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HEMOPHILIE 2014
• identifier les patients
• reconnaître les urgences
• les prendre en charge
• quoi de neuf ?
Docteur Marie-Elisabeth Briquel
Médecin Coordonnateur Régional pour les soins aux hémophiles
Centre Régional de Traitement des Hémophiles
CHU de NANCY
APHAL, Nancy, 01/04/14
CRTH
CM du 09/10/89
missions :
• responsabilité directe : diagnostic et suivi clinico-biologique de
tous les patients adultes et enfants, conseil génétique,
collaboration avec pharmacies des ETS délivrant les médicaments
anti-hémophiliques
• réponse aux urgences 24h/24
• formation et information des intervenants
• coordination intra-régionale et pluri-disciplinaire
• participation aux programmes nationaux
moyens ?
RFC
depuis 2002: SNH, puis Réseau France Coag (INVS)
registre prospectif maladies hémorragiques constitutionnelles:
- hémophilies
- maladies de Willebrand
- déficits rares de la coagulation
genererCarte.jsp.jpg
en Lorraine
≈ 500 patients enregistrés au CRTH :
� hémophilie 290
� maladie de Willebrand 160
� autres déficits hémorragiques 30
origine : - 54 : 34%
- 57 : 36%
- 88 : 17%
- 55 : 13%
- 52 …
Lorraine
enfants : 82
adultes : 214
Hémophilie
• maladie hémorragique
• déficit FVIII (hémophilie A) entre 0 et 40%
FIX (hémophilie B) entre 0 et 40%
• constitutionnelle (mutation gène F8/F9 sur chr X)
– 70% des cas = transmission récessive liée à l’X
– 30% des cas = sporadique (néomutation)
�1 nouveau-né pour 5000 naissances de garçons
�40 naissances hémophiles majeurs / an
cascade de la coagulation
Facteur Tissulaire
VIIFT- VIIa
X
XII XII a
XI XI a
IX
VIIIa,IXaVIII
Voie ExtrinsèqueVoie Intrinsèque
Xa
II IIa
V VaFibrinogène
Fibrine
Voie Commune
TCATCATPTP
diagnostic biologique
• TCA : allongé
avec num plaq, TS, TQ, fibrinogène = normaux
• confirmation : dosage FVIII/FIX
– < 40%
– 2 contrôles
– doser le F Willebrand si FVIII diminué
gravité : liée au degré de déficit
• H majeure : FVIII ou FIX < 1%saignements spontanés (20-50/an)
• H modérée : FVIII ou FIX 1-5%saignements parfois spontanés ou après trauma mineurs (4-6/an)
• H mineure : FVIII ou FIX 6-40%saignements post-traumatiques ou chirurgicaux
hémophilie A : la plus fréquente
• pas de limitation ethnique
• même type et même gravité dans une famille
(45% de formes majeures)
Hémophilie A Hémophilie B vWD DHPC*
France 4225 931 1067 328
DHPC* : déficit héréditaire en protéine de la coagulation
hémophilie = hémorragies
• hémarthroses
• hématomes musculaires et tissus mous
(≠ maltraitance)
• saignements des muqueuses
• hémorragies internes (SNC, digest…) ou extériorisées
(plaies)
saignements caractéristiques
• imprévisibles
• pas toujours en relation avec l’importance du trauma
• retardé et aggravation progressive (24h)
• trauma pas toujours retrouvé
→ y penser chez le jeune enfant
(hématome, hémarthrose, hémorragie cordon, HIC
nouveau-né)
reconnaître rapidement
1. hémarthrose : saignement intra-articulaire
- les plus fréquents (80%)- à partir de 1-3 ans - grosses articulations
� diagnostic = douleur, impotence, gonflement, déformation+ précoce chez patient « éduqué »parfois échoradio : NON (sauf suspicion fracture)
– ttt urgent– récidives → arthropathie hémophilique
L’hémarthrose
Principales localisations des hémarthroses
Les accidents hémorragiques peuvent mettre en jeu- Le pronostic vital- le pronostic fonctionnel de l’appareil locomoteur(arthropathie)
2. hématomes
- musculaires ou profonds = URGENCE MEDICALE
- ou superficiels ± étendus
�douleur, gêne à la mobilisation, gonflement
- risque : volume + localisation (sites dangereux)
- intérêt écho / TDM +++
- pronostic vital (spoliation)
fonctionnel (compression vasculo-nerveuse, rétraction tendineuse)
- ttt urgent
reconnaître rapidement
• 1-Orbite• 2-Plancher de la bouche• 3-Aisselle• 4-Grand droit de l’abdomen• 5-Face antérieure de l’avant
bras• 6-Paume de la main• 7-Aine• 8-Muscles releveurs du pied• 9- Cou• 10-Paquet vasculo-nerveux• 11-PSOAS• 12- Nerf médian• 13-Quadriceps• 14- Creux poplité• 15- Mollet• 16-Muscle fessier
sites dangereux
3. saignements muqueux
plus rares
– hémorragies buccales (plaies langue, gencives,
dents, frein langue) = risque +++ chez l’enfant
– épistaxis
– hématuries
– hémorragies digestives (cause ?)
