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Hígado Graso: Una nueva epidemia
Dr. Francisco A. Durazo Profesor Asociado de Medicina y Cirugía
Director Médico, Centro de Transplante Hepático Universidad de California, Los Angeles -UCLA
NAFLD • Enfermedad hepática más común en el mundo
• Causa más frecuente de pruebas hepáticas anormales en E.U.
• Prevalencia: 2.8% - 24% Esteatosis: obesos = 70% delgados = 35% NASH 6.3%
HispanicsHispanics WhitesWhites BlacksBlacks
45%45% 42%42%
24%24%24%24%
Hepatic SteatosisGender Disparities in Whites
Hepatic SteatosisGender Disparities in Whites
M M
M
F
F F
Hepatic Steatosis: Gender Disparities in WhitesHepatic Steatosis: Gender Disparities in Whites
Fatty liverFatty liver
Patologías Asociadas con NAFLD
• Obesidad en NAFLD → 40% -100%
• NAFLD en obesos → 76%
• NASH en obesos → 9% - 30%
IMC = Esteatosis = Daño hepático
Condiciones Asociadas con NAFLD
• Obesidad en NAFLD → 40% -100%
• NAFLD en obesos → 76%
• NASH en obesos → 9% - 30%
IMC = Esteatósis = Daño hepático
Patologías Asociadas con NAFLD
• Diabetes Mellitus Pacientes con NASH → 20% - 75% intolerancia a la
glucosa NAFLD/NASH → resistencia a la insulina +
hiperinsulinemia
“La DM es un factor de riesgo independiente para el desarrollo de carcinoma hepatocelular.”
• Hiperlipidemia
↑ colesterol/triglicéridos = 20% - 81%
Patologías Asociadas con NAFLD Enfermedades Metabólicas Adquiridas: Obesidad Hiperlipidemia Pérdida de peso rápida NPT Inanición aguda Errores Innatos del Metabolismo: Enfermedad de Wilson Abetalipoproteinemia Tirosinemia Hipobetalipoproteinemia Procedimientos Quirúrgicos: Derivación yeyuno-ileal Derivación biliopancreática Resección extensa del intestino delgado Gastroplastía por obesidad mórbida
Fármacos/Toxinas: Amiodarona Glucocorticoides Maleato de perhexilina Estrógenos sintéticos Tamoxifeno 4,4’ Dietiloaminoetoxihexestrol (DHEAH) HAART (terapia antirretroviral altamente
activa) Isoniacida Exposición industrial a sustancias
petroquímicas Otros: Lipodistrofia parcial Diverticulosis yeyunal con sobrepoblación
bacteriana
Anormalidades Bioquímicas en la Resistencia a la Insulina
Obesidad, Genética, Medio Ambiente, Dieta, Actividad
(Sensibilidad vs. Resistencia a la Insulina)
↑ FFA
Hyperinsulinemia
↑ Carga de Glucosa
↑ Producción Hepática de Glucosa
↓ Eliminación Metabólica de Glucosa
(↑ lipólisis)
NAFLD
NASH
↑ ROS - ↓ antioxidantes
↑ estrés oxidativo dentro de los hepatocitos
• Oxidación y fosforilación desacopladas
• Activación de CYP-450
• Oxidación peroxisómica de ácidos grasos
Hipótesis del “doble golpe”
Hallazgos Clínicos y de Laboratorio en NAFLD
Caract. de Laboratorio Signos Síntomas
Tïtulos bajos (<1/320), ANA Saturación de transferrina elevada Mutación Cys282Tyr del gen HFE
Esplenomegalia Angiomas aracniformes Eritema palmar Ascitis
Dolor vago en el cuadrante superior izq Fatiga Malestar
No Comunes
Elevación de 2-4 veces de ALT y AST AST/ALT <1 en la mayoría de los casos, Elevación de 1/3 de la fosfatasa alcalina Bilirrubina, albúmina y TP normales Ferritina sérica elevada (53-62%)
Hepatomegalia Asintomáticos (48-100%) Comunes
Biopsia de Hígado
En Contra • Los hallazgos no van a
afectar el manejo del paciente
• No hay muchas opciones terapéuticas
A Favor • La información de las
pruebas de laboratorio y radiología es inexacta
• Poca correlación entre la clínica, el laboratorio y la biopsia
• El estadio histológico es el mejor indicador del pronóstico
Liver Biopsy • Signos de enfermedad crónica hepática
• Trombocitopenia
• Datos que sugieren hipertensión portal
• Presencia de varios componentes del síndrome
metabólico
• Obesidad
• Evidencia radiólogica de fibrosis AASLD
Manejo del Paciente Reducción de peso
• ↓ Pruebas hepáticas
• ↓ tejido graso en US
• ↓ steatosis, inflammation and hepatocyte
ballooning
Agentes para disminuir el colesterol
• Clofibrato: Sin beneficio a 12 meses (Laurin et al)
• Atorvastatina: ↓ Inflamación (Horlander et al)
• Gemfibrozil: ↓ LFTs, no histología (Basaranoglu et al)
Acido ursodesoxicólico
• Sin diferencia vs. placebo (dosis baja) (Lindor et al)
Vitamina E • Resultados conflictivos de varios estudios (Nakajima et
al.)
