HEMIJSKE REAKTIVNOSTI PREGLED · PDF filehemijske reaktivnosti • molekuli sa odreĐenim...
Transcript of HEMIJSKE REAKTIVNOSTI PREGLED · PDF filehemijske reaktivnosti • molekuli sa odreĐenim...
PREGLED FUNKCIONALNIH GRUPAPREGLED FUNKCIONALNIH GRUPAOD OD ZNAZNAČČAJA ZA HEMIJU LEKOVAAJA ZA HEMIJU LEKOVA
UVOD U MEDICINSKUUVOD U MEDICINSKUFARMACEUTSKU HEMIJUFARMACEUTSKU HEMIJU
DOC. DR BOJAN MARKOVI Ć
• KLASIFIKACIJA ORGANSKIH JEDINJENJA - NA OSNOVU HEMIJSKE REAKTIVNOSTI
• MOLEKULI SA ODREĐENIM GRUPAMA ATOMA (FUNKCIONALNE GRUPE) POKAZUJU KARAKTERISTIČNU REAKTIVNOST
R R –– FGFGR - OSNOVNI UGLJOVODONIČNI NIZ (U PRINCIPU HEMIJSKI PRILIČNO INERTAN);
FG - GRUPA OD KOJE UGLAVNOM POTIČE REAKTIVNOST DATOG ORGANSKOG MOLEKULA
FG – ATOM ILI GRUPA ATOMA KOJA DAJE UVEK ODREĐENE KARAKTERISTIČNE REAKCIJE
FG - DEO ORGANSKOG MOLEKULA KOJI ODREĐUJE HEMIJSKU REAKTIVNOST I PRIPADNOST ODREĐENOJ HEMIJSKOJ GRUPI JEDINJENJA
PODSEPODSEĆĆANJE ANJE –– ORGANSKA HEMIJAORGANSKA HEMIJA
FUNFUNKCIONALNE GKCIONALNE GRUPRUPEE
• DEFINIŠU KLASU JEDINJENJA
JEDINJENJA U KLASI IMAJU SLIČNE OSOBINE IHEMIJSKU REAKTIVNOST
• REAKTIVNA SU MESTAODREĐUJU HEMIJSKU REAKTIVNOST GRUPE JEDINJENJA
• OBEZBEĐUJU OSNOVU ZA IMENOVANJE JEDINJENJA
npr. svi alkoholi imaju sufiks -OL u svom nazivu
etanoloktanolcikloheksanol1,2,3-propantriol
N
O
O
NH
CH2
OCH3
O C
O
NH2H2N
H3C N
O
O
NH
CH2
OCH3
O C
O
NH2H2N
H3C N
O
O
NH
CH2
OCH3
O C
O
NH2H2N
H3C N
O
O
NH
CH2
OCH3
O C
O
NH2H2N
H3C N
O
O
NH
CH2
OCH3
O C
O
NH2H2N
H3C N
O
O
NH
CH2
OCH3
O C
O
NH2H2N
H3C N
O
O
NH
CH2
OCH3
O C
O
NH2H2N
H3C
NHC
O
O
OH
O
CH3
HO
O
OO
OCH3
CH3
C
CC
C
OCH3
O CH3O
O
CCH3
C
OH
HH
TAKSOL
NHC
O
O
OH
O
CH3
HO
O
OO
OCH3
CH3
C
CC
C
OCH3
O CH3O
O
CCH3
C
OH
HH
30 alkohol
NHC
O
O
OH
O
CH3
HO
O
OO
OCH3
CH3
C
CC
C
OCH3
O CH3O
O
CCH3
C
OH
HH
NHC
O
O
OH
O
CH3
HO
O
OO
OCH3
CH3
C
CC
C
OCH3
O CH3O
O
CCH3
C
OH
HH
MITOMICIN C
ZNAČAJ FUNKCIONALNIH GRUPA ZA HEMIJU LEKOVA
FG FG –– NOMENKLATURA LEKANOMENKLATURA LEKA
FG FG -- POLARNOSTPOLARNOST JEDINJENJAJEDINJENJAFG FG –– RASTVORLJIVOST LEKARASTVORLJIVOST LEKA
FG FG –– KISELINSKOKISELINSKO--BAZNE OSOBINEBAZNE OSOBINEFG FG ––JONIZACIJA LEKAJONIZACIJA LEKA
FG FG -- VEZIVANJE LEKA ZA CILJNA MESTA VEZIVANJE LEKA ZA CILJNA MESTA
FG FG –– HEMIJSKA HEMIJSKA STABILNOST LEKA
FG FG –– METABOLIMETABOLIČČKA KA STABILNOST LEKA
