Hémophilie et Willebrand Ça existe vraiment -...
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Hémophilie et Willebrand
Ça existe vraiment ?
Laurent Frenzel MD, PhD
Hématologie Adulte
Centre de Référence des maladies de l’hémostase
Centre National de Référence des Mastocytoses
Hôpital Necker Paris
Institut Imagine
Sommaire
1. Rappels très brefs sur l’hémostase
2. Hémophilies
3. Maladies de Willebrand
4. Ça saigne et je n’ai pas d’amis hémophilologues : Que faire pour limiter
la casse : cas cliniques
Hémostase en bref
- Pourquoi certains hémophiles saignent et pas d’autres ?
- Pourquoi les thrombopéniques font des hématomes profonds ?
endothélium
PK FXII
KHPN
FXIIa
K
KHPN
FVIIIa
FXI
FIX
FVIII
FIXa
FX
FXIa
Thrombine
FVIIIa
FIXa
FXa ATIII
PCa
FvW
Hémostase en bref
Voie intrinsèque
FXa
FVIIIa
FIXa
FT FVIIa
FX
Thrombine
Prothrombine
FV
FVa
FXa
Fibrinogène
Fibrine Caillot
TFPI
ATIII
PCa
Protéine C
Thrombomoduline
Protéine S
FXIII
FXIIIa
FvW
Hémostase en bref
Voie Commune
Hémophilies congénitales A (FVIII) et B (FIX)
Incidence de 1 pour 5,000 garçons
- Hémophilie A 80-85 %
- Hémophilie B 15-20 %
- Incidence similaire dans les régions du globe
- Pas de prédisposition ethnique
- Diminution dans les pays à haut équipement
sanitaire (dépistage anténatal, préimplantatoire)
- Transmission récessive liée à l’X
- Néomutation dans ~ 30 % des cas
- femme conductrice = phénomène de
Lyonisation mais peuvent être hémophile
mineure
Hémophilies congénitales A (FVIII) et B (FIX)
Complications hémorragiques
- Hémarthroses :
. 60 % de l’ensemble des saignements
. articulations cibles : chevilles, genoux et
coudes (autres possibles)
. entrainent douleurs, impotence
fonctionnelle
. répétition = arthropathie hémophilique
- Hématomes :
. Musculaires : psoas ++++, risque
syndrome des loges (cuisses, jambes,
bras)
. Cérébraux +++ : à la naissance, trauma
crânien (même minime), apparition d’un
inhibiteur ++
- Hématurie , saignement retro pharyngé
Hémophilies congénitales A (FVIII) et B (FIX)
Arthropathie hémophilique
- Conséquence directe des hémarthroses à
répétition (dépôt hémosidérine, cellules
immunitaires etc …)
- Hypertrophie synoviale avec inflammation
intra articulaire et hypervascularisation
synoviale (saignements +++)
- destruction ostéo cartilagineuse
- impotence fonctionnelle ++++ et douleurs
chroniques
Hémophilies congénitales A (FVIII) et B (FIX)
traitements
L’idée = leur donner ce qu’il leur manque ….
- FVIII = concentré plasmatique ou recombinant de « Xème » génération ….
(Advate, Helixate, Factane, Refacto, etc …)
Le principe : 1 UI/kg fait augmenter de 2% de FVIII – ½ vie est de 8h
DDAVP = Minirin IV 0,3 µg/kg ou Octim 1-2 pulv nasales
que pour les hémophiles A mineures (> de 20-30 % env)
- FIX = idem (Betafact, Benefix)
Le principe : 1 UI/kg fait augmenter de 1% de FIX – ½ vie est de 12h
Larsson et al, BJH 1985
Key NS et al., Lancet 2007
Hémophilies congénitales A (FVIII) et B (FIX)
traitements
Coût = 1 euro par unité environ
Est-ce qu’il faut vraiment les traiter …. ?
Hémophilies congénitales A (FVIII) et B (FIX)
traitements
Comment les traiter ?
