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HEMOGLOBINOPATIASHEMOGLOBINOPATIAS
Disciplina Genética
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Dr. Fábio Machado
HEMOGLOBINOPATIASHEMOGLOBINOPATIAS• Henrick (1910) - Hemácias em forma de
foice• Mason (1922) – Anemia Falciforme• Taliaferro e Huck (1923) -Reconheceram a
hereditariedade • Neel e Beet (1949) – Pacientes com Anemia
Falciforme eram homizigotos para um gene • Ingram (1956) – Substituição de um só AA
na molécula de hemoglobina
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Dr. Fábio Machado
HEMOGLOBINAHEMOGLOBINA• Tetrâmero• 4 Subunidades – 2 cadeias α e 2 cadeias
β• Subunidade
– Globina ( cadeia polipeptidea varia muito geneticamente)
– Heme (um grupo prostético, um pigmento contendo ferro que se combina com o oxigênio e confere à molécula sua capacidade de treansportar oxigênio, semelhante em todas as formas de Hb)
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Dr. Fábio Machado
HEMOGLOBINAHEMOGLOBINA• Hb A (α2β2)
– Cadeia α são iguais, 141 AA– Cadeia β são iguais, 146 AA
• As cadeias α e β são codificadas por genes em lóci distintos: – Lócus α, no cromossomo 16p – Lócus β, no cromossomo 11p
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Dr. Fábio Machado
HEMOGLOBINAHEMOGLOBINA• Além da HbA existem outras cinco
hemoglobinas humanas normais. Há mudança de expressão dos vários genes durante o desenvolvimento humano
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Dr. Fábio Machado
HEMOGLOBINAHEMOGLOBINA• Período do desenvolvimento
– EmbrionárioA síntese de globina embrionária ocorre no saco vitelino da 3ª à 8ª semanas de gestação, com a produção das hemoglobinas embrionárias transitórias
– FetalA hemoglobina predominante ao longo da vida fetal e constitui cerca de 70% da hemoglobina total ao nascimento
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DISTÚRBIOS GENÉTICOS DISTÚRBIOS GENÉTICOS • Variantes Estruturais
– Alteram o polipeptídeo da globina sem afetar sua taxa de síntese
• Talassemias– Há uma redução da síntese de uma
ou mais das cadeias de globina, desequilibrando as quantidades relativas das cadeias
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Dr. Fábio Machado
VARIANTES ESTRUTURAISVARIANTES ESTRUTURAIS• Mutações – resulta na síntese de
globina estruturalmente anormal• Geralmente a substituição de apenas
um AA – Hb S• Substituição de 2 AA
– Hemoglobina C Harlen• Α2β2 6(lis);73 (asn)
• 2 mutações na cadeia β: na posição 6, lisina substitui ác. Glutâmico, e outra na posição 73, asparaginina substitui ác. aspártico
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Dr. Fábio Machado
ANEMIA FALCIFORMEANEMIA FALCIFORME• Ingram determinou a seqüência deste peptídeo e
mostrou que a HbS contêm Valina ao invés de Glutamato nas posições 6 da cadeia beta
• Hemoglobina A – Val-His-Leu-Tre-Pro-Glu-Glu-Lis
• Hemoglobina S – Val-His-Leu-Tre-Pro-Val-Glu-Lis
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Dr. Fábio Machado
ANEMIA FALCIFORMEANEMIA FALCIFORME• A hemácia com Hb S na presença
de altas pressões de oxigênio tem a mesma forma de uma hemácia normal, mas a medida que a pressão de oxigênio diminui abaixo dos níveis normais, ela adquire a aparência de foice, sendo então chamada de hemácia falciforme.
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Dr. Fábio Machado
ANEMIA FALCIFORMEANEMIA FALCIFORME• Hipóxia• Afeta a solubilidade e a cristalização da Hb• Cristais de Hb anormal torcem a membrana da
hemácia em forma de foice
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Dr. Fábio Machado
SINAIS E SINTOMASSINAIS E SINTOMAS• Crises dolorosas: dor em ossos, músculos e
juntas associadas ou não a infecções, exposições ao frio, esforços etc;
• Palidez, cansaço fácil, icterícia (cor amarelada visível principalmente no branco do olho);
• Úlceras (feridas) nas pernas; • Nas crianças pode haver inchaço muito
doloroso nas mãos e nos pés; • Pode haver seqüestro do sangue no baço
causando palidez muito grande, às vezes desmaio e aumento do baço (é uma emergência);
• Maior tendência a infecções.