reconnaître rapidement
4. hémorragie intra-crânienne
– retardée après trauma banal ou inaperçu
– fréquence néo-nat (5%)
enfance > adulte
– gravité +++
� décès
� séquelles
reconnaître rapidement
ne pas méconnaitre une autre pathologie
appendicite…
une complication à rechercher lors du suivi : ANTICORPS ANTI FVIII
complication iatrogène chez l’hémophile traité = alloAc anti FVIII (IX) neutralisant l’activité coagulante du FVIII (FIX) injecté � ttt par Facteur VIII inefficace� ttt difficile (risque vital)
� qualité de vie ↓↓
� coût +++ (hémorragies et éradication anticorps)
15-30% H A majeurssurtout jeune enfant, avant 50 JCPA
dépistage régulier, titrage si Ac présent
l’hémophile aux urgences
quelques principes• ne pas faire attendre (surtout si notion de chute, choc, malaise)• croire le patient (et sa famille)
– il connait sa maladie (« éduqué »)– sa maladie est chronique (ATCD)– il connait son ttt (= urgent)
• accepter sa participation + celle de sa famille
en pratique
tout événement clinique = saignement très probable
pronostic vital/fonctionnel engagé (crâne, abdo, orbite…)
� évaluer et intervenir rapidement
TRAITEMENT HABITUEL?
nomdose
desmopressine6-40% mineure
ANTICORPS ?
TITRE ?
contacter systématiquement le CRTH qui suit le pati ent
Nancy : 03 83 15 37 84 (24H/24)
et le dire!!!
Source: http://www.afh.asso.fr
ce qu’il faut faire…
traiter d’abord…réfléchir ensuite
1. corriger imm édiatement le déficit (ttt substitutif)
– AVANT ex complémentaires (radio, écho, TDM cérébral…)
– AVANT tout geste invasif (PL, VVC, P art, fibro, intubation, ponction évacuatrice), suture, chirurgie
– TOUJOURS si trauma important crâne, rachis, abdo, AVP, sites dangereux, ou dans circonstances non précisées
– MEME SI DOUTE ! mieux vaut substituer par excès (attention au saignement retardé !)
ce qu’il faut faire…
2. comprimer localement10 mn après ponction veineuse (ou échec !) + bandage semi-compressif + surveillance
3. respecter les veines !
