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Hereditäre spastische Paraplegie(HSP): heute und morgen
Priv. Doz. Dr. med. Zacharias KohlMolekular-Neurologische Abteilung / Bewegungsambulanz
Ge(h)n mit HSP Informationstag, Bremen, 16.09.2017
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Übersicht
Spastikbehandlung bei der HSP
Klinische Forschung zur HSP in Erlangen
Stammzell-basierte Forschungskonzepte für die zukünftige Behandlung der HSPs
Ausblick: Forschungsstruktur und Gentherapie beianderen hereditären Erkrankungen
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Motoneuron-Erkrankungen
(Hereditäre) spastische Paraplegie
Spinale Muskelatrophie
Amyotrophe Lateralsklerose
Winner et al., Hum Mol Genet 2014
1. Motoneuron
2. Motoneuron
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Charakteristik der hereditären spastischen Spinalparalyse
HSP
à Hereditär = erblich: mehrere betroffene Familienmitglieder oder Genmutation-Nachweis
à Spastisch = Erhöhung der Muskelspannung
à Paraplegie/ = Schwäche beider BeineParaparese
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Zugrunde liegende Ursache: chronische Läsion des 1. Motoneurons
Spastische Paraparese
Erhöhte Muskelspannung - SpastikKloni - unwillkürliche Zuckungen
Gesteigerte MuskelreflexeSog. Pyramidenbahnzeichen
Parese – LähmungStörung der Feinmotorik
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Wie entsteht Spastik?
Hirnrinde (Motorcortex)
Rückenmark
Muskel
Rückenmark
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§ Modified Ashworth-SkalaWiderstand bei passiver Bewegung0 - 4 (0: keine Zunahme des Muskeltonus, 4: Gelenk kann passiv nicht bewegt werden)
§ Modified Tardieu Skala Widerstand bei passiver Bewegung unterschiedlicher Geschwindigkeiten (0-5; V1-V3)
§ Range of Motion (ROM)Ausmaß der Bewegungseinschränkung nach Neutral-Null-Methode, aktiv und passiv
Kann man Spastik messen?
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§ Spitzfuß
§ Kniebeugespastik
§ Hüftbeugespastik
§ Adduktorenspastik
§ Großzehenextension
§ Zehenbeugerspastik
Häufigste Formen der Spastik der Beine
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§ Intensive Physiotherapie, ggf. ErgotherapieRegelmäßiges Fahrradtraining
§ Verwendung von Hilfsmitteln (z. B. Rollator, nordic walking Stöcke)
§ ggf. Orthesen, Redressionsbehandlung
§ PharmakotherapieBaclofen, Tizanidin, Tolperison (oral)Botulinumtoxin (intramuskuläre Injektionen)Baclofen intathekal (Baclofen-Pumpe)Gabapentin, Benzodiazepine, Memantine, Dantrolen
§ Operative Verfahren (z. B. Achillessehnenverlängerung, Muskeln)
Therapie der Spastik bei HSP
Dan Neurophysiol 2000; Nonnekes et al., J Rehab Med 2017
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§ Baclofen (z. B. Lioresal) 5, 10, 25mg - 100 mg/d§ Tizanidin (z. B. Sirdalud) 2, 4, 6 mg - 36 mg/d § Tolperison (Viveo, Mydocalm) 150 mg Viveo - 450 mg/d§ Tetrazepam (z. B. Musaril)§ Clonazepam (z. B. Rivotril) 0,5 mg, 2 mg - 6 mg/d § Dantrolen (Dantamacrin) 25, 50 mg - 400 mg/d§ THC + Cannabidiol (Sativex) Zulassung nur für MS§ Memantine Zulassung nur für Alzheimer-Demenz§ Gabapentin
Oral-systemische Therapie der Spastik
DGN Leitlinie „Therapie des spastischen Syndroms“ 2012-2017
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§ Baclofen intrathekal (Baclofen-Pumpe):Studie mit 14 HSP-Patienten mit schwerer Spastik (Margetis et al.)
§ Botulinumtoxin A – off labelmehrere kleine Studien zeigen positive Effekte (Rousseaux et al., Hecht et al, De Niet et al.)