- A la demande après un épisode hémorragique :
. Avoir plus de 50 % de facteur résiduel voire 80-100 % si hémorragie
cérébrale ou chirurgie
. Répétition des injections en fonction de la gravité
hémarthose = 1 injection à répéter 24/48 h après (ex: FVIII 30UI/kg
ou FIX 50 UI/kg)
hématome du psoas = toutes les 8 heures (A) ou 12 heures (B)
pendant 1 semaine puis décroissance progressive pour avoir un
résiduel > 50% (ex: FVIII 50 UI/kg puis 30UI/kg/8h ou FIX 100
UI/kg puis 50 UI/kg/8h)
chirurgie hémorragique (orthopédie) ou hématome cérébral = idem
avec un résiduel > 80 – 100 % (ex: FVIII 70 UI/kg puis 50 UI/kg/8h
ou FIX 150 UI puis 70 UI/kg/8h)
. Attention hématurie = hydratation jusqu’à ce que les urines deviennent
rosées puis commencer à moitié de doses (risque de caillots +++)
Hémophilies congénitales A (FVIII) et B (FIX)
traitements
Comment les traiter ?
- En prophylaxie :
. Principe : faire passer un
hémophile sévère vers un phénotype
modéré
. Permet de diminuer le nombre
d’hémarthrose de manière significative
. Schéma d’injection 3x/semaine
pour les A et 2x/semaine pour les B
. Début prophylaxie dès 2 eme
épisode d’hémorragie
. Coût important
Hémophilies congénitales A (FVIII) et B (FIX)
traitements
Limite : suivi à 20 ans montre que les
patients développent une arthropathie
hémophilique sans hémarthrose clinique
répétée notamment au niveau des
chevilles
Manco-Johnson et al., NEJM 2007
Hémophilies congénitales A (FVIII) et B (FIX)
Conséquence traitement = les inhibiteurs
Inhibiteur : allo anticorps dirigés contre les facteurs de substitution
Exprimés en unité Bethesda : 1 UB inhibe 50 % du facteur
en moyenne 1/3 des patients développent un inhibiteur
diagnostic = surveillance biologique régulière ou hémorragie inhabituelle / grave
sous prophylaxie
traitements :
- Si < 5UB : on peut essayer de « saturer » l’inhibiteur
- Si > 5 UB = agents bypassants (facteur VIIa = Novoseven ; FEIBA = PPSB
activé)
- Induction de tolérance immune (ITI) = « faire partir » l’inhibiteur en exposant le
patient avec des fortes doses de facteur + agents bypassants
Hémophilies congénitales A (FVIII) et B (FIX)
Facteurs de risque d’inhibiteurs
Astermark et al., Hemophilia 2007
Hémophilies congénitales A (FVIII) et B (FIX)
Facteurs de risque d’inhibiteurs
Gouw et al., Blood 2013
Surveillance biologique rapprochée
surtout à l’initiation du traitement
Réfléchir avant de mettre un
hémophile sous traitement
substitutif surtout si hémophilie
mineure +++
Hémophilies congénitales A (FVIII) et B (FIX)
Après le vieux … du neuf ??
1) Concentrés en facteur de coagulation de demi-vie plus longue « long acting »
surtout intéressant dans l’hémophilie B : 1 perf / 2-3 semaines
2) Anticorps monoclonaux bi spécifiques anti-X et anti-IX (Muto et al., Blood 2014 ;
Kitazawa et al., Nat Med 2012)
3) Utilisation d’immunosupresseur comme le Rituximab dans les ITIs
4) Thérapie génique dans l’hémophilie B : FIX + vecteur viral AAV8 (Nathwani et al.,
NEJM 2012 and 2014)
Hémophilies congénitales A (FVIII) et B (FIX)
Le patient est devant vous …. que faire ?