Antioxidantes • Betaine: ↓ LFTS, mejoría histologica (10)
(Abdelmalek et al) • N acetylcysteina: ↓ LFTS (3 mo f/u) (Gulbahar et al)
Metformina • Resultados conflictivos de varios estudios (Nakajima et
al.)
Thiazolidinedionas • Troglitazone: ↓ LFTS, no histologic improvement (Caldwell et al)
• Rosiglitazone: ↓ insulin resistance, ↓ LFTS, some histologic improvement (Neuschwander et al)
• Pioglitazone: ↓ LFTS & histologic improvement (Promrat et al)
• Pioglitazone + low-calorie diet: (55 DM) metabolic and histologic improvement, except fibrosis (Belfort et al)
• Rosiglitazone vs. placebo: (63 pts.), 32% DM, significant improvement in 50% of the patients (Ratziu et al)
• Pioglitazone, Vitamin E or Placebo for Nonalcoholic Steatohepatitis:
Vitamin E superior to Pioglitazone (Sanyal et al)
Effectos adversos, aumento de peso, falla cardiaca
Rimonabant
• Bloqueador selectivo de los endocanabinoides • ↓ peso (8.6 Kg) • ↓ cintura/cadera • ↑ HDL (27%) • ↓ triglicéridos • ↓ prevalencia del síndrome metabólico (53%) • Mejoró CTG • Dejaron de fumar (50%)
Café Role of environmental factors in the etiology of hepatocellular carcinoma Orv Hetil. 2010 Jul 11;151(28):1132-6.
Los antioxidantes de la dieta, el selenio, las estatinas y tomar café tienen un efecto protector contra el carcinoma hepatocelular.
Interaction of alcohol intake and cofactors on the risk of cirrhosis Liver Int. 2010 Jul;30(6):867-70. Epub 2010 May 14. El café es modulador del riesgo de cirrosis alcohólica.
Hepatology. 2010 Jan;51(1):201-9. Increased caffeine consumption is associated with reduced hepatic fibrosis. Tomar el equivalente a 2 tazas diarias de café se asoció con cirrosis hepática menos
severa.
Coffee consumption and reduced risk of hepatocellular carcinoma among patients with chronic type C liver disease: A case-control study. Hepatol Res. 2006 Nov;36(3):201-8. Epub 2006 Aug 17. El café puede ser un factor protector contra el carcinoma hepatocelular entre quienes tienen
infección por el virus de la hepatitis C Association of Coffee Consumption with Fatty Liver
Disease, NASH, and Degree of Hepatic Fibrosis Hepatology 52(4): A627
“El café está asociado con una reducción significativa del riesgo de fibrosis etapa 2-4 entre
los pacientes con NASH.”
Aumento en la Demanda de Cirugía para Reducción de Peso en EU
0100020003000400050006000700080009000
1000011000
1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003
Year
Num
ber
of o
pera
tions
• De 16,000 (1992) a 100,000+ (2003) procedimientos por año • 140,000 procedimientos proyectados para 2004
Seminars in Liver Disease 24,4:371
Banda Gástrica Laparoscópica Ajustable
• Reducción de peso
• Mejoría histológica (91%)
• Mejoramiento de las pruebas hepáticas
• Mejoramiento del síndrome metabólico
Hepatology 2004;39:1647
Derivación Gástrica en Y de Roux
• ↓ IMC
• ↓ Síndrome metabólico
• ↓ Pruebas de función hepática
• Mejoría histológica (89%)
Obes Surg 2006;16:270 Am J Gastroenterol 2006;101:368
Esteatosis en Hígados de Donadores
• Donadores vivos → 33%-50% 5%-15% → >30% infiltración grasa • Donadores cadavéricos → 37%-51% 21% → >30%
Liver Transpl 2001;7:409-414
Liver Transpl 2002;8:1114-1122
Esteatosis en Hígados de Donadores
Sin esteatosis Esteatosis (<30%)
Sin función primaria 1.8% 5.1% Sobrevida de los pts. a 2 años 91% 77% Sobrevida del injerto a 2 años 82% 70% ↑ Recurrencia de hepatitis C
Transplantation 1996;62:1246-1251
Liver Transpl 2003;9:500-505
Lesión Isquémica
Hígado esteatósico • ↓ ATP • ↓ capacidad para regenerarse • Forma necrótica de muerte celular
Hígado isquémico magro • ↑ ATP → apoptosis
Recomendaciones
1. Ejercicio
2. Control de peso
3. Dieta bien balanceada
4. Control de la diabetes mellitus
5. Control de la hiperlipidemia
6. Evitar el alcohol
7. ↓ Ingesta de fructosa
Recomendaciones 8. Vitamina E 800 IU qd ? 9. Café 10. Cirugía bariátrica: • IMC >40 kg/m2 con falla de dieta y ejercicio (con
o sin farmacoterapia)
• IMC >35 kg/m2 y comorbilidades relacionadas con la obesidad (hipertensión, intolerancia a la glucosa, diabetes mellitus, dislipidemia, apnea del sueño)
NAFLD
• Problema significativo de salud pública
• Relacionado con el síndrome metabólico
• Necesitamos entender mejor la fisiopatología
• Impacto significativo sobre donadores y receptores
• Estudios prospectivos, aleatorizados, controlados para evaluar las terapias actuales y nuevas