FG FG –– PRODRUG SUPSTANCEPRODRUG SUPSTANCE
FG FG –– BIOIZOSTERIJABIOIZOSTERIJA
FGFG -- SPECIFISPECIFIČČNA NA BIOLOBIOLOŠŠKA (FIZIOLOKA (FIZIOLOŠŠKA) KA) AAKKTIVTIVNOSTNOST
NOMENNOMENKKLATURLATURAA
prefixprefix--osnovaosnova--sufixsufix
broj C atomavrsta (klasa) jedinjenja
broj, položaj supstituenata
IUPAC:
FG FG –– NOMENKLATURA LEKANOMENKLATURA LEKA
HO
NH
CH3
O
N-(4-hidroksifenil)acetamid
N
N
OCH3
H3CO
H3CO
NH2
NH2
2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoksibenzil)pirimidin
ZNAČAJ FUNKCIONALNIH GRUPA ZA HEMIJU LEKOVA
PORASTU polarnostidoprinose FG kao što su:
hidroksilna (-OH), karboksilna (-COOH), amino (-NH2)amidna (-CONH2)
SMANJENJU polarnostidoprinose:
ugljovodonični lanacaromatični sistemetarski kiseonik (-C-O-C-)estarska grupa (-COO-C-)
FG FG -- POLARNOSTPOLARNOST JEDINJENJAJEDINJENJA
OH
HO
OH
CH2OH
N
H
H
O OH
CH3
HO
HO
COOH
COOH F
F
COOH
C
H
CH3
C2H5
CH2 C
CH3
CH3CH3
C CF
F
FBr
H
Cl
ZNAČAJ FUNKCIONALNIH GRUPA ZA HEMIJU LEKOVA
FGFG –– RASTVORLJIVOST LEKARASTVORLJIVOST LEKA
δδO
O
H
HHO
H δδ
HO
OHO
H
VVan an derder WaalsWaalsoveove vevezzee
H2CH3C H
H
CH3
H2CH3C H
H
CH3
vodonivodoniččne vezene veze jonjon--dipoldipol vezeveze
ZNAČAJ FUNKCIONALNIH GRUPA ZA HEMIJU LEKOVA
aspirinaspirin NaNa--aspirinaspirin
FGFG –– KISELINSKOKISELINSKO--BAZNE OSOBINEBAZNE OSOBINE
NH2
O NH
CH2CH2 NC2H5
C2H5
prokainamid
NH2
O NH
CH2CH2 NC2H5
C2H5
HCl
građenje soli pH
jako kiselo
slaba baza
=
kiselasredina
ZNAČAJ FUNKCIONALNIH GRUPA ZA HEMIJU LEKOVA
FG FG ––JONIZACIJA LEKAJONIZACIJA LEKA
• lekovi koji su delimično jonizovani pri pH krvi mogu lako postići ravnotežu između jonizovanih i nejonizovanih oblika
• prolaze ćel. membranu u nejonizovanom obliku, a jonizovani oblik omogućava leku dobru rastvorljivost u vodi i dobru vezivnu interakciju sa njegovim receptorom
Ako je pH = pKa lek je50% jonizovan,
lekovi sa pKa 6-8 približno su 50% jonizovani pri pHkrvi (7,4)
N-H+H+
-H+
N-HH
prolazimembrane
rastvorljiv u vodiinterakcije sa receptorom
ZNAČAJ FUNKCIONALNIH GRUPA ZA HEMIJU LEKOVA
VRSTE INTERMOLEKULSKIH VEZAVRSTE INTERMOLEKULSKIH VEZA
• VAN DER WAALSOVE SILE (PRIVLAČENJA)
• DIPOL-DIPOL VEZE
VODONIČNE VEZE
• JONSKE VEZE
• JON-DIPOL VEZE
FGFG -- VEZIVANJE LEKA ZA CILJNA MESTAVEZIVANJE LEKA ZA CILJNA MESTA
X H .......... Y
DONOR H-VEZE AKCEPTOR H-VEZE