- Au diagnostic :
. Biologie : TP, TCA, fibrinogène, FVIII/FIX, PFA + Willebrand (Ag + Ac),
Groupe sanguin
. Biologie moléculaire ++
. Arbre généalogique (dépister les femmes vecteurs)
. Carte d’hémophilie +++ / carnet de perfusion
. Éducation (liste médicaments contre-indiqués)
-Suivi / aigu :
. Biologie : FVIII/FIX, recherche inhibiteur
. Récupérer la carte d’hémophilie +++ (et son carnet de perfusion)
- Prévalence très variable selon les régions (juifs ashkenazes 8 % hétérozygotes
et 0,5 % homozygotes ; iraniens 3%)
- Pas de parallélisme entre la clinique et la biologie
- Pas de saignement spontané (après chirurgie, ou endroit avec forte activité
fibrinolytique comme la bouche, nez et gynéco)
- Traitement : NE PAS SURTRAITER +++
. EXACYL 1g X 3/j (acide tranexamique)
. Hemoleven si hémorragie ++++ (Attention aux risques de thrombose)
. PFC pour limiter les thromboses
- <1% = inhibiteurs fréquents donc traiter par agents bypassants
Déficit en FXI
Hémophilie acquise
Collins et al., Blood 2007
- Prévalence 1 cas/million/an
- Femme âgée
- hémorragie cutanée +++
- TCA allongé
Hémophilie acquise
Traitements
1) Qui traiter ? Les patients présentant un saignement actif
indépendamment du taux d’inhibiteur
2) Comment traiter ?
ARRETER L’HEMORRAGIE
- Novoseven (FVII activé) 90 µg/kg toutes les 2 heures puis espacer en
fonction de la clinique
OU
- FEIBA (PPSB activé) 80 UI/kg toutes les 8 heures (à perfuser sur
minimum 30 min) puis espacer en fonction de la clinique
Attention : risque de thrombose avec diminution de l’inhibiteur /
augmentation du FVIII
Collins et al., Blood 2012
Hémophilie acquise
Traitements
2) Comment traiter ?
Traitement immunosupresseur
PHRC en cours (Pr Lesveques Rouen) :
R-CTC vs Endoxan-CTC
- Corticoïdes = 1 mg/kg pdt 6
semaines puis decroissance sur 6
sem
ET
- Endoxan 2 mg/kg/jours PO sur 6-12
semaines OU Rituximab 375
mg/m² hebdo X 4
Maladies de Willebrand
Facteur Willebrand = 2 rôles hémostatiques
1) Hémostase primaire : Adhésion des plaquettes au sous
endothélium et formation du thrombus
2) Coagulation : stabilité du FVIII
Maladies de Willebrand
Hémostase primaire
- vwF = interaction plaquette / sous
endothelium en fonction des forces de
cisaillement.
- vwF = pont moléculaire entre collagène
fibrillaire (I / III) et non fibrillaire (IV) et
GpIb puis secondairement GpIIb/IIIa
- Efficacité adhésion du vwF corrélée à
la longueur des multimères
- Formation multimère régulée par
ADAMTS13
Maladies de Willebrand
Coagulation
- vwF en se liant au FVIII :
. ralentie son catabolisme
. protège de son activation par FXa
. protège de son inactivation
- vwF porte le FVIII = taux directement
corrélé
. ↑ = stress / exercice physique /
inflammation / grossesse
. ↓ = groupe O = 25 à 30 % plus bas
Maladies de Willebrand
Outil diagnostic : la base
1) PFA ou temps d’occlusion
plaquettaire
2) vwF:Ag : quantitatif
vwF:RCo : qualitatif
3) FVIII
Maladies de Willebrand
- défaut quantitatif et/ou qualitatif en vwF
- constitutionnelle : autosomique dominante chr 12 (qqs mutations
récessive)
- Conséquence clinique : hémorragies cutanéo muqueuse et post
chirurgicales ; hématomes et hémarthroses que forme sévère (vwF 3)
- Epidémiologie :
. 1 % du déficit dans la population générale
. 1 / 10 000 = prévalence des sujets symptomatiques
. 1 / 1 000 000 = prévalence de la forme sévère (vwF type 3)
Maladies de Willebrand
Outil diagnostic : « plus si affinité »
Etude de la composition multimérique :
Maladies de Willebrand
Outil diagnostic : « plus si affinité »
Aggregation plaquettaire aux faibles concentration de ristocétine
(RIPA) :
Maladies de Willebrand
Au total
Rapport vwF:RCO / vwF:Ag
. si > 0,7 : type 1
. si < 07 : type 2
Rapport FVIII:C / vwF:Ag < 0,7
= type 2N
Type 2+ thrombopénie (RIPA+)
= type 2B
vwF:RCO et vwF:Ag = 0
= type 3
Maladies de Willebrand
Comment traiter type 1 ?