4. moyens locaux d’hémostase :compression, glace, froid, immobilisation brève, Exacyl ® (bouche), mèche résorbable
5. traiter la douleur
6. noter poids
ce qu’il ne faut pas faire…
1. dosage de facteur ?• NON si patient suivi (CRTH) et carte• OUI si patient se dit hémophile
si patient sans document→ bilan de dépistage (NF, TQ, TCA, Fg)
2. pas d’ASA, ni d’AINS
3. pas d’injection IM
4. pas de VVC
5. pas de plâtre circulaire
les traitements habituels
• ttt substitutif : apporte le facteur manquant
– délivrance : pharmacies hospitalières
– produit « habituel » (en principe)
– peut être apporté par le patient (urgence)
– 2 types de ttt :
patient en ttt à la demande (précoce < 2h)
patient en ttt prophylactique (systématique régulier)
autotraitement
• intérêt : prise charge rapide des accidents hémorragiques
• principes : détecter très tôt le saignement (connaissance de la maladie)arrêter rapidement le saignement (moins de séquelles)
• à chacun son rythme !parents, puis enfant 11-13 ans
� plus d’autonomie� meilleure qualité de vie
traitements substitutifs injection IV, souvent autotraitement à domicile,
conservation à + 4°C, kits complets
• Facteur VIII
– plasmatique : Factane®
Octanate®
– recombinant : Advate®
Helixate NexGen® / Kogenate Bayer®
Refacto AF®
� récupération = 2% / UI / kg
plus basse chez l’enfant
� ½ vie variable = 8 - 12h
traitements substitutifs
• Facteur IX
– plasmatique : Betafact®
Mononine®
Octafix ®
– recombinant : Benefix®
� récupération = 1% / UI /kg (Benefix = <1%)
� ½ vie = 12-18h
traitements substitutifs
• hémophile avec anticorps
– arrêter le saignement : by pass
• facteur VII activé : Novoseven® (½ vie 2h) 90µg/kg / 2-3h
• complexe prothrombique activé : Feiba® 80-100 IU/kg / 8-12h
ttt difficile +++ � contact CRTH
_ éradiquer l’Ac : induction de tolérance immune
(avec fortes doses de FVIII)
cas particulier : ttt par desmopressine(hémophilie A mineure)
• IV (Minirin® injectable) ou spray nasal (Octim spray®)
• après test d’épreuve
– 0,3-0,4 µg/kg dans 50 ml serum phy
– correction 6-8h• précautions
– tachyphylaxie– restriction hydrique– selon âge
� uniquement en cas de pb hémorragique mineur
• ttt substitutif en pratique (délai < 1h)
1. respect de la prescription et du mode de reconstitution (notice)
2. pas de dilution
3. pas de minipoche
4. rien en dérivation
5. reconstitution des flacons au fur et à mesure des besoins
6. injection en IVD lente à la seringue
perfusion continue possible en cas de ttt intensif (chir)
assurer l’urgence thérapeutiqueen lien avec le CRTH
7. ne pas gaspiller8. traçabilité habituelle pharmacie + carnet de ttt d’hémophile
• qq situations- hémarthrose
vue tôt : 1 injection immédiateconstituée : 1 injection immédiate, à renouveler 12-24hhanche : ponctionner
- hématome musc : au début injection de FVIII 2 ou 3x/j puis ↓FIX 2x/j puis ↓
corticoïdes 3 - 5jsurveiller NF
assurer l’urgence thérapeutique en lien avec le CRTH
- hématurie : pas de ttt substitutif en 1°intention
repos, diurèse, ex compl
PAS D’EXACYL®
traiter si échec
- saignement muqueux : moyens locaux
EXACYL®
traiter si persiste
assurer l’urgence thérapeutique en lien avec le CRTH
situations à risque (1)
• douleur abdopsoas ? hématome rétropéritonéal ? hématome paroi tube digestif ?
• certains hématomes (syndrome des loges)
• trauma crânien, rachis, cou, violent� injection immédiate 50 UI/kg FVIII
100 UI/kg FIXscanner « facile »surv + avis neurochir
• transfuser ?non spécifique
• hospitaliser ?discussion SAU – patient
� OUI si trauma ++ ou crâniensi hématome profond ou site dangereuxsi tableau abdo
� sinon : suivi du ttt après avis CRTH
ttt efficace si précocetout retard → complications graves
situations à risque (2)
prophylaxie
injection systématique et régulière pour maintenir untaux résiduel minimal > 1% (H majeur � H modéré) et éviter les hémarthroses spontanées
� protège le capital articulaire à long terme
1994 = ttt de référence OMS chez l’enfant hémophilemajeur- P primaire, avant 2 ans, longue durée- P secondaire, début > 2 ans ou > 2 hémarthroses
en F : reco COMETH en 2002 et 2006
- début précoce et intensification progressive par paliers
- « individualisée »
objectif: zéro hémarthrose
contraintes : accès veineux
durée ???
