1

Hội chứng Sézary

Bs. Nguyễn Thị Thanh Thuỳ

2

Đại cương

• 1975: Edelson đề xuất Cutaneous T- cell Lymphoma(CTCL) gồm: Mycosis Fungoides( MF), Sézary Syndrom( SS) vàcác khối u liên quan

• SS là một biến thể của MF (thể thường gặpnhất của CTCL)– Bệnh này có thể phát triển từ bệnh kia– Hình ảnh lâm sàng và mô học có thể

chồng chéo nhau giữa MF và SS

3

Đại cương• CTCL mới mắc: 0.45/100.000 người/

năm- MF chiếm 85% CTCL- SS chiếm 15% MF

• Thời gian sống sót: dưới 3 năm từ khichẩn đoán

• Các giai đoạn MF từ IA đến IVB theo hệthống TNM

• SS có thể phát triển từ MF hoặc là mộtthể riêng biệt trong phân loại của CTCL

4

5

Triệu chứng lâm sàng• Cơ năng: Ngứa, Cảm giác gai rét , rét run• Đo da bong vảy toàn thân, +/- thâm nhiễm ở da• Hạch to• Dày sừng lòng bàn tay, bàn chân• Nhiễm khuẩn thứ phát: nứt kẽ, tiết dịch• Có thể thấy các khối u ở trên da.• Móng trơ nên giòn, dê gãy va loạn dưỡng.• Rụng tóc• Hiện tượng lộn mi thường gặp ( giai đoạn muộn)• Bệnh nhân SS phát triển từ MF có các thương tổn là

các,dát đỏ, mảng hoặc khối u.

6

7

8

Cận lâm sàng• CTM, huyết đồ: tăng tê bào lympho, tăng tê bào mono,

và/hoặc tăng bạch cầu ưa acid, tế bào Sézary ( đếm bằngmáy dễ nhầm tế bào đơn nhân)

• Xét nghiệm khác:– Beta-2-microglobulin (B2MG) đồng liên kết với kháng

nguyên HLA-I trên bê mặt tê bào có nhân.– Nồng đô lactate dehydrogenase (LDH) trong huyết thanh

là một chỉ sô hoạt động sinh học trong một sô u lympho, bao gồm MF/SS,

B2MG va LDH có thê dùng đê theo dõi điều trị va tiên lượng– Đo yếu tô tăng trưởng lympho T (IL-2) do tê bào T hoạt

hóa sản xuất. Receptor IL2 hòa tan (SIL2-R) tăng cácbệnh nhân SS.

9

Tế bào sézary

• TB Sézary được đặt tên theo bác sỹ da liễu người PhápSézary A (1880-1956)

• Sézary (SC) : mycosis cell, cerebriform lymphocytes làcác BC lympho bất thường với nhân hình não hoặc hìnhkhía, rãnh.

• SC là tế bào T hỗ trợ CD4+ ác tính thuộc nhóm Th2. • Nó sản xuất các cytokines (IL-4, IL-5 và IL-10) giúp tăng

cường khả năng biệt hóa và hoạt hóa các bạch cầu ưaacid và ức chế hoạt động của Th1

10

11

Tế bào sézary• Dựa vào kích thước của nó. Chia 3 thể

– Tế bào nhỏ có đường kính < 12 microns– Tế bào lớn có đường kính > 12 microns– Tế bào rất lớn có kích thước > 14microns.

• Dựa vào hình thái: phân loại theo “Hội u lympho Quốctế” (ISCL) như sau:– Thể tế bào nhỏ: hơn 80% SC là tế bào nhỏ– Thể tế bào lớn: hơn 20% SC là các tế bào rất lớn.– Thể hỗn hợp: một số các tế bào ở giữa các tế bào

lớn và nhỏ. • Vị trí nguyên phát của tế bào Sézary chưa được xácđịnh, thấy nhiều ở trung bì

12

Tế bào sézary• Nhân tế bào (chiếm 4/5 tế bào) có

chu vi khác nhau từ lõm vào, cókhía răng cưa nhẹ đến dạng nãotoàn bộ

• Các hạt nhân có thể lồi lên. • Chất nhiễm sắc cô đặc và sắp xếp

một cách không hệ thống. • Nguyên sinh chất thưa thớt và

giống như một vành bánh xe hẹpxung quanh hạt nhân.