§ Dalfampridin – off label1 Studie mit 12 Patienten: 50% responder
Weitere medikamentöse Therapieoptionen
Margetis et al, Clin Neurol Neurosurg 2014; Rousseaux et al., Eur J Neurol 2007; Hecht et al., Movement Dis 2008; De Niet et al., J Rehab Medicine 2015
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Beispiel: Flexorenspastik („toe clawing“)
§ Erhebliche Bedeutung bei HSP: Gangunsicherheit, Stürze, Schmerzen
§ Pilotstudie: BTX zur Behandlung der Flexorenspastik bei HSPInjektion von M. flexor digitorum longus, ggf. M. flexor hallucis longus(M. flexor digitorum brevis)
Ziel: Reduktion der Schmerzen, Verbesserung des Gangbilds, Ganggeschwindigkeit
Evaluation mit Hilfe Sensor-basiertem Ganganalyse-System
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Therapiekonzept der Spastikbehandlung
Wichtig: Festlegung individueller, realistischer Behandlungsziele
§ Funktionelle VerbesserungenErreichen oder Verbessern von Geh- oder Stehfähigkeit, z. B. sicheres Stehen mit Fersenkontakt, Barfußgehen
§ Erleichterung der Pflegeentspannte Lagerung im Bett, Sitzhaltung im Rollstuhl, Besserung von Intimhygiene, Katheterwechsel
§ Besserung von Schmerzen/einschießenden Spasmen
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„Störungen des Stoffwechsels bei reinen und komplizierten Formen der HSP“
Geplanter Studienstart: Feb 2018
www.2012igem.org
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Strategien zur besseren Erforschung neurodegenerativer Erkrankungen
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Stammzellen – ausgereifte Zellen
Stamzellen:- totipotent- pluripotent
„Zwischenstufen“
Ausgereifte Zellen in verschiedenen Organen
Takahashi & Yamanaka, Development 2015
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Reprogrammierung von Hautzellen (Fibroblasten)
Pen & Jensen, Acta Neurol Scand 2017
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Erzeugung spezifischer Nervenzellen von Patienten mit neurologischen Erkrankungen
Havlicek, Kohl, et al., HMG, 2014
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“Modellieren” einer neurologischenErkrankung
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Winner et al., HMG 2014
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Forschungsprojekte hiPSC 8.,*9!+
5CD 5CD 5CD 5CD
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Erzeugung patienten-spezifischer Neurone aus iPSC von Patienten mit SPG4 und SPG11
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Nachweis dass Zellen tatsächlich Stammzellen (iPSC) geworden sind
Havlicek, Kohl, et al., HMG 2014
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“Qualitätskriterien” für humane Nerven-zellen in der Kulturschale
Havlicek, Kohl, et al., HMG 2014
" Typische „Marker“ von reifen Nervenzellen
" Fähigkeit, Nervenbotenstoffe freizusetzen (Nervenzell-Nervenzellkontakte)
" Spontane elektrische Aktivität
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Nervenzellen von SPG4 Patienten enthalten weniger SPASTIN
Havlicek, Kohl, et al., HMG 2014
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Gestörte „Transportbahnen“ in den Ausläufern der SPG4 Nervenzellen
Havlicek, Kohl, et al., HMG 2014
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“Rettung” der Länge der Nervenfortsätzein Nervenzellen von HSP Patienten
SPG4 Nervenzelle SPG4 Nervenzelle unbehandelt behandelt mit Spastin Havlicek, Kohl, et al., HMG 2014
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SPG11 Nervenzellen wachsen schlechter, zeigen weniger Ausläufer
Perez-Branguli et al., HMG 2014
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SPG11 Neuronale Stammzellen: GestörteZellteilung, weniger reife Nervenzellen
Mishra, Prots, Havlicek, Kohl, et al., Annals Neurol 2016
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SPG11 Gestörte Entwicklung von Nervenzellenwird durch gezielte Behandlung wiederhergestellt
Mishra, et al., Annals Neurol 2016
GSK3-Signalweg als möglicheTherapieoption
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Zukünftige Therapieoption bei der Huntington-Erkrankung: Gentherapie
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Wild & Tabrizi, Movement Dis 2014
Methoden des gene silencing
Zinkfinger-Proteine
Antisense-Oligonukleotide
inhibierendeRNA: siRNA
CRISPR/Cas9
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;)1%(),#"&)*B)&*C),*9.1%&12%01D5,4,#14.12
" Aktuelle klinische Studie (Phase I/II) mit einemAntisense-Oligonukleotid (ASO) IONIS HTTRx
Lu & Yang, Neuron 2012
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gegründet 2003>140 Zentren in 17 Ländern
21 Studiengruppen: z. B. juvenile HD, Biomarker, Standards für die Pflege, genetische Beratung, usw.
Huntington-Register ENROLL-HD:Beobachtungsstudie (1x jährlich)Für Patienten, Angehörige, Risiko-PersonenAusgangspunkt für Interventionsstudien
European Huntington Disease Network
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9!+*!")8#EB.6#18*5,6#12)1
Dr. M. Regensburger, PD Dr. Z. Kohl, Prof. Dr. J. WinklerDr. F. Marxreiter, Prof. Dr. J. KluckenAbteilung für Molekulare Neurologie, Universitätsklinikum [email protected]
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Motoneuron/HSP-Forschungslabor in Erlangen
Dr. S. Turan, Prof. Dr. B. WinnerDr. I. Prots, T. Rizo, T. Pismenyuk, D. Graef, H. Wend, S. LoskarnStammzellbiologische AbteilungUniversitätsklinikum Erlangen