評価された。その結果， TNSF中央値はLCT群が11.9カ月，非LCT群が5.7カ月と，非LCT群に比べLCT群で2倍以上に延長された（p＝0.0497）（図5）。

図5

　以上の結果から，局所療法により全身症状を改善できる可能性が示唆された。多様な治療選択肢が求められる臨床の場では，本試験のようなアプローチの重要性は高い。今後，より多くの症例数を対象に，より系統的な検討が実施されることを期待したい。

■ AlectinibはALK融合遺伝子陽性非小細胞肺がんの標準治療薬となり得る

＃9008J-ALEX 試 験 の 初 回 解 析 結 果：ALK 阻 害 薬 治 療 歴 のない ALK 融 合 遺 伝 子 陽 性 非 小 細 胞 肺 がんに対してalectinibとcrizotinibを比較した第Ⅲ相臨床試験Alectinib (ALC) versus crizotinib (CRZ) in ALK-inhibitor naive ALK-positive non-small cell lung cancer (ALK+NSCLC): Primary results from the J-ALEX studyHiroshi Nokihara, et al. National Cancer Center Hospital, Tokyo, Japan

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3018

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0

02424

Number At RiskLCT:

No LCT:

Number At RiskAt least 1 Mets:

2 to 3 Mets:

Number At RiskEGFR/ALK:

None:

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46

1

182

2

20

11

2

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3

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3 4 500

0.25

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0.75

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1.00

1.00

1.00

3.9 mo(95% Cl 2.2-6.6)

P-value = 0.005

P-value = 0.043

P-value = 0.035

LCTNo LCT

At least 1 Met2 to 3 Mets

EGFR/ALKNone

11.9 mo (95% Cl 5.4-NA)

Median (mo) LCT 11.9 No LCT 5.7 p=0.0497

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　Hiroshi Nokihara氏らは，ALK阻害薬治療歴のないALK融合遺伝子陽性のStage IIIB/IVまたは再発非小細胞肺がんの日本人患者を対象に，alectinibとcrizotinibの無増悪生存期間（PFS）を比較したJ-ALEX試験の初回解析結果を報告した。

　ALK融合遺伝子陽性は，進行非小細胞肺がんの約4〜5％に認められる。進行ALK陽性非小細胞肺がんの標準治療薬の1つであるcrizotinibは，10.9カ月のPFSが報告されているが，治療後の耐性獲得が認められている。一方，alectinibは，全奏効率（ORR）93.5％, PFS中央値は約29カ月と高い有効性が示されている。

　本試験に登録された207例は，crizotinib群とalectinib群に無作為に割り付けられた。主要評価項目であるPFS中央値は，crizotinib群が10.2カ月（95％信頼区間8.2-12.0カ月），alectinib群では未達（95％信頼区間20.3カ月-NR）であった（p＜0.0001）（図6）。Crizotinibに対するalectinibのPFSハザード比は0.34で，ALK阻害薬治療歴のないALK陽性非小細胞肺がんにおいて，alectinibの有用性が示された。本試験は初回解析時点で，alectinibの有用性が明らかにされたため，早期有効中止となった。

図6

　20％以上の発現がみられた有害事象は，全Grade，Grade 3/4のいずれにおいても，alectinib群よりもcrizotinib群で多く認められた（図7）。また，有害事象により，crizotinib群の20.2％（21例），alectinib群の8.7％（9例）は治療が中止された。

図7

　以上の結果から，alectinibは日本人におけるALK融合遺伝子陽性の進行非小細胞肺がんに対する一次治療において標準治療薬となり得ることが示された。ただし，今回の報告は，症例数が少なく，人種差なども懸念される。2017年に発表が予定されている国際共同研究ALEX試験の結果が期待される。

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■ 血漿および尿サンプルのEGFR遺伝子変異検出の意義

＃9001Rociletinibによる治療を受けた非小細胞肺がん患者における血漿，尿，腫瘍組織におけるEGFR遺伝子変異の検出Epidermal growth factor receptor (EGFR) genotyping of matched urine, plasma and tumor tissue from non-small cell lung cancer (NSCLC) patients (pts) treated with rociletinibHeather A. Wakelee, et al. Stanford University Medical Center, Stanford, CA

　Heather A. Wakelee氏らは，EGFR変異陽性の進行・再発非小細胞肺がん患者に対してrociletinibを投与し，組織生検，血漿および尿サンプルのliquid biopsy（液体細胞診）によるがん細胞由来のDNA断片（ctDNA）からEGFR遺伝子におけるT790M変異の検出結果を報告した。Rociletinibは，T790M変異の有無にかかわらずEGFR変異陽性非小細胞肺がんに感受性を示す第三世代のEGFR阻害薬として開発されていた（FDAの迅速承認が得られなかったため，現在，開発中止）。

　EGFR変異陽性非小細胞肺がんはEGFR阻害薬に感受性を示すが，多くの場合，耐性が認められるようになり，治療の効果が持続しないという問題がある。EGFR阻害薬に対する獲得耐性のメカニズムの解明は，EGFR変異陽性非小細胞肺がんに対する治療戦略の構築のための重要な課題の一つとなっている。

　T790M変異は，EGFR阻害薬に対する耐性の獲得に関与することが知られており，過去に行われたEGFR阻害薬治療歴のある非小細胞肺がんを対象にrociletinibの最大耐用量と至適用量を検討した第I/II相臨床試験TIGER-X試験では，血漿および尿による液体細胞診は組織生検と同程度の感度で，T790M変異を検出することが報告されている。

　本試験では，組織生検を行ったT790M変異陽性の175例中，尿サンプルでも陽性と識別されたのは142例であり，その感度は81.1％（142/175例）であった（図8）。同様に，血漿サンプルでの感度は80.9％（313/387例）となった。

　T790M陽性患者に対する治療の全奏効率（ORR）は，組織，血漿，尿での識別において32.1〜36.7％と，ほぼ同様の値が得られた（図9）。治療の早い段階では，尿中T790M変異頻度が低下するという興味深いデータも示された。

図8

図9

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本報告には日本国内での未承認薬が含まれており，また，日本国内で承認されている薬剤の効能・効果，用法・用量とは異なる場合がありますので，薬剤のご使用につきましては，各製品の添付文書をご参照下さい。Translated and reprinted with permission. Copyright American Society of Clinical OncologyTM 2016. All rights reserved.

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　以上の結果から，血漿および尿のEGFR分析で識別されたT790M変異は，腫瘍の不均一性やサンプルの品質によって見逃される可能性はあるものの，組織生検での識別を非侵襲的に補完し得ることが示唆された。Rociletinibと同じ第三世代EGFR阻害薬であるosimertinibについても，rociletinibと同様の有用性が期待できる。