La principale question à se poser = Est ce qu’il répond à la desmopressine ?
DDVAP / Minirin / Octim
. 1-deamino-8-D-arginine
. Analogue synthétique de la L-arginine vasopressine ou hormone antidiurétique
(ADH)
. Action directe sur endothélium par activation du récepteur endothéliale de la
vasopressine V2R
. Libération du VWF et t-PA contenu dans les grains de Weibel Palade
. Vasodilatation (flush) par activation NO synthétase endothéliale
Efficacité :
. vWF = Augmentation importante et immédiate X 3 avec effet maximal à 0,3 à
0,4 μg/kg.Pic = 30 min à 2 heures après injection ½ vie du VWF libéré entre 6 à 9 h
.FVIII = X 3 taux FVIII. ½ vie comprise entre 2 et 5 heures
. Variations interindividuelles +++ = nécessité de faire un test avant (T0, T1h,
T2h, T4h et T6h)
La principale question à se poser = Est ce qu’il répond à la desmopressine ?
. Voie IV (MINIRIN) : effet maximal pour dose de 0,3 μg/kg dilué dans 50cc de
solution saline, passé en 30 minutes , 1 heure avant l’intervention
Dose de 0,2 μg/kg chez sujets à risque : HTA, sujets âgés et enfants (poids <10Kg)
. Voie intra-nasale (OCTIM) 1 dose 300 μg = 0,2 μg/kg IV (une pulvérisation
dans chaque narine)
. CI = Absolues: maladie de Willebrand (2B) : majoration thrombopénie
Relatives = Maladies cardio-vasculaires, HTA Age: > 70 ans ,< 2 ans Grossesse
. Restriction hydrique 500 cc dans les 24h suivant l’administration
. Tachyphylaxie = efficacité diminuée si répétition (max 2 à 3) et augmentation
effets indésirables
Maladies de Willebrand
Comment traiter type 1 ?
Maladies de Willebrand
Comment traiter les autres ?
(type 1 non répondeur DDVAp, type 2 et 3)
Concentrés facteurs willebrand +/- facteurs VIII
. WILFACTIN = 1UI = ↑ 2 % de vwF. ½ vie 12 h.
. WILLSTART = Wilfactin + FVIII (1 UI FVIII pour 2 UI de vwF)
. Tjs commencer par le vwF
Maladies de Willebrand
Quand traiter ?
Chirurgies invasives en urgence : être rapide (vwF+FVIII) et adapter durer
du ttt en fonction de l’intervention
Chirurgies non invasives (extraction dentaire etc …) : être efficace avec le
minimum
Epistaxis, gingivorragies etc … = ttt locaux ++++++ (compression nasale,
mèches, etc …)
pour tout le monde : EXACYL 1g x 3/j (bain de bouche très efficace pour
gingivorragie et problèmes dentaires)
pour les femmes réglées = pilules si possible.
Maladies de Willebrand
Cas particuliers ?
vwF de type 2B : pensez comme un PTI !!!! Faire du willebrand pour augmenter
les plaquettes (+/- transfusion plaquettaire mais tjs après une injection)
vwF de type 2N : mettre les deux facteurs !!!
LA FEMME ENCEINTE :
. vwF augmente physiologiquement pdt la grossesse
. Type 1 sont protégées … faire attention dans les suites de couches
(diminution +++ = minirin possible et Exacyl). Peridurale possible en fonction
du taux
. Type 2A,M = moins protégées. Peridurale en générale contre indiquée
(même si substituée)
. Type 2B = compliqué …. Svt prophylaxie pdt la grossesse
. Type 3 = prophylaxie obligatoire
Maladie de Willebrand
Le patient est devant vous …. que faire ?
- Au diagnostic :
. Biologie : PFA + Willebrand (Ag + Ac), TP, TCA, fibrinogène, FVIII Groupe
sanguin. Si type 2, compléter les explorations
. Biologie moléculaire
. Arbre généalogique
. Carte de Willebrand +++ / carnet de perfusion
. Éducation (liste médicaments contre-indiqués)
. Phénotype hémorragique
. Test au minirin si type 1 et éventuellement 2A
-Suivi / aigu :
. Biologie : recherche inhibiteur (rare). Bilan martial
. Récupérer la carte de Willebrand +++ (et son carnet de perfusion)
Cas clinique n°1
Patient âgé de 32 ans vient vous voir parce qu’il a vu de la lumière et qu’il a mal au
genou D.