adhésion / lassitude
mais � efficacité coût / bénéfice +++
� qualité de vie et intégration
résultats à réévaluer (R France Coag) + études médico-économiques
Priorité( patients, médecins, industriels)= sécurité / agents infectieuxquelle que soit leur nature
ContrôlesANSM (F)
EMA (EU)
FDA (USA)
le sang contaminé : un tournant de la santépublique
• 1983 virus LAV transmissible par les PS, intérêt du chauffage
• dépistage des contaminations 1985 VIH (40%)
1990 VHC
• sécurisation des produits
• 1993 Agence du médicament : les PS ont le statut de médicament
� nécessité d’une AMM (sécurité + efficacité)
• 1999 AFSSAPS puis ANSM
• 2010 indemnisation ONIAM (contamination VHC)
• vMCJ ? GB :1 cas suspect chez un hémophile dcd
France : ANSM � risque théorique, principe de précaution
03/2014 : dispositif de surveillance neuro des patients
traités par produits plasmatiques
ORIGINE PLASMATIQUE
• sélection DDS, DGV
• précipitation protéines éthanol à froid
• chromatos pour séparer et purifier (EI, IA)
• filtrations
• inactivation (chauffage, solvant-détergent, pasteurisation)
et réduction virale (nanofiltration 15-35 nm)
outils: virus modèles + surveillance épidémiologique
• lyophilisation
ORIGINE RECOMBINANTE
• introduction gène FVIII/FIX (vecteur) dans cell animale CHO ou BHK
• culture dans bioréacteurs
• secrétion et production FVIII/FIX
• étapes: filtrations, purification par chromatos, inactivation virale
• stabilisation et formulation finale
efforts considérable pour sécurisation max
� 3° génération : pas de composé origine animale ou humaine
aucune transmission après administration de produits …
choix du produit ? médecin + patient(en F : 80% recombinants, 20% plasmatiques)
choix stratégique dans certains pays : seulement produits recombinants
intérêt génie génétique : conférer des propriétés avantageuses aux molécules
retrait de lots (médicaments plasmatiques)à la demande de l’ANSM
retrait de lots de MDS du LFB issus du plasma d’un DDS ayant développéun cas probable de MCJ (FVIII / FIX /…)
� PRINCIPE DE PRECAUTION
2 alertes AFSSAPS en 2004-2005 : 2 cas de vMCJ (DDS) autres : cas probables de MCJ sporadique
(dernière alerte en octobre 2013)mais : aujourd’hui risque « théorique » et non avéré
élimination des prions (étapes du process de fabrication)pas d’info nominative si lots déjà reçus, à mentionner dans dossiermais info sur motif du retrait aux patients détenteurs des produits
pb de l’information des receveurs ?
inhibiteurs : quels facteurs de risque ?
complication ++ du ttt substitutif
► ttt habituel inefficace
► ttt difficile
► ↓ QOL
alloAc neutralisant activité procoagulante du FVIII
20 – 30% hémophiles A majeurs5% hémophiles B majeurs
5% hémophiles modérés/mineurs
titre variable (Ac ±±±± puissant)persistant ou transitoire
délai ? patient à fort risque (surveillance ++ PUPs)patient à faible risque
pic à > 60 ans
représentation schématique de la formation des inhibiteurs chez l’hémophile après la 1°exposition au FVIII
FR liés - au terrain génétique- environnement- ttt
1 - FR génétiques
Xq28 186Kb 26 exons
► mutation gène F8 +++ (base HAMSTeRS)anomalie quantit ou qualitrisque +++ si absence de production FVIII (HA sévère)
inversions, délétions, non sens
Profil de mutation du gène F8 (%) chez 753 patients hémophiles A sévères
Mutation non sens
14%
Large délétion5%Mutation
site d'épissage4%
Mutation faux sens15%
Petite délétion/ insertion
15%
Inversion intron 12,5%
Inversion intron 2245%
Prévalence de survenue d'un inhibiteur (%) en fonction des différents types
de mutation du gène F8
16% 17%
22%
31%
41%
5%
17%
0%
5%
10%
15%
20%
25%
30%
35%
40%
45%
Large
délétion
Mutation
non sens
Inversion
intron 22
Inversion
intron 1
Petite
délétion/
insertion
Mutation
faux sens
Mutation
site
d'épissage
Analyse effectuée auprès de 912 patients hémophiles A de la base de