LEK CILJNOMESTO
δ- δ+ δ-
ZNAČAJ FUNKCIONALNIH GRUPA ZA HEMIJU LEKOVA
COH
O C CH3
O
O
COH
OH
O
+ CH3 C
O
OH
aspirin salicilna kiselina sirćetna kiselina
karakterističan miris
HIDROLIZA ASPIRINA
•degradacione reakcije i degradacioni proizvodi
FGFG –– HEMIJSKA HEMIJSKA STABILNOST LEKA (STABILNOST IN VITRO)
ZNAČAJ FUNKCIONALNIH GRUPA ZA HEMIJU LEKOVA
NH2
O NH
CH2CH2 NC2H5
C2H5
NH2
O OH
+ H2N CH2CH2 NC2H5
C2H5
Amidase Dealkylation
NH2
O NH
CH2CH2 NH
C2H5
+ C
O
CH3H
NH
O NH
S
O
O
HO NH
O NH
O
COOH
HO
OH
HOor
ConjugationHydroxylation NH2
O NH
CH2CH2 NC2H5
C2H5
OH
amidaze dealkilovanje
konjugacijahidroksilacija
FG FG –– METABOLIMETABOLIČČKA KA STABILNOST LEKA (STABILNOST IN VIVO)
ZNAČAJ FUNKCIONALNIH GRUPA ZA HEMIJU LEKOVA
povećanje rastvorljivostismanjenje rastvorljivosti
O2N
OHH
OR
H HN
Cl
Cl
O
R= H hloramfenikolR = CO(CH2)14CH3 hloramfenikol palmitatR = CO(CH2)2COOH hloramfenikol sukcinat
FGFG –– PRODRUG SUPSTANCEPRODRUG SUPSTANCEDERIVATIZACIJA FUNKCIONALNIH GRUPADERIVATIZACIJA FUNKCIONALNIH GRUPA
ZNAČAJ FUNKCIONALNIH GRUPA ZA HEMIJU LEKOVA
R-CO-O-R1 R-CO-NH-R1
H2N
O
O
N
CH3
CH3prokain
H2N
O
NH
N
CH3
CH3prokainamid
O
OH
HN
CH3
H
pKa = 9,6
N
OH
HN
CH3
HS
O
O
CH3pKa = 9,1
● JEDINJENJA DELUJU SLIČNO JER IMAJU ISTU FIZIČKO-HEMIJSKU FARMAKOFORUMETILSULFONAMIDSKA GRUPA IMA SLIČNU KISELOST KAO FENOLNA GRUPA
CO
N:
R
HC
N
O
CO
OC
O
O:R
amid
estar
..
..
..
FGFG –– BIOIZOSTERIJABIOIZOSTERIJA
ZNAČAJ FUNKCIONALNIH GRUPA ZA HEMIJU LEKOVA
HO
CH3OH
19
12
3 56
910
18
1112
13
1415
1617
7
8
O
CH3OH
CH3
4
AA
ESTROGENI
/FENOL STEROIDI/ODGOVORNI ZA 1O ŽENSKE OSOBINE
ANDROGENI HORMONIODGOVORNI ZA 1O MUŠKE OSOBINEANABOLIČKA AKTIVNOST
ESTRADIOLNAJVAŽNIJI ŽENSKI POLNI HORMON
TESTOSTERONGLAVNI MUŠKI POLNI HOMON
FGFG -- UZROK SPECIFIUZROK SPECIFIČČNE NE BIOLOBIOLOŠŠKEKE(FIZIOLO(FIZIOLOŠŠKE) KE) AAKKTIVTIVNOSTINOSTI
ZNAČAJ FUNKCIONALNIH GRUPA ZA HEMIJU LEKOVA
FGFG -- STRUSTRUKTURNA IZOMERIJAKTURNA IZOMERIJAmolekuli imaju iste molekulske formulemolekuli imaju različite funkcionalne grupemolekuli imaju različite hemijske osobinemolekuli imaju različite fizičke osobine
ALKOHOLI I ETRI
ALDEHIDI i KETONI
KISELINE I ESTRI
FUNFUNKCKCIONALIONALNE NE GRUPGRUPEE
Alkani su nereaktivni:
Ako se jedan ili više vodonika zameni različitim atomima ili nastane nova vezakreira se funkcionalna grupa.