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Dr. Fábio Machado
CUIDADOS BÁSICOSCUIDADOS BÁSICOS
• Crise dolorosa - sempre requer orientação médica. As crises leves poderão ser tratadas em casa com bastante líquido, remédios para dor e repouso, após avaliação do seu médico;
• Febre - procure assistência médica para tratar a infecção o mais rápido possível;
• Palidez súbita em crianças - emergência, procure o Pronto Socorro mais próximo. mais próximo.
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Dr. Fábio Machado
TALASSEMIASTALASSEMIAS• Há uma redução da síntese de uma ou mais
das cadeias de globina, desequilibrando as quantidades relativas das cadeias
• A mutação reduz o nível de síntese da cadeia a ou b. A redução leva a uma distorção da proporção de cadeia
• A cadeia que é produzida na taxa normal está em excesso relativo; na ausência de uma cadeia complementar com a qual possa formar um tetrâmero, as cadeias normais em excesso precipitam-se na célula, lesando a membrana e provocando destruição prematura da hemácia
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Dr. Fábio Machado
TALASSEMIASTALASSEMIAS• Dois grupos principais de
talassemias são definidos: – α-talassemias: a síntese da cadeia α é
reduzida ou ausente. – β-talassemias: há o comprometimento
da síntese da cadeia β.
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Dr. Fábio Machado
αα - TALASSEMIA - TALASSEMIA• Cadeia α – quatro genes α localizados
no cromossoma 16p – 2 genes α1 e dois α2
• Causa primária é uma deleção gênica • As cadeias β-globina predominam e
formam homotetrâmero (β4) – Hb H, reduzida capacidade de O2
• Hemácias reduzidas em tamanho e número
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Dr. Fábio Machado
αα - TALASSEMIA - TALASSEMIAGENÓTIPOGENÓTIPO FENÓTIPOFENÓTIPO CLINICACLINICA
αα/αα Normal Normalα-/αα Sem anormalidades
hematológicasHeterozigoto para
α-tal
--/αα ou α-/α-Microcitose,
hipocromia, anemia leve
Traço talassêmico α
--/α-Anemia hemolítica leve a moderadate grave
Doença Hb H
--/--Abortos ou
natimortos com anemia grave
Síndrome da hidropsia fetal por
Hb Bart
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Dr. Fábio Machado
ββ - TALASSEMIA - TALASSEMIA• Anemias graves desde a infância,
caracterizadas por deformidades esqueléticas decorrentes da hipertrofia da medula
• Morrem em geral na infância• As β – Talassemia são devidas não a uma
deleção gênica, mas a uma redução ou supressão da síntese de cadeias β
• Carater recessivo• Talassemia minor• Talassemia maior
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Dr. Fábio Machado
ENZIMOPATIASENZIMOPATIAS• ERROS INATOS DO METABOLISMO• Ausência de enzimas(proteínas) em um
determinado passo metabólico • Nem toda a alteração bioquímica leva
obrigatoriamente a um distúrbio • As doenças metabólicas surgem pela falta de
formação de um produto, pelo acúmulo de substância percussora, superprodução de uma substância ou por distúrbios de transporte de membrana
• As enzimas que não funcionam são codificadas por genes mutantes
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Dr. Fábio Machado
ERROS INATOS DO ERROS INATOS DO METABOLISMOMETABOLISMO
• A Mutação pode ou não afetar o funcionamento da proteína– depende da posição do aminoácido
alterado na estrutura da proteína – Código Degenerado (vários códons
para um mesmo aa) UUU, UUC - Phe / UCC, UCA, UCG, UCU e AGU - Serina
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Dr. Fábio Machado
INCIDÊNCIAINCIDÊNCIA• 1:1000 RN vivos• Aproximadamente 500 defeitos já
estão bem definidos.• Aproximadamente 3000 doenças
são conhecidas, ainda sem defeito bioquímico identificado
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Dr. Fábio Machado
DEFEITO ENZIMÁTICO DEFEITO ENZIMÁTICO • As enzimas são os catalisadores que
medeiam, com grande rapidez, as reações químicas que ocorrem nos sistemas biológicos
• São codificadas por genes: indivíduos diplóides > 2 copias de cada gene
• MUTAÇÃO PROTEÍNA ALTERADA FUNÇÃO ANORMAL DOENÇA
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Dr. Fábio Machado
DEFEITO ENZIMÁTICODEFEITO ENZIMÁTICO• Os EIM são quase sempre autossômicos