• Ty lạp thể (thường kết thành cục), mạng lưới nội chất gồ ghề, cácpolysome và các sợi bào tương.

13

14

15

Flow cytometry• Ở bệnh nhân SS, các tế bào TCD4+ thấy mất marker

CD26 va ít gặp hơn là CD7• Sô lượng các TB TCD4+CD26- thường <30%. • TCD4+ hoặc TCD4+CD26- tăng: kha năng SS. • Các lympho T ác tính với KN bất thường

– Hiện tượng TCD4+CD26- tăng (>30%) – Giảm hoặc không có tất cả các KN của tê bào T gốc

(CD2, CD3, CD5), – Không có các KN của tế bào T trưởng thành (CD4-,

CD8-, CD7-, CD26),– Xuất hiện đồng thời các KN tê bào T (CD4+, CD8+)

16

Một số dấu hiệu khác:

Tê bào là có KN CD45Ro ,CD43.

Hiện tượng mất CD7 ở các lympho T ác tínhlưu hành có tính đặc hiệu cao đối với CTCL.

Ty lê CD4+/CD8+ >10 là gợi ý nghi ngơ caoSS trong máu.

17

Mô bệnh họcSS nguyên phát (không qua giai đoạn MF)

– Không có hiện tượng hướng thượng bì va micro áp xe củaPautrier

– Có dấu hiệu tập trung các tê bào không điển hình có nhân dạngnão quanh mạch máu

chỉ trong 60% trường hợp CTCL va SSThâm nhiễm dạng lympho quanh mạch máu là dấu hiệu của bệnh

di chuyển vào máu kha năng cao bị SS ở một bệnh nhân có bấtcư triệu chứng lâm sàng nào.

SS phát triển tư MF có trước đo .Có hiện tượng hướng thượng bì va micro áp xe của PautrierThâm nhiễm dạng lympho quanh mạch với các tê bào lympho bất

thường

18

19

20

21

Chẩn đoán• Chẩn đoán sớm SS thường bị bỏ qua

– Chẩn đoán là chàm dai dẳng khởi phát ở người lớn, – Những người gia có triệu chứng ngứa va khô da có

thê mắc SS

• Triệu chứng SS kinh điển– Đo da toàn thân bong vảy, hạch to va ngứa– Tê bào Sézary> 20% hay > 1000tb/mm3.

• Tiền SS:– Có các dấu hiệu lâm sàng của SS – Tê bào Sézary lưu hành trong máu < 1000tb/mm3

22

Chẩn đoán

• 3 tiêu chuẩn siêu cấu trúc :– TB Sézary (SC) >9%,– Bạch cầu lympho trung bình (IL) >20% – Tổng số SC + IL > 37%

NCI (nuclear contour index): chỉ số chu vi nhânTế bào Sézary (NCI>6.5), các BC lympho trung

bình (5.0 < NCI <6.5)

23

• Tiêu chuẩn máu để xác định SS được ISCL đềnghị gần đây như sau:– Tổng số tế bào Sézary tuyệt đối >=

1000tb/mm3

– Tăng số lượng tế bào CD4+ tỷ lệ CD4/ CD8 >= 10

– Mất marker của tế bào T gốc biểu hiện thiếuCD7.

