Hereditariedade e cancer de mama Mutacoes e Polimorfismos · Hereditariedade e cancer de mama...
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Hereditariedade e cancer de mama
Mutacoes e Polimorfismos
Dr. Jose Claudio Casali da RochaLaboratorio Mantis – Diagnosticos Avancados
IOP – Instituto de Oncologia do Parana
Hospital Erasto Gaertner
PUC-PR - Curitiba
CGEN – Centro de Genetica
PRATICAMENTE TODAS AS DOENÇAS TÊM UM COMPONENTE GENÉTICO
FIBROSECÍSTICA
GENÉTICO AMBIENTE
DOENÇAS CARDIOVASCULARES
AIDS
Herança: Mendeliana
Incidência: 5 a 10% dos cânceres
Penetrância: alta
Monogênica: mutação germinativa
Síndromes de Câncer Hereditário
Esporádico Hereditario
genes desconhecidos
BRCA1 & BRCA2
TP53, PTEN,
CHK2, ATM,
BRIP1, PALB2,
RAD51C,
RAD51D, FANC,
CDKN2A, CDH1
5-10%
20%
5%
75%90-95%
Câncer de Mama na mulher
Câncer de mama
Câncer de ovario
35y. 38y. 44y.
45y.
39y.
53y.
Heredograma: câncer de mama Hereditario
Idade de aparecimento precoce
Bilateralidade
Múltiplos membros afetados na família
Outros tumores na família
Penetrância variável
Síndrome de Câncer de Mama e Ovário Hereditário
NORMAL
MUTADO
Gene BRCA1
Deleção CT no codon 157
(17q21)
(13q12-q13)
I:1 I:2
II:1 II:2 II:3
II:4 II:5 II:6 II:7 II:8II:9
III:1
II:10
III:2
II:11
III:3 III:4 III:5III:6
IV:1 IV:2IV:3
V:1 V:2
IV:4
V:3 V:4
III:7
IV:5 IV:6 IV:7 IV:8
III:8
IV:9 IV:10 IV:11IV:12
V:5
Síndrome Risco familiar Herança Penetrância Genes Testes genéticos
Câncer de mama e
câncer de ovário
hereditário (HBOC)
câncer de mama; câncer de
ovário; carcinomatose
peritoneal primária; câncer de
próstata; câncer de pâncreas;
melanoma; câncer colorretal.
Autossômica
dominantealta
BRCA1
BRCA2
Sequenciamento,
MLPAPALB2
RAD51C
BRIP1
FANCC
Câncer de mama e
câncer colorretal
hereditário (HBCC)
câncer de mama; câncer
colorretal
Autossômica
dominantemoderada CHEK2 Mutação *1100delC
Li-Fraumeni (LFS) &
Li-Fraumeni-like (LFL)
câncer de mama; sarcoma;
tumor de SNC; carcinoma
adrenocortical; leucemia;
melanoma; câncer colorretal;
câncer de pâncreas
Autossômica
dominantealta
TP53Sequenciamento
dos éxons 4 ao 10
CHEK2 Mutação *1100delC
Cowdencâncer de tireóide; câncer de
endométrio; câncer gênito-
urinário; pólipos colônicos
Autossômica
dominantealta PTEN Sequenciamento
Câncer colorretal
hereditário sem
polipose (HNPCC ou
síndrome de Lynch)
câncer de mama; câncer
colorretal; câncer de ovário;
câncer de estômago; tumor
de SNC; pólipos gástricos e
adenomas colônicos
Autossômica
dominantealta
MLH1
SequenciamentoMSH2
MSH6
PMS2
Melanoma hereditário
(FAMMM)câncer de mama; melanoma;
câncer de pâncreas
Autossômica
dominantealta
CDKN2A
CK4Sequenciamento
Ataxia telangectásica câncer de mamaAutossômica
recessiva
baixa/
moderadaATM Sequenciamento
Câncer gástrico difuso
hereditário (HDGC)câncer de mama tipo lobular;
câncer gástrico tipo difuso
Autossômica
dominantealta CDH1
Sequenciamento,
MLPA
Critérios para diagnóstico (ICC-2000)
Critérios patognomônicos Critérios maiores Critérios menores
Triquilemomas faciais Carcinoma de mama Outras lesões de tireóide
Queratoses acrais Carcinoma de tireóide não-medular
Doença fibrocística da mama
Pápulas papilomatosas Macrocefalia Retardo mental
Lesões em mucosas Doença de Lhermitte-Duclos Hamartomas gastrointestinais
Carcinoma de endométrio Lipomas
Fibromas
Tumores ou malformações genitourinárias
Diagnóstico em um indivíduo:1. Apenas lesões mucocutâneas se:
a. 6 ou mais pápulas faciais, das quais 3 devem ser triuquilemomas oub. pápulas cutâneas faciais e papilomatose de mucosa oral ouc. papilomatose de mucosa oral e queratoses acrais oud. 6 ou mais queratoses palmo-plantares.
2. 2 critérios maiores, sendo um macrocefalia ou doença de Lhermitte-Duclos.3. 1 critério maior e 3 menores.4. 4 critérios menores.Diagnóstico em uma família com um indivíduo afetado:1. Critérios patognomônicos.2. Qualquer critério maior.3. 2 critérios menores.
Síndrome de Cowden (gene PTEN)
Conceitos importantes
Polimorfismo = variações da sequencia do DNA em um único locus, cujo alelo “minor” esteja presente em pelo menos 1% da população.
Alelo = segmento de DNA (desde nucleotídeo ate grandes fragmentos), ou de origem materna ou paterna, que apresentam variações interindividuais.
Genótipos: combinação binária do alelo materno e paterno: AA, Aa, aa ou AA, AB, BB
Variante rara: variação alélica cuja freqüência está presente em <1% da população.
Nomenclatura das Mutações ao nível do DNA
(Antonarakis SE et al - Human Mutation 15:7-12, 2000)
• O A do ATG do codon iniciador Metionina é denominado nt +1. O nt 5’ ao +1 é numerado como -1
• Substituições: são designadas por “>”. Ex: 1997G>T
• Deleções: são designadas por “del” após o intervalo deletado. Ex: 1997-1999delTTC ou 1997del 3
• Inserções: são designadas por “ins” seguido pelos nt inseridos. Ex: 1997insT
• Mutações Intrônicas: são designadas pelo número do intron, precedido por “IVS”. Ex: IVS 4 -2A>C
IVS 4 +1G>T
Mutação descrita no BICResultados- Relevância clinica definida = deletéria ou patogênica- Sem significado clinico = variante sem significado- Variante de significado desconhecido = variant of unknown significance (VUS)
Mutação NÃO descrita no BIC ou no caso de VUS- Analisar o tipo de mutação e a alteração na proteína- Verificar no Banco de dados do IARC = simulação do efeito da mutação na estrutura da proteína in silico- Analise de ligacao = afetados portadores
(linkage) não-afetados não-portadores- Estudo funcional in vitro
processo de comunicação dos riscos pessoais e familiais, da herança e do risco de recorrencia
+ investigação molecular
+ intervenção
Aconselhamento Genético pré- e pós-testeé essencial