CH3CH2CH2CH3
C H C Cl C HH
C O
C C C CHH
UOBIUOBIČČAJENE AJENE FUNFUNKCIONALNEKCIONALNE GRUPGRUPEE
ALKOHOLI
R R
C CR
C C RR
R O H
C C
C C
O H
dvostruka veza
trostruka veza
hidroksilna
ALKENI
ALKINI
KLASA FUNKCIONALNA GRUPA
R
R C
H
O
R C O
C
H
O
C O
aldehidna
keto
ALDEHIDI
KETONI
AMINI aminoR N H
HN H
H
ETRI R O R O R alkoksi
R
R ne može biti H
R ne može biti H
H ne može biti R
H može biti R
R može biti H
R može biti H
H ne može biti RR ne može biti H
ROH
R C
OR’
O
OH
C
OR
O
karboksilna grupa
estarska
KARBOKSILNEKIS.
ESTRI
R C O C O
AMIDI amidska
FENOLI fenolnaO
HOH
R
C O
NH2
C O
NH2
R
AROMATIČNAJEDINJENJA
bilo koje jedinjenje sa benzenovim prstenomje “aromatično”ili “benzenoidno”
R
KLASA FUNKCIONALNA GRUPA
R’ ne može biti H
H može biti R
R može biti H
R može biti H
R može biti H
vezan za bilo koji C atom
nije alkohol
UOBIUOBIČČAJENE AJENE FUNFUNKCIONALNEKCIONALNE GRUPGRUPEE
R CO
OH
R CO
Cl R CO
OR1
R CO
NH CR
O
R CO
O CR
O
R CO
NH2
KARBONILNA JEDINJENJA KARBONILNA JEDINJENJA (KARBONILNE FUNKCIONALNE GRUPE)(KARBONILNE FUNKCIONALNE GRUPE)
karboksilnaacil-halogenidnaestarska
imidska amidskaanhidrid kiseline
R1 CO
R2
R CO
Hketo grupaaldehidna grupa
R N OR NO
O
C N OH
C NRC NH (R) N NR N
nitro jedinjenja nitrozo jedinjenja oksimi
imini nitrili azidi
AZOTNE FUNKCIONALNE GRUPEAZOTNE FUNKCIONALNE GRUPE
amini R-NH2 R-N-R1 R –N- R1
R2H
ALKOHOLI i ETRI
ime ETANOL METOKSIMETAN
klasifikacija ALKOHOL ETAR
funkc. grupa R-OH R-O-R
fizičke osobine polarna O-H veza omogućava nema H-vezavodonično vezivanje niske temp. ključanjavisoke temp. ključanja nerastvorljivi u vodirastvorljivi u vodi
hemijske osobine Lewisove baze inertnibrojne reakcije
FGFG -- STRUSTRUKTURNA KTURNA IIZOMERIJAZOMERIJA
OH
CH2OH
HO
sekundarni alkohol
primarni alkohol
tercijarni alkohol aromatični ugljovodonik
ciklični ugljovodonik
ALKOHOLI
ALKOHOLIOKSIDACIJA
pKa vrednosti nitrofenola
pKa vrednosti nekih supstituisanih fenola
cikloheksanolalkohol
FENOLI
R = H 1,1 x 10-10 9,96R = CH3 9,8 x 10-11 10,01R = p-CH3 6,7 x 10-11 10,17R = m-NO2 5,0 x 10-9 8,3R = p-NO2 6,9 x 10-8 7,16Mineralne kis. 10-1 1,0Karboksilne kis. 10-5 5,0Alkoholi 10-17 17,0
OHR + H2O OR
+H3O
Konstanta disocijacije (Ka i pKa)Ka (u vodi) pKa
KETO-ENOLNA TAUTOMERIJAENOLI
