Hemocromatose final francisca margarida tp1
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Hemocromatose Hereditária
Ciclo Básico do Mestrado Integrado em Medicina da Universidade da
Madeira
Mód. I.II – GenéticaProf.ª Alexandra RosaDiscentes: Margarida Fernandes
Francisca Correia
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Características da Doença
Principais órgãos afectados:- Coração- Fígado- Pâncreas- Hipófise
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Características da Doença
Pode ser de dois tipos:
Primária Secundária
Corresponde a sobrecarga deferro;
Derivada de diversas patologiascomo:
Hemoglobinopatias;
Anemias;
Patologias crónicas dofígado;
Outras patologias.
Anomalia genética.
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Metabolismo do Ferro
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Metabolismo do FerroMutações nos genes que
codificam as proteínas HFE, TfR2, hemojuvelina e
a hepcidina
Diminuição da libertação de hepcidina
Aumento na absorção do Ferro
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• Absorção intestinal inapropriada de ferro
• Rápida libertação de ferro dos macrófagos
• Concentração elevada de ferro no plasma –saturação elevada da transferrina e ferritina
• Depósito de ferro em diversos orgãos com lesõesteciduais.
Consequências principais da
hemocromatose:
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Hemocromatose Hereditária Tipo 1
Mutação no gene HFE
Codifica a proteína HFE
Localização: 6p21.3
Doença Autossómica
Recessiva
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Mutações mais frequentesMutação C282Y
3º exão do gene HFE, mutação GA (nucleótido 845)
Substituição do aminoácido cisteína pelo aminoácido tirosina na posição 282 da cadeia de aminoácidos da proteína HFE.
Mutação H63D
2º Exão do gene HFE, mutação CG (nucleótido 187)
Substituição do aminoácido histidina pelo aminoácido aspartato na posição 63 da cadeia de aminoácidos da proteína HFE.
Compostos heterozigoticos C282Y/H63D
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Hemocromatose Hereditária Tipo 2
Mutação no gene HJV
Codifica a proteína Hemojuvelina
Localização: 1q21.1
Tipo A Tipo B
Mutação no gene HAMP
Localização: 19q13.1
Codifica a proteína Hepcidina
Doença Autossómica
Recessiva
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Hemocromatose Hereditária Tipo 3
Mutação no gene TfR2
Codifica o Receptor 2 da Transferrina
Localização: 7q22.1
Doença Autossómica
Recessiva
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Hemocromatose Hereditária Tipo 4
Mutação no gene SLC40A1
Codifica a proteína Ferroportina
Localização: 2q32.2
Há dois tipos de mutação: • Tipo A • Tipo B
Doença Autossómica Dominante
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Hemocromatose Neonatal
Doença Autossómica
Recessiva
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Manifestações Clinicas:
Hepatomegália (95%) – HH tipo 1
Esplenomegália (50%) – HH tipo 1
Pigmentação excessiva da pele (90%) – HH tipo 3
Diabetes mellitus (65%) – HH tipo 2 e 3
Artropatia (15% c/+ de 50 anos) – HH tipo 3
Falência cardiaca congestiva – HH tipo 2
Hipogonadismo – HH tipo 2 e 3
Hipotiroidismo e hipoparatiroidismo
Sintomatologia
NOTA: Factores predisponentes: sexo
masculino, alcoolismo, administração
oral de ferro, etc.
Factores protectores: sexo feminino,
perdas sanguíneas: menstruação,
hemorragias anormais, etc.
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Caso ClínicoUm homem de 54 anos de idade apresenta queixas de
fraqueza, cansaço fácil e moderada perda de peso (20 kg nosúltimos 7 meses). O doente notou que a sua pele se tornou maisescura nos últimos anos, o que atribuiu ao facto de passar muitotempo fora de casa. Nega ingestão de toxinas, químicos e/oumetais pesados. Nega hábitos alcoólicos. No exame objectivoapresenta pressão arterial de 145/75 mmHg, com frequênciacardíaca de 75 bpm e frequência respiratória de 19 cpm. Palpa-sefígado moderadamente aumentado e com consistência firme.Baço palpável. Sem outras alterações significativas no restanteexame objectivo. Os exames complementares de diagnósticorevelaram electrocardiograma e radiografia do tórax semalterações significativas e os seguintes resultados analíticos:
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Diagnóstico
• Medição dos níveis de ferro e testes genéticos
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DiagnósticoCom base nestas observações, foi realizada uma biopsia hepática. O exame microscópico do fragmento mostrou vacuolização gorda do hepatócito e depósitos moderados de hemossiderina no citoplasma. Foi feito o diagnóstico de Hemocromatose, confirmada a sobrecarga de ferro no teste de desferroxiamina.
História Familiar Medição dos níveis de ferro (ex:
teste de desferroxiamina; teste de Saturação da Transferrina – TS normal até 45%; H > 60%; M > 50%)
Testes Genéticos ( HomozigotiaC282Y; Heterozigotia composta C282Y/H63D (wild type)
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Tratamentoo Retirada do excesso de ferro, por flebotomia (sangria, retirada de sangue).
o Uso de agentes sequestrantes de ferro, como a deferoxamina.
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Conceitos
Heterogeneidade Alélica
Vários alelos mutados diferentes num só locus
Na HH tipo 1, vários alelos mutantes (C282Y e H63D) localizados no gene HFE são responsáveis pela doença
Heterogeneidade Não Alélica
Vários alelos mutados diferentes em dois ou mais loci diferentes
A HH tem diversos subtipos com fenótipos idênticos derivado de mutações em diferentes genes, como o gene HFE, TfR2 e SLC40A1
A HH tipo 2 é causada por mutaçoes em dois genes diferentes
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Conceitos
Pleiotropismo
A mutação de um único gene tem reflexos na expressão de vários fenótipos
Mutações num gene, como na HH tipo 1, 3 e 4, resultam num conjunto de sintomas muito diferentes entre si
Gene Modificador
Gene que altera o fenótipo associado a mutações num gene não-alélico
Na HH a gravidade da doença varia de pessoa para pessoa
Há genes modificadores que podem afectar a gravidade da doença, agravando-a ou tornando-a menos severa
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Conceitos
Expressividade Variável
Em indivíduos com o mesmo genótipo, o fenótipo manifesta-se de maneira diferente
Penetrância
Probabilidade de um gene ter qualquer expressão fenotípica
Penetrância Incompleta ou Reduzida
A HH apresenta uma expressividade variável
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Conceitos
Compostos Genéticos
Dois alelos mutados diferentes no mesmo locus
Na HH tipo 1, há indivíduos que têm a mutação C282Y e a mutação H63D que ocorrem em diferentes alelos do gene HFE
Dupla Heterozigotia
Indivíduo heterozigótico em cada um dos locidiferentes
Na HH tipo 1 não se trata de dupla heterozigotiamas na HH tipo 2 já se trata.
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Bibliografia http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=235200
http://www.emedicine.com/Med/topic975.htm
HARRISON’S, Principles of Internal Medicine, 17th Edition, Mc Graw Hill, 2008
http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/index.php?lng=PT
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FIM