Herencia Multifactorial

Dr. José Antonio Nastasi Catanese

Herencia Multifactorial

CromosómicasMendelianaMultifactorial

Clasificación de las Enfermedades Genéticas

Herencia Multifactorial

Son el grupo de enfermedades que resultan de interacciones complejas entre un grupo de factores predisponentes, que incluyen el genotipo de uno o más genes y una variedad de exposiciones ambientales que la disparan, aceleran o exacerban.

Determinación Genética

Herencia Multifactorial

Rasgos de variación continua. (cuantitativo)Rasgo umbral (discreto o cualitativo)Enfermedades comunes de la vida adulta.

Herencia Multifactorial

Concordancia y discordancia

Genocopias y fenocopias (distintos genotipos)

Ejemplos

Defectos congénitos: Labio y/o paladar hendido, DCTN.

Cáncer: Incluye intestino, mama, ovarios, estómago, melanomas, otros.

Cardiovascular: HTA, alcunas causas de enfermedad cardíaca, hipercolesterolemia.

Metabólicas: diabetes

Enfermedad Mental: esquizofrenia, Psicosis maiaco depresiva.

Muscular/esquelético: artritis, reumatismo, osteoporosis.

Respiratorias: asma, alergias, emfisema

Condiciones de la piel: psoriasis, eczema

Grados de relación y genes en común

Relaciones Grado

Porcentaje de genes

compartidos

Gemelos monocigóticos

Hermanos

1º

1o

100% (1)

50% (1/2)

Padres e hijos 1o 50% (1/2)

Tio(a) y sobrino(A) 2o 25% (1/4)

Abuelo(a) y Nietos(as) 2o 25% (1/4)

Primos Hermanos 3o 12.5% (1/8)

Riesgos de recurrencia

Riesgos de recurrencia

Concordancia en gemelos MZ y DZ

Es una manera de sopesar cuan frecuente se aprecia la enfermedad cuando se están sometidos al mismo ambiente.

Entonces gran concordancia en MZ versus DZ es una fuerte evidencia de que la causa es genética.

Esto es más válido para las enfermedades de rasgo umbral que para aquellas de la vida adulta.

Herencia Multifactorial

Rasgos de variación continua: Estatura, inteligencia, etc. Siguen la curva normal

Caso hipotético con solo tres genes

Herencia Multifactorial

Rasgo umbral Esto es que se acumulan

una serie de factores, tanto genéticos como ambientales, pero no ocurrirá la enfermedad hasta tanto no se hayan acumulado suficiente factores para sobrepasar el umbral.

Herencia Multifactorial

Enfermedades multifactoriales de tipo umbral

Defectos de cierre del tubo neural DCTN.Labio y paladar hendido.Paladar hendido medio.Estenosis pilórica.Algunas cardiopatías congénitas.

En todas se debe descartar origen unigénico y ambiental.

Labio y/o paladar hendido

Una de las malformaciones congénitas más comunes.Ocurre en ~ 1/1000 en Caucasicos.60-80% de masculinos afectados.

Causado por falla de fusión de los procesos frontales con el proceso maxilar alrrededor de 35 días de gestación.

MZ concordancia ~30%, DZ ~5%

Riesgo empírico de labio leponino

Relación Riesgo de recurrencia

Población general 0.1%

Primos hermanos 0.3%

sobrinos 0.8%

Hijos 3.5%

Hermanos 4.1%

Gemelos idénticos 40.0%

DCTN

Es la malformación congénita más frecuente del SNC.

Es debido a una falla en el cierre del tubo neural.

Como grupo tiene una frecuencia de 1 en 500 a 1 en 1000.

Estenosis pilórica

Familiares Riesgos

Hijos de pacientes masculino 1/18

Hijas de pacientes masculino 1/42

Hijos de pacientes femeninos 1/5

Hijas de pacientes femeninos 1/14

Características de la Herencia Multifactorial

El riesgo de recurrencia aumenta mientras más afectados hay en la familia.

El riesgo de recurrencia aumenta con la severidad de la malformación.

La consanguinidad aumenta el riesgo. El riesgo de recurrencia cae mientras más lejanía generacional

tenga con el afectado. Si ambos sexos tienen diferencias en las frecuencias, el sexo

menos frecuente, si esta afectado, es más probable que tenga un hijo afectado con el sexo más probable.

6. El riesgo en parientes de primer grado, determinado a partir de 6. El riesgo en parientes de primer grado, determinado a partir de estudios familiares, es aproximadamente la raíz cuadrada del estudios familiares, es aproximadamente la raíz cuadrada del riesgo poblacional riesgo poblacional

7. El riesgo de recurrencia se incrementa cuando los padres son 7. El riesgo de recurrencia se incrementa cuando los padres son consanguíneosconsanguíneos