données HAMSTeRs
Pré
vale
nce d
e s
urv
enue d
'inhib
iteurs
(%
)
► ATCD familiaux RR x 3
► HLADR 15 + DQ 06 RR x 2-4autres (C2, DR13..) � RRcorrélations faibles, non établies dans toutes les études
► ethnie afro-américain et latinos 55% / caucasien 27% RR x 2avec un spectre de mutations identique
► polymorphismes des gènes de la réponse immune
favorisant le dévt des inhibiteurs :interleukine 10 : activation Lc B et production Ac
RR x 4,4TNFα : cytokine immunomodulatrice
RR x 4 à RR x 19 si H sévère
protecteurs (CTLA-4)
« immunogénotype » individuel
2 - FR environnementaux
► âge au 1° ttt
risque si ttt précoce à < 6 mois
études ultérieures : pas de corrélation âge / inhib après ajustement autres FR
rôle ++ du début de l’exposition au FVIII
(H sévère exposé + jeune)
(CANAL 2007)
3 - FR liés au ttt► intensité et durée du ttt pendant les 50 1° JCPA
RR x 3,3 si dose > 50 UI/kg vs dose < 35 UI/kg
et si durée > 5j consécutifs vs 1 ou 2j
► 1° ttt pour chirurgie
RR x 3 vs 1° ttt pour accident hémorr ou prophylaxie
en particulier hémophile mod/min
► intervalle entre 2 séquences de ttt < 10j
RR x 2 vs intervalle de 10 à 50j
(CANAL 2007)
► type de concentré pdFVIII / rFVIII
rôle controversé depuis … ans !
incidence inhib + faible avec pdFVIII dans plusieurs études
pdFVIII contient vWF, serait – immunogène ???
(pas démontré dans étude CANAL)
switch pdFVIII� rFVIII : pas d’ des inhib
pb: études hétérogènes !
(CANAL 2007)
► prophylaxie précoce débutée < 3 ans
facteur protecteur : � de 60% le risque dévt inhib
RR x 0,4 vs ttt à la demande
(CANAL 2007)
signaux de danger = associés aux conditions dans lesquelles le FVIII
est présenté au syst immunitaire
contexte hémorragique ou chirurgical
� nécrose cellulaire et réaction inflammatoire
� activation du syst immunitaire
prophylaxie entraine une diminution des signaux
de danger (en évitant les saignements)
étude pilote …
plateformes à faible ou à fort potentiel de dévt d’inhibiteur (= interaction génotype F8 et immunogénotype individuel)+ facteurs environnementaux responsables du dépassement du seuil
début 2013 : registre RODIN
rétrospective 574 PUPs
surrisque de dévt d’inhibiteur avec r FVIII BHK 2°génération
(Kogenate Bayer - Helixate NexGen) / rFVIII 3°génération
� mars 2013 arrêt de l’utilisation en initiation de ttt chez les
enfants
attente décision PRAC
(Pharmacovigilance Risk Assessment Comittee)
réanalyse des études
� début 2014 : rétablissement de l’indication ???
facteurs non modulables (liés au patient)
facteurs partiellement modulables (environnement)
éviter surtraitement avant 50 JCPA
différer chir non urgente
étudier génotype
éviter stimulation immunologique
débuter prophylaxie ?
� score individuel de risque d’apparition d’un Ac
prévention possible ???
comorbidités
âge espérance de vie 71 ans H sévère (HIV- et HCV-)
74 ans hémophile modéré/mineur< 1997 SIDA +++>1997 VHC +++
tendance hémorrag∩ patho typiques
∩ nouvelles patho âge (MCV, cancer, rein,…)
maladies cardiovasculaires
mortalité cardiopathie ischémique et AVC
+ pb des médic antithrombotiques ?
- épidémio: peu de données (cohortes rétrospect, mal définies)
► FR attendus MCV : HTA ++ dyslipid diabèteobésité…
résultats discordants
► AVC : pas de données
cardiopathie ischémique mortalité +cohortes rétrospect 1972-2006 : SMR faibles (0,2 - 0,6) protection relative ?
hémophiles « protégés » contre IDM
pathologies CV décrites chez patients hémophiles :
- IDM (56 cas, H âgé, après ttt substit..)
- atteinte valvulaire (�chir cardiaque)
- FA : risque TE ?
- CAT : no reco !corriger déficit puis même stratégie que pop non hémophile ? risque hémorr ++ des anticoag et AAP si H sévère, à discuter si SCA stents ?place prophylaxie prolongée ?
hémato + cardio � évaluer profil individuel du patientrisque TE > risque hémorr ???
cancer
- épidémio spécifique / pop générale ?