recessivos • Heterozigotos: um dos genes é deficiente, mas
o outro permite que o produto final seja sintetizado em quantidade suficiente para que o indivíduo possa levar vida normal (é necessário menos que 50% da produção enzimática total para que as reações biológicas ocorram)
• Homozigotos: alteração da proteína é tal, que há interferência na sua função final
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Dr. Fábio Machado
EIMEIM• Como a função da enzima é converter
um substrato em um produto, as conseqüências fenotípicas serão por:– acúmulo do substrato – acúmulo de derivados do substrato (S1,S2 e
S3) – deficiência do produto e seus compostos (P1
e P2)– combinação dos 3 efeitos
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Dr. Fábio Machado
• Se os substratos são macromoléculas, vão se acumular dentro da organela ou célula que os produz, causando dano a este tecido. Ex. mucopolissacarídeos
• Se os substratos são moléculas pequenas, difundem-se livremente pelo corpo, lesando células que podem não ter relação com aquela atividade enzimática. Ex. fenilalanina
SUBSTRATO PRODUTO P1enzima mutante
S1 S2 S3
P2
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Dr. Fábio Machado
CLASSIFICAÇÃO DOS EIMCLASSIFICAÇÃO DOS EIM• Distúrbios do metabolismo dos aminoácidos (Fenilcetonúria)• Distúrbios do metabolismo dos ácidos orgânicos (Acidúria
metilmalônica)• Distúrbios do metabolismo dos carboidratos (Galactosemia)• Distúrbios do metabolismo dos lipídeos (Doença de tay-Sachs)• Distúrbios do metabolismo dos glicosaminoglicanos (Doença de
Hurler)• Distúrbios do metabolismo das glicoproteínas (Sialidoses)• Distúrbios do metabolismo das purinas e pirimidinas (Doença de
Lesch-Nyhan)• Distúrbios do metabolismo das enzimas eritrocitárias (Deficiência
de G6PD)• Distúrbios do metabolismo dos metais (Doença de Wilson)• Distúrbios do metabolismo das lipoproteínas (Hipercolesterolemia
Familiar)• Distúrbios do metabolismo dos hormônios (Hiperplasia Adrenal
Congênita)
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Dr. Fábio Machado
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS • São inespescificas• a)Período Neonatal- mais freqüentes são:
– distúrbios do ciclo da uréia– acidentes orgânicos– distúrbios do metabolismo dos aminoácidos– letargia– convulsões – apnéia– taquipnéia (pode ser relacionada a acidose
metabólica)– vômitos recorrentes (pode estar associado à
intolerância à proteínas e/ou hiperamonemia
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Dr. Fábio Machado
MANIFESTAÇÕES CLÍNICASMANIFESTAÇÕES CLÍNICAS– hipoglicemia (pode estar relacionada à incapacidade
do fígado de formar glicose a partir do glicogênio)– hepatomegalia (nas doenças de depósito, decorre de
acúmulo de substâncias nas células hepáticas; nas outras, decorre da ação de substâncias tóxicas)
– icterícia (pode estar relacionada ao efeito tóxico, aumentando a bilirrubina sérica)
– odor anormal no suor e na urina (presença de metabólicas)
– septicemia• b)Após o 1o. ano de vida:
– RDNPM ou regressão neurológica– hepato-esplenomegalia– alterações ósseas e retardo do crescimento– alterações oftalmológicas
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Dr. Fábio Machado
INVESTGAÇÃO DIAGNÓSTICA INVESTGAÇÃO DIAGNÓSTICA • Eletrólitos (pois fazem desidratação)• Gasometria (substância tóxicas)• Glicose• Amônia• EQU (odores, cristais, cor, glicosúria,
cetonúria)• Testes de Triagem para EIM: realizados no
plasma e urina, usados para identificar metabólitos acumulados positivos dosagens enzimáticas nos leucócitos
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Dr. Fábio Machado
GALACTOSEMIAGALACTOSEMIA • Causada pela ausência de enzimas relacionadas a conversão
da galactose em glicose• 2 tipos
– Galactosemia clássica causada pela enzima (G-1-PUT) - frequência de 1 em 62.000 nascimentos
– Causada pela enzima Galactocinase - 1 em 150.000 nascimentos• Principais Sintomas
– hepatomegalia progressiva; – retardo mental na maioria dos casos (QI próximo do normal). – dificuldades psicomotoras – distúrbios específicos de aprendizagem – problemas de comportamento com déficit de atenção.