Il est suivi pour une hémophilie A sévère et fait un épisode d’hémarthrose tous les 2 à
mois.
Vous l’examinez et vous trouvez un gros genou D, légèrement chaud avec une
impotence fonctionnelle.
Vous posez le diagnostic d’hémarthrose et vous avez raison.
Qu’est ce que vous lui proposer pour le soulager ?
Cas clinique n°1
Propositions :
1) Une attelle rigide
2) Une ponction articulaire
3) Une perfusion d’Advate 3000 UI à renouveler 24h après
4) Une perfusion d’Hélixate 4000 UI à renouveler 24h et 48 h après
5) Un traitement antalgique simple
6) Une perfusion de Benefix 5000 UI
7) Aucune de ces propositions
Cas clinique n°1
Réponse :
1) Une attelle rigide
2) Une ponction articulaire
3) Une perfusion d’Advate 3000 UI à renouveler 24h après
4) Une perfusion d’Hélixate 4000 UI à renouveler 24h et 48 h après
5) Un traitement antalgique simple
6) Une perfusion de Benefix 5000 UI
7) Aucune de ces propositions : demander sa carte d’hémophilie +++ et son poids
Cas clinique n°1
Carte hémophilie : Hémophile A sévère sans inhibiteur. Traitement habituel = Refacto
Poids = 72 kg
Donc = Refacto 30 UI/kg soit 2000 UI à renouveler 24 à 48 heures. Immobilisation.
Cas clinique n°2
En rapport avec un PAI, l’école de Hugo âgé de 10 ans vous appelle un vendredi car il
est tombé dans la cour de l’école sur la tête d’une hauteur d’1 m environ. Les parents
ont été appelés et arrivent à l’école.
Hugo est hémophile B sévère, sans inhibiteur, en prophylaxie 1x/semaine le lundi par
du Benefix 2000 UI. Il n’a plus fait d’hémarthrose depuis plusieurs années. Il pèse 35
kg.
Les pompiers ont été appelés et ont examiné l’enfant : hématome sur le front d’environ
2 cm de diamètre, neuro normal.
Que faites-vous ?
Cas clinique n°2
Propositions :
1) Rentre à domicile et surveillance parentale
2) Transfert à l’hôpital le plus proche pour surveillance neuro
3) Transfert à l’hôpital le plus proche puis perfusion de Benefix 50 UI/kg et
surveillance neuro (+/- scanner cérébral)
4) Transfert à l’hôpital le plus proche puis perfusion de Benefix 100 UI/kg, scanner
cérébral d’emblée et surveillance neuro
5) Vous avez une autre idée
Cas clinique n°2
Propositions :
1) Rentre à domicile et surveillance parentale
2) Transfert à l’hôpital le plus proche pour surveillance neuro
3) Transfert à l’hôpital le plus proche puis perfusion de Benefix 50 UI/kg et
surveillance neuro (+/- scanner cérébral)
4) Transfert à l’hôpital le plus proche puis perfusion de Benefix 100 UI/kg, scanner
cérébral d’emblée et surveillance neuro
5) Vous avez une autre idée : demandez au parents s’ils ont ramener le Benefix,
injecter immédiatement dans le camion le Benefix (si possible 100 UI/kg sinon
faire ce qu’on a …) et après on réfléchie une fois transféré aux SAU (scanner en
fonction neuro / surveillance 6 h minimum)
Cas clinique n°3
Vous êtes encore tout seul et les urgences pédiatriques vous appellent car ils sont un
peu embêtés par Mohammed âgé de 4 ans qui vient dans un tableau de troubles
neurologiques avec crise d’épilepsie.
Le scanner montre une hémorragie intra cérébrale sans aucune notion de chute ou
autres traumatismes.
Ils ont oublié de vous dire que Mohammed est hémophile A sévère, sans inhibiteur,
traité en prophylaxie 2x/semaine depuis 3 mois par de l’Advate 750 UI (poids = 20 kg)
Que faites-vous ?