OO
C OH
CH2OH
H
OHHO
OO
C OH
CH2OH
H
OHO
+ H+
pKa 4,2 pKa 11,6
OO-
C OH
CH2OH
H
OO
C OH
CH2OH
H
OHOOHO
askorbinska kis - rezonancija
ASKORBINSKA KISELINA (VITAMIN C) ASKORBINSKA KISELINA (VITAMIN C)
endiolendiol
monoanjon je stabilizovan vodoničnim vezivanjem
ALDEHIDI i KETONI
ime PROPANAL PROPANON
klasifikacija ALDEHID KETON
funkcionalna grupa R-CHO R-CO-R
fizičke osobine polarna C=O veza polarna C=O vezadipol-dipol interakcije dipol-dipol interakcije
hemijske osobine laka oksidacija do kiselinasa istim brojem C atoma podležu oksidaciji samo
pod ekstremnim uslovima
redukuju se do 1° alkohola redukuju se do 2°alkohola
FGFG -- STRUSTRUKTURNA KTURNA IIZOMERIJAZOMERIJA
ALDEHIDI I KETONI
kortizon
elektrofili
nukleofiliO
HOC O
CH2OH
O
H H
H
alken
keton
keton
10 alkohol
POLUACETAL
aldosteron
KETOL KETOL ((REDUKCIONE OSOBINEREDUKCIONE OSOBINE))
HEMIACETALI I ACETALI
O
OOOH
HH2CHO
H
H
H3C
CH3
O
OOOH
HH2CHO
H
H
H3C
CH3
ketalketal
poluacetapoluacetall((hemiacetalhemiacetal))
*Ketal je stabilan u vodi, rastvorima baza i u prisustvu kiseoni*Ketal je stabilan u vodi, rastvorima baza i u prisustvu kiseonika. ka. Ketali su nestabilni u rastvorima kiselina i podleKetali su nestabilni u rastvorima kiselina i podležžu hidrolizi do ketona i alkohola.u hidrolizi do ketona i alkohola.
*Hemiacetal je nestabilan u vodi, rastvorima baza i kiselina*Hemiacetal je nestabilan u vodi, rastvorima baza i kiselina
Tioli reaguju sa karbonilnom grupom gradeći tioacetale (sumporne analoge acetala)
KARBOKSILNE KISELINE I ESTRI
ime PROPANSKA KISELINA METILETANOAT
klasifikacija KARBOKSILNA KIS ESTAR
funkcionalna grupa R-COOH R-COOR
fizičke osobine O-H može nema vodoničnogda gradi H-veze vezivanja
nerastvorljivi u vodiimaju visoke temperature
ključanja rastvorljivi su u vodi
hemijske osobine kisele prilično nereaktivnireaguju sa alkoholima hidrolizuju do kiselina
FGFG -- STRUSTRUKTURNA KTURNA IIZOMERIJAZOMERIJA
OH
O
OH
O
O
H
O
O
O
M
O
-H+
+ Mn+ + H+
KISELE I HELATNE OSOBINE SALICILNE KISELINEKISELE I HELATNE OSOBINE SALICILNE KISELINE
salicilna kiselina(2-hidroksibenzoeva kiselina)
KARBOKSILNE KISELINE OKSALNA
MALONSKA
ĆILIBARNA
MALEINSKA
FUMARNA
VINSKA
LIMUNSKA
BENZOJEVA, FTALNA, SALICILNA, ANTRANILNA....