� < 1997 VIH+ lymphomes et baso-cellul
> 1997 ttt antiviral � incidence
mais VHC+ chronique incidence hépatocarcinomemortalité
� autres cancers chez patients VIH- VHC-
pas de différence / pop gale
� âge et nb cas attendus
- prise en charge risque hémorr :
- gestes invasifs lors du diagnostic
- toxicité chimio et radiothér
prophylaxie indiquée en cas de thrombopénie ?
- ttt anticoag préventif si cancer à risque TE ?
-greffe hépatique
- pas d’essai clinique en cancéro chez les hémophiles
maladies rénales
fréquence, aiguës et choniques
surveillance US = 3500 hémophiles hospitalisés à partir de 1998 3 fact
- VIH+ et coinfection VIH-VHCnéphrotoxicité antiviraux
- hématuries..- HTA prévalence augmentée chez hémophiles
► surveillance TA
IR : dialyse péritonéale mieux que HD ?
nouveaux traitements
pdFVIII pdFIX … rFVIII rFIX rFVIIa …
en 20115 firmes 14 milliards USD 600 millions € en F
sécurisation max + confort utilisationcadres réglementaires� coûts ?
� nouvelles molécules + performantes� autres alternatives� thérapie génique
1- longue durée d’action
PK variables doses répétées pour maintenir un taux thérapeutique
objectif
obtenir des FC qui restent en circulation à un taux protecteur
buts
espacement des injections (prophylaxie 1 inj / 1-2 semaines ?)
� coûts (selon molécule de support)
� efficacité ?
� tolérance à long terme ?
• pégylation
protéine à l’abri
- FIX glycopégylé : essai N9-GP16 patientsPK ½ vie x 5 93h réponses linéaires (3 doses)
indic ? prophy 1 x /sem et ttt demande
- FVIII glycopégylé
- FVIIa glycopégylé : essai N7-GP½ vie x 5
effet à long terme de l’accumulation du PEG ???
• polysialylationdévt préclinique
• liposomesou polymères de PEG dans liposomes
… échecs
• protéines de fusionfixation sur protéine dont la ½ vie est + longue albumine, ou fragment Fc des Ig
rFIX Fc : 1 molécule FIX attachée au Fc (ph 1-2)½ vie x 3
rFIX FP : 1 molécule de FIX attachée à alb½ vie x 5
rFVIII Fc : 1 molécule FVIII BDD attachée au FcPK = ½ vie x 1,5
rFVIIa FP : ½ vie x 4 dévt préclin
2 - produits à immunogénicité réduiteexprimé dans cellules humaines rh FVIII
hybride rh – porc FVIII
3 - molécules à activité fonctionnelle
élevéemutagénèse dirigée � mutations ponctuelles ciblées permettant de
maintenir une activité + longtemps
analogue du rFVIIa : action + rapide
4 - autres molécules ?
TFPI: principal inhibiteur naturel de la voie TF / FVIIa
anti TFPI � restaure la génération de thrombine
aptamères = oligonucléotides bloquent le TFPI
Ac antiTFPI
fucoïdans = activ procoag à 1 conc définie
per os ou SC
dévt préclin
produits court-circuitant le FVIII ou le FIX : variants du FX
5 - thérapie génique : demain ?
intérêt depuis > 20 ans � correction du défaut génétique en
introduisant une copie saine du gène dans les cellules
hémophilie : bon candidat
- monogénique
- augmentation modeste du taux suffisante
- régulation précise des taux d’expression pas nécessaire
échecs …
� 22 déc 2011
6 patients hémophiles B majeurs
vecteur AAV
1 injection vecteur viral
� maintien taux FIX 5 à 10% pendant 1 an
� réduction ou arrêt des injections de FIX
mais atteinte hépatique
Nombreuses questions en suspens
choix du quel vecteur viral ?
effets à long terme ?
comment procéder pour le gène du FVIII ?
…
difficultés +++ des essais cliniques
pour les équipes médicales
pour les patients
et encore ?
� animaux transgéniques lapin chèvre porc
� taux élevé de FC ds lait
� autres voies d’administration
voie orale ?
voir nasale ?