Cas clinique n°3
Propositions :
1) On appelle les neuro chir pour evacuation de l’hématome
2) On perfuse 750 UI X 3/ j d’Advate puis on évalue l’hémorragie
3) On perfuse 750 UI X 3/j d’Helixate puis on évalue l’hémorragie
4) On perfuse 200 ug toutes les 2 à 3 heures de Novoseven puis on évalue
l’hémorragie
5) On perfuse 1000 UI X 3/ j d’Advate puis on évalue l’hémorragie
Cas clinique n°3
Réponses :
1) On appelle les neuro chir pour evacuation de l’hématome
2) On perfuse 750 UI X 3/ j d’Advate puis on évalue l’hémorragie
3) On perfuse 750 UI X 3/j d’Helixate puis on évalue l’hémorragie
4) On perfuse 200 ug toutes les 2 à 3 heures de Novoseven puis on évalue
l’hémorragie : Quand on ne sait pas …. NOVOSEVEN 90 ug/2heures et on
verra quand il fera jour
5) On perfuse 1000 UI X 3/ j d’Advate puis on évalue l’hémorragie
Cas clinique n°4
Vous avez vraiment aucun ami dans l’hôpital et la gyneco vous appelle pour une
femme âgée de 27 ans actuellement enceinte de 40 SA +5 et qui commence
tranquillement à contracter
G1PO aucun ATCD particulier en dehors de règles plutôt abondantes sous pilule et
quelques ecchymoses faciles.
D’ailleurs, elle avait fait un bilan il y a qqs années pour ça qui retrouve :
FVIII à 35 %, FIX 70 %, FXI 98 % vwF Ag 35 % Ro 20 %. Groupe O+ NFS normal
L’anesthésiste qu’elle avait vu pdt la grossesse lui avait fait un contrôle qui retrouve un
FVIII à 90 %, vwF Ag à 70 % et Ro à 45%.
Alors que l’anesthésiste a presque mis le trocart de la péridurale dans son dos, un
doute s’est abattu en salle de naissance.
Quelle prise en charge proposez vous ?
Cas clinique n°4
Propositions :
1) Vous pouvez y aller tranquille au vu de son bilan
2) une perfusion de Minirin 0,3 ug/kg au cas où
3) Pas de péridurale dans le doute …
4) Et pourquoi du Wilfactin 30 UI/kg
5) Du FEIBA 80 UI/kg pour être optimal.
Cas clinique n°4
Propositions :
1) Vous pouvez y aller tranquille au vu de son bilan
2) une perfusion de Minirin 0,3 ug/kg au cas où
3) Pas de péridural dans le doute …
4) Et pourquoi du Wilfactin 30 UI/kg
5) Du FEIBA 80 UI/kg pour être optimal.
Cas clinique n°5
Un ado de 17 ans vient vous voir car il a une épistaxis depuis plusieurs heures qui
coule par intermittence mais il a du changer au moins une fois son haut.
Vous voyez effectivement une épistaxis avec un jetage postérieur sans rien d’autre de
particulier.
Il a avec lui une carte de maladie de willebrand.
Vous la regarder et vous voyez ceci : Maladie de Willebrand de type 1 avec vwF Ac =
39 %, vwF Ag = 37 %, groupe O+. Test Minirin T1h = Ag= 100%, T4h = 80 %
Quelle prise en charge proposez vous ?
Cas clinique n°5
Propositions :
1) Willsart 50 UI/kg puis Willfactin 50 UI/kg toutes les 12 heures pendant 48 h
2) Octim 1 pulvérisation dans chaque narine
3) Compression nasale 10 minutes « montre en main »
4) Exacyl 1g x 3/j
5) méchage hemostatique
6) Tamponnage chirurgicale
Cas clinique n°5
Propositions :
1) Willsart 50 UI/kg puis Willfactin 50 UI/kg toutes les 12 heures pendant 48 h
2) Octim 1 pulvérisation dans chaque narine
3) Compression nasale 10 minutes « montre en main » : si insuffisant faire octim +
méchage
4) Exacyl 1g x 3/j
5) méchage hemostatique
6) Tamponnage chirurgicale