ESTRIHHIIDROLDROLIZAIZA ESTESTAARRAA
PROIZVOD HIDROLIZE ZAVISI OD PRIMENJENIH USLOVA REAKCIJE
kisela CH3COOCH3 + H2O CH3COOH + CH3OH
bazna CH3COOCH3 + NaOH ——> CH3COO¯ Na+ + CH3OH
HIDROLIZA JE SUPROTNA REAKCIJA OD ESTERIFIKACIJE
ESTAR + VODA KARBOKSILNA KIS. + ALKOHOL
O
O
O
H
CH3
H3C
H
O
H
OH
COOH
CH3
H3C
α
βγ
LAKTONI - INTRACIKLIČNI ESTRI
R CH
OH
CH2 Cn
O
OHH+
CH
O
C
CH2
O
R
n
+ H2O
n=2 γ−laktonn=3 δ-lakton
AMIDAMIDII
struktura derivati karboksilnih kiselina
amidna grupa je -CONH2
nomenklatura (uklanja se -ska iz kiseline, dodaje amid)
CH3CONH2 etanamid (acetamid)
C2H5CONHC6H5 N-fenil propanamid
N – označava da je supstituent na azotu
AMIDAMIDII –– HEMIHEMIJSKE OSOBINEJSKE OSOBINE
HIDROLIZAopšta reakcija CH3CONH2 + H2O ——> CH3COOH + NH3
kiseli rastvor CH3CONH2 + H2O + HCl ——> CH3COOH + NH4Clbazni rastvor CH3CONH2 + NaOH ——> CH3COONa + NH3
REDUKCIJARedukcija do primarnih amina: CH3CONH2 + 4[H] ——> CH3CH2NH2 + H2O
β-laktam γ-laktam δ-laktam
CH2
CH2CH2
CH
NC
O
H
R
α
βγ
δ
O
CH2 N
CH2 CH
H
Rγ
α
β
CH2 C
N
O
HCHR
α
β
ββ--laktam antibiotici /penicilini, cefalosporini/laktam antibiotici /penicilini, cefalosporini/
R CH
NH2
CH2 n
C
O
OHtoplota
C
CH2
C
N
OH
R
H
n
+ H2O
n = 2 γ−laktamn = 3 δ-laktam
LAKTAMI - INTRACIKLIČNI AMIDI
NH
O S OOO
LAKTAM LAKTON TIOLAKTON
HIDROKSAMSKE KISELINE R-CO-NH-OH
ACETOHIDROKSAMSKA KISELINA: CH3CONHOH
OHN
O
O
imid
NaOHON
O
O
Na
NH
HN
O
O
imid
NaOH
N
HN O
O
Na
GRAĐENJE SOLI NA IMIDNOM AZOTU
CH2
COOH
COOH
n
+ R'NH2
∆
CN
CCH2
O
O
R'n
+ 2 H2O
IMIDIIMIDIN-ANALOZI CIKLIČNIH ANHIDRIDA
OKSAZOLIDIN-2,4-DION
HIDANTOIN
H2N C
O
NH2
H2N C
O
OHH2N C
O
OC2H5
urea (karbamid) etil-karbamat (uretan)karbaminska kiselina/diamid H2CO3/ /monoamid H2CO3/ /amid + estar/
R C NH2
NH
amidin gvanidin
H2N C NH2
N-R
AMIDNI DERIVATI UGLJENE KISELINE
N NH
R2 NH2
R1
NH NH
bigvanidinbigvanidin
H3CN
HN NH2
CH3
NH NH
OO
O
H
Hugljena kiselina
OO
O-R'
-R
karbonat
OO
-R
NR''
R'karbamat
ON
N
R1
R2R3
R4 urea (R1=R2=R3=R4=H )
KARBAMATNA GRUPAKARBAMATNA GRUPA
H2N
C
O
O CH2-CH2-N(CH3)3+
OHCH3
ON
O
Cl
Cl
H
H H
AMIDI, IMIDI, AMIDINIAMIDI, IMIDI, AMIDINI
RC
NH2
O
R
OH
NH
keto-enol tautomerija amida
RC
NH2
NH
+ H+
R NH2
NH2
+
amidinpKa oko 12
amidini su jake organske baze
amidi su neutralni
HN OO N OO
+ H+
=
HN OHO
+ H+
δ δ
imidimidi su slabe organske kiseline
PRIMER: MORFIN N
H
H
O OH
CH3
HO
fenolna grupa sa bazomgradi so fenolat (npr. sa NaOH Na-fenoksid)
sa kiselinom terc. amingradi so
AMINIFG - AZOT KAO HETEROATOM
NIKOTIN
BAZNOST AMINA
N NH CH2 N CH2 N
NH2
1
2
3
4
5
azot 1 → 2o aminazot 2 → 3o aminazot 3 → 3o amin POREDAK PO OPADAJUĆOJ BAZNOSTI:azot 4 → 3o amin 4 › 1 › 2 › 5 › 3azot 5 → 1o amin
AMINI – GRAĐENJE SOLI
HININHINOLIN sa HCl za odnos molova 1:2
HINUKLIDIN sa HCl za odnos molova 1:1
FIZOSTIGMIN SALICILAT
PSEUDOEFEDRIN-HIDROHLORID
NaOHtubokurarinN
CH3
CH2
CH3O O
O
NCH2
O
O OCH3
H3CCH3
OH
Na
Na
građenje soli
građenje soliizmena anjona
HCltubokurarin
NCH2
CH2
CH3O O
O
NCH2
HO
HO OCH3
H3CCH3
Cl
H ClSalt formationgrađenje soli
NH2
O NH
CH2CH2 NC2H5
C2H5
prokainamid 10 arilaminslaba baza
amidneutralan
30 alkilaminbazan
NH2
O NH
CH2CH2 NC2H5
C2H5
NH2
O NH
CH2CH2 NC2H5
C2H5
Redosled po rastućoj baznosti: Amid < Arilamin < 30 amin O N
HCH2 O N
HCH2
NH2 NH2
CH2CH2 N
C2H5
C2H5
PRIMER: označite i imenujte FG u prokainamidu; koje grupe su neutralne, kisele ili bazne. Poređajte azote po rastućoj baznosti.