• Herança autossômica recessiva
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Dr. Fábio Machado
MucopolissacaridosesMucopolissacaridoses• São um grupo heterogêneo de doenças
do armazenamento nos quais os mucopolissacarídeos acumulam-se nos lisossomos como resultado de deficiência de uma das enzimas essenciais a sua degradação
• Alterações esqueléticas graves • Há vários tipos, somente a de tipo II
(Hunter) tem padrão de herança recessivo ligado ao X enquanto os demais são autossômicas recessivas
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• Manifestações Clínica– regressão neurológica– alterações oculares
(opacificação da córnea)
– fascies grosseira– deficiência do
crescimento– hepato-esplenomegalia– malformações ósseas
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MPS I - Síndrome de Hurler MPS I - Síndrome de Hurler • Deficiência de a-L-iduronidase
(gene localizado 4p16.3) • Início dos sintomas após o 1º
ano – retardo mental progressivo, – hepatoesplenomegalia, – nanismo (max. 1,10m) – alterações grosseiras na face
• A morte ocorre, em geral, aos dez anos, em conseqüência de problemas cardio-respiratórios
• Incidência 1/100.000
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MPS II - Síndrome de Hunter MPS II - Síndrome de Hunter • Deficiência de
iduronato-sulfatase (gene mapeado no Xq27-q28 )
• Evolução lenta (início 2-4 anos) com sobrevida mais longa
• Na forma grave a morte ocorre, em geral, aos 15-20 anos. Na forma leve, inteligência e sobrevida quase normais
• leve retardo mental • hepato-esplenomegalia • nanismo.(1,2-1,5m)
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MPS III - Síndrome de Sanfilippo MPS III - Síndrome de Sanfilippo • Quatro tipos (A, B, C e D)
que envolvem enzimas diferentes entre elas Heparan N-sulfatase(tipo A) no tipo D o gene foi mapeado no 12 q14
• retardo mental progressivo, inclusive marcha, fala e comportamento
• hiperatividade • hepatoesplenomegalia
variável • Severo retardamento
psicomotor • Inicia-se entre 2-4 anos e
geralmente morrem na puberdade
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Fenilcetonúria (PKU) Fenilcetonúria (PKU) • Ausência da enzima Hidroxilase da Fenilalanina causada por gene
autossômico recessivo (4p;12q) • Resulta de uma alteração da enzima fenilalanina-hidroxilase, que
converte fenilalanina em tirosina • Aumento da fenilalanina sérica e excreção de ácido fenilpirúvico e
seus derivados na urina • Acúmulo de fenilalanina nos tecidos (cérebro) retardo mental • Diminuição da tirosina
– diminuição da pigmentação (Albinismo)– baixa estatura
• Retardo Mental • Distúrbios neurológicos com anormalidades eletroencefalográficas • Incapacidade motora • Incontinência esfincteriana • Tremores • Hipertensão muscular • Ausência de mielinização • Cabelos, pele e olhos claros • Detectado pelo Teste do "pezinho"
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Fenilcetonúria (PKU)Fenilcetonúria (PKU)• Tratamento
– restrição alimentar de fenilalanina: obter baixa concentração de fenilalanina no sangue ( 0,6mM/10mg/dl)
– dieta nutricional completa- 100-120 mg/kg/dia de tirosina – 3 g/kg/dia de aminoácidos totais
– iniciar o tratamento mais precoce (é para toda vida)
– a fenilalanina deve ser monitorada pela manhã:– até 4 anos: 1x/semana (0,12 a 0,35 mM)– até 10 anos: 1x/semana (até 0,48 mM)– após 10 anos: 1x/mês ( 0,7 mM)
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“É melhor arriscar coisas grandiosas alcançando triunfos e glórias,
mesmo expondo-se a derrotas, do que formar como os pobres de
espírito, que não sofrem tanto nem gozam muito, porque vivem nessa penumbra cinzenta onde não se
conhece vitória nem derrota”Franklin Dellano Roosevelt