2. RIESGO DE RECURRENCIA SEGÚN EL GRADO DE PARENTESCO2. RIESGO DE RECURRENCIA SEGÚN EL GRADO DE PARENTESCO

POBLACIÓN AFECTADA Labio leporino con o sin paladar hendido

Población general 0.001

Parientes de primer grado x40

Parientes de segundo grado x7

Parientes de tercer grado x3

El riesgo de recurrencia es mucho mayor para los parientes de primer grado del

afectado (caso índice), que para familiares con parentesco mas distante

3.3. RIESGO DE RECURRENCIA Y NUMERORIESGO DE RECURRENCIA Y NUMERO DE FAMILIARES AFECTADOS.DE FAMILIARES AFECTADOS.

PARIENTES AFECTADOS Labio leporino con o sin fisura palatina PARIENTES AFECTADOS Labio leporino con o sin fisura palatina %%

Ningún hermano 0.1

Ningun progenitor 3

Un progenitor 34

Un hermano 3

Ningún progenitor 11

Un progenitor 40

Dos hermanos 8

Ningún progenitor 19

Un progenitor 45

Un hermano y un pariente de segundo grado 6

Ningún progenitor 16

Un progenitor 43

Un hermano y un pariente de tercer grado 4

Ningún progenitor 14

Un progenitor 44

4. GRAVEDAD Y RIESGO DE RECURRENCIA4. GRAVEDAD Y RIESGO DE RECURRENCIA

En la herencia multifactorial una expresión mas severa del defecto es índice de En la herencia multifactorial una expresión mas severa del defecto es índice de

mayormayor predisposición, por lo que se asociara a un riesgo de recurrencia mas predisposición, por lo que se asociara a un riesgo de recurrencia mas

elevadoelevado

En los estudios en labio leporino con o sin fisura palatina se ha demostrado el En los estudios en labio leporino con o sin fisura palatina se ha demostrado el

incremento del riesgo de recurrencia a medida que se incrementa la gravedad del incremento del riesgo de recurrencia a medida que se incrementa la gravedad del

defectodefecto

FENOTIPO DEL CASO INDICE INCIDENCIA EN HERMANOS %FENOTIPO DEL CASO INDICE INCIDENCIA EN HERMANOS %

LL unilateral sin fisura palatina 4.0LL unilateral sin fisura palatina 4.0

LL unilateral con fisura palatina unilateral 4.9LL unilateral con fisura palatina unilateral 4.9

Labio leporino bilateral sin fisura 6.7Labio leporino bilateral sin fisura 6.7

Labio leporino bilateral con fisura bilateral 8.0Labio leporino bilateral con fisura bilateral 8.0

PREDOMINIO DE SEXO AFECTADO Y PREDOMINIO DE SEXO AFECTADO Y

RIESGO DE RECURRENCIA DEL SEXO MENOS AFECTADO RIESGO DE RECURRENCIA DEL SEXO MENOS AFECTADO

Estenosis pilórica varones 5/1.000 Hembras 1/1000Estenosis pilórica varones 5/1.000 Hembras 1/1000

Es mas probable que las mujeres afectadas tengan hijos afectados con mas Es mas probable que las mujeres afectadas tengan hijos afectados con mas

frecuencia que los varones afectadosfrecuencia que los varones afectados

En este caso el umbral que divide a los niños con fenotipo normal de los niños En este caso el umbral que divide a los niños con fenotipo normal de los niños

con estenosis pilórica es diferente para ambos sexos con estenosis pilórica es diferente para ambos sexos

RIESGO DE RECURRENCIA DE LOS DEFECTOS MULTIFACTORIALESRIESGO DE RECURRENCIA DE LOS DEFECTOS MULTIFACTORIALES

RIESGO EMPIRICORIESGO EMPIRICO . Es el riesgo de recurrencia observado en familias similares para . Es el riesgo de recurrencia observado en familias similares para

el mismo grado de relación. Se basa en la experiencia y constituye un promedio el mismo grado de relación. Se basa en la experiencia y constituye un promedio

para la población y no resulta necesariamente preciso para una familia especificapara la población y no resulta necesariamente preciso para una familia especifica

- El riesgo de recurrencia es mucho mayor para parientes de primer grado de El riesgo de recurrencia es mucho mayor para parientes de primer grado de

miembros afectados de la familia que para familiares mas distantesmiembros afectados de la familia que para familiares mas distantes

- El riesgo de recurrencia se incrementa por:El riesgo de recurrencia se incrementa por:

a.a. La presencia de más de un familiar afectado La presencia de más de un familiar afectado

b.b. Cuando el defecto es muy severo Cuando el defecto es muy severo

c.c. Una persona afectada que pertenece al sexo con menos probabilidad de Una persona afectada que pertenece al sexo con menos probabilidad de

padecer el trastornopadecer el trastorno

d.d. Consanguinidad en la familia Consanguinidad en la familia

TRASTORNOS FRECUENTES DEL ADULTOTRASTORNOS FRECUENTES DEL ADULTO

Los trastornos crónicos frecuentes del adulto que muestran agregación

familiar y se comportan como rasgos multifactoriales con umbral, en

los que el ambiente en su expresión parece ser mucho mayor que para

otras enfermedades genéticas.

Entre ellos tenemos:

ENFERMEDAD ARTERIAL CORONARIA

OBESIDAD

DIABETES MELLITUS

HIPERTENSIÓN

GLAUCOMA

DEFECTOS BIPOLARES

ESQUIZOFRENIA