– Số lượng lympho tuyệt đối hoặc tương đốităng với bằng chứng tăng dòng lympho T trong máu

24

Hệ thống phân loại TNMBT T0 Không có triệu chứng

T1 Dát, mảng giới hạn < 10% diện tích cơ thểT2 Dát, mảng lan toả> 10% diện tích cơ thểT3 uT4 Đỏ da toàn thân

N N0 Hạch không toN1 Hạch to, không có biểu hiện về mô bệnh học

N2 Hạch không to, có biểu hiện về mô bệnh họcN3 Hạch to, có biểu hiện về mô bệnh học

M M0 Không di căn nội tạngM1 Di căn nội tạng

B B0 Tế bào sézary lưu hành < 5% số lượng lymphoB1 Tế bào sézary <20% số lượng lympho hoặc < 1000tb/mm3

B2 Tế bào sézary >20% số lượng lympho hoặc > 1000tb/mm3

25

Chẩn đoán phân biệt• SS, MF thể đỏ da và CTCL thể đỏ da

Tiền MF BC bấtthường

TNBM

Sézarysyndrom

Hiếm thấy Có T4N0-3B2M0-1

MF thể đỏda

Luôn có Không cóhoặc ít

T4N0-3 B0-1M0-1

CTCL thểđỏ da khác

Không có Không cóhoặc ít

T4N0-3 B0-1M0-1

26

Chẩn đoán phân biệt• Biểu hiện da của các phản ứng do thuốc (cutaneous

drug reactions)• Các phản ứng gia u lympho do thuốc (drug-induced

pseudolymphoma reactions)• Viêm da ánh sáng dạng mạng lưới (Actinic reticuloid)• Phản ứng chàm mạnh (severe eczematous reactions)• Vảy nến (psoriasis)• Á vảy nến (parasoriasis)• Viêm da dầu nặng (severe seborrheic dermatitis)• Vảy phấn đỏ nang lông (pityriasis rubra pillaris)• Các bệnh da nhạy cảm với ánh sáng (photosensivity

conditions) như lupus, viêm bì cơ.

27

Điều trị triệu chứng

• Vi khuẩn: S. aureus– Kháng sinh chống tụ cầu toàn thân– Kháng sinh chống tụ cầu tại chỗ: mỡ mupirocin ở lỗ

mũi ngoài, da bị nứt nẻ– Rửa lại người bằng dd acid acetic 25% sau tắm

• Nấm ( vùng dày sừng)– Tại chỗ: mỡ, gel chống nấm kéo dài– Toàn thân: uống terbinafine vài tháng: nếu nặng,

thương tổn rộng

28

Điều trị triệu chứng

• Tại chỗ: – Tắm bằng yến mạch, xà phòng có sữa, cetaphin.– Bôi các chất làm ẩm có thành phần là glycerin

sau tắm– Steroid tác dụng trung bình: triamcinolon– Đắp khăn ẩm , ấm lên da 15-20 phút– Tránh các chất tẩy rửa

29

Điều trị triệu chứng• Toàn thân:

– Kháng histamin đường uống• Kháng H1 không có tác dụng an thần: ban

ngày• Kháng H1 gây ngủ: hydroxyzine,

diphenhydralamine tối trước ngủ– Gabapentin 300mg 3 lần/ngày– Corticoid đường uống, tiêm có hiệu quả nhưng

hay bùng phát bệnh

30

Các liệu pháp điều trị• Bệnh nhân SS suy giảm miễn dịch nặng, dễ bị dịứng vì sản xuất quá nhiều cytokin của Th2 ( IL10, IL4)

• Phục hồi các cytokin của Th1 giúp cải thiện tìnhtrạng bệnh và các triệu chứng

• Lựa chọn đầu tiên là sử dụng phương pháp điềuchỉnh miễn dịch– Phương pháp điều trị ánh sáng (photopheresis) – Các chất hỗ trợ bổ sung đáp ứng sinh học

(biological response modifier therapy)

31

Các liệu pháp điều trị• Quang hóa trị liệu ngoài cơ thể (photopheresis)

32

Photopheresis

• Mỗi đợt điều trị 2 ngày, 4 tuần một đợt. • Đáp ứng tốt khi bệnh nhân còn khả năng miễn

dịch va chưa giảm TCD8 • Quá trình điều trị ít nhất là 6 tháng, sau đó

giảm một cách tư tư tần suất điều trị • Tác dụng phụ: buồn nôn, nôn, đau đầu, chóng

mặt, sốt nhẹ• Sau điều trị không tiếp xúc ánh sáng 24h, bôi

kem chống nắng, đeo kính chống tia UV

33

Chất hỗ trợ đáp ứng sinh họcinterferons

• Glycoproteins được tê bào sản xuất tư nhiên, • Kháng vi rút, kháng u va điều hòa miễn dịch• Thay đổi kiểu hình tê bào T tư Th-2 (sản xuất IL4,5)

sang Th-1 (sản xuất interferon-gamma- va IL-2). • Liều tối ưu interferon alpha chưa được xác định• Đáp ứng tốt ở bệnh nhân chưa điều trị gi • TD phụ: sốt, ớn lạnh, đau cơ, mệt mỏi, trầm cảm. • BN sinh ra KT chống interferon sau một thời gian.

34

Ontak™ (denileukin diftitox)• Là độc tô hỗn hợp (DAB389 IL-2) sư dụng trongđiều trị CTCL kháng trị

• Ontak™ chứa thành phần gắn với IL-2 nhằm tiếpcận với receptor của IL-2 trên tế bào T va đưa chấtđộc vào tê bào. Tê bào lympho, tê bào có receptor IL-2 tiếp nhận Ontak™, dẫn đến chết tê bào thôngqua việc ức chê tổng hợp protein

• Tác dụng phu : sốt, rét run, đau lưng va buồn nôn; hiếm gặp phát ban va sốc phản vê .

35

Retinoids• Là các vitamin A acid• Có thê dùng đơn độc hoặc phối hợp với các hóa

chất trị liệu khác• Tretinoin va etretinate thường được sư dụng

trước đây, có ty lê đáp ứng khoảng 50%.• Isotretinoin liều 1 mg/kg , etretinate hoặc chất

thay thê của nó acitretin liều 25 mg/ngày

36

Hoá trị liệu (chemotherapy)Đơn hóa trị liệu

• Đơn hóa trị liệu• Pentostatin• Fludarabin• Gemzar

– Đồng đẳng của nucleoside– Chống lại quá trình khử amin bởi enzyme, được

phosphoryl hóa tạo thành Fara-adenosine triphosphate

– Ngăn cản quá trình tống hợp va sửa chữa DNA.

37

Đa hoá trị liệu• Phác đô cho giai đoạn muộn: tretinoin va interferon 4 tháng,

phối hợp cyclophosphamide, methotrexate, etoposide va decadron (CMED), chiếu chùm electron toàn bô bê mặt cơthê

• Cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin va prednisone(CHOP) dùng đê điều trị các CTCL muộn

• Methotrexate liều cao có tác dụng nhất đê điều trị, có thê sư dụng đơn trị đường uống

• Kết hợp chlorambucil đường uống liều thấp với prednisone có hiệu quả cải thiện tình trạng bệnh

38

Xạ trị (radiotherapy) • Sử dụng tia X để diệt các tế

bào ung thư có thể chiếutừng vùng hay toàn bộ cơthể

• Sử dụng các tia có nănglượng cao (xạ gia tốc, môphỏng) để diệt các tế bàoung thư và làm co khối u.

• Trong SS sử dụng phươngpháp trị xạ bằng chùm tiaelectron toàn bộ da (total skin electron beam radiation therapy)

Vùng TB lànhVùng giáp gianhKhối U

Xạ trị

39

Cấy ghép tuỷ xương(Bone marrow transplantation)

• Ghép tuỷ xương khác loại

• Ghép tuỷ tự thân (đang nghiên cứu)

• Cấy ghép TB gốc ngoại vi

40