KVATERNERNA AMONIJUM JEDINJENJA
NCH3
CH2
CH3O O
O
NCH2
HO
HO OCH3
H3CCH3
Cl
ACETILHOLIN
2-acetoksi-N,N,N-trimetiletanamonijum (hlorid)estar sirćetne kiseline i holina
CH3COOCH2CH2N+(CH3)3
(H3C)3 NO
ON (CH3)3
O
O
2 Br
SUKSAMETONIJUM BROMIDSUKSAMETONIJUM BROMIDestar ćilibarne kiseline i holina
KARBONILNI REAKTANT
KARBONILNI REAKTANT
1o amin imin
hidroksilamin oksim
hidrazin hidrazon
semikarbazid semikarbazon fenilhidrazin fenilhidrazon
NITROZO-OKSIM TAUTOMERIJA
N
N
HH
C
O
C
N
Ar
OR
O
OKSIMINO
R C
H
O
H2N OH R C
H
N OH
R C
H
O
H2N OCH3 R C
H
N OCH3+
R C
R
O
H2N OCH3 R C
R
N OCH3+
HIDROKSILAMIN
METOKSIAMIN METOKSIM
FG - SUMPOR KAO HETEROATOMTIOLI R-SHSH – merkapto grupasumporni analozi alkohola; ne grade jake vodonične veze (razlika od alkohola); zbog relativno slabe S-H veze kiseliji su od vode , pKa 9-12.
TIOETRI (SULFIDI) R-S-R1
• neutralni u pogledu kiselinsko-baznih osobina• oksidacijom sulfida, preko sulfoksida kao intermedijera,
nastaju sulfoni
SULFOKSIDI I SULFONI• neutralni u pogledu kiselinsko-baznih osobina
DISULFIDI nastaju oksidacijom tiola pod blažim uslovima
lako se redukuju nazad do tiola; reverzibilno građenje disulfida iz tiola
- važan biološki proces (peptidi i proteini sa slob. –SH – premoštene, disulfidne veze)
SULFONSKE KISELINEnastaju oksidacijom tiola jakim oksidacionim sredstvima
• veoma kisele!(kiselost slična jakim mineralnim kiselinama)
S
O
H2N S
O
O
OH
CH3 SH[O] CH3 S
O
O
OH
metansulfonskakiselina
CH3 SH[O] CH3 S S CH3
dimetildisulfid
CH3 S CH3.... [O][O]
CH3 S CH3
O
CH3 S CH3
O
O
dimetilsulfid dimetilsulfoksid(sulfinil)
dimetilsulfon(sulfonil)
R C R
S
tioketoni
* važan biološki proces
reverzibilno formiranje disulfida iz tiola
tioltiol
R S OH
O
sulfinske kiseline
SULFONSKE KISELINE
H3C
S
OH
O O
S
OH
O O
S
OH
O O
H3C
S
OH
OO
metansulfonska kiselina (pKa u vodi -1,2)
benzensulfonska kiselina(pKa u vodi 0,7)
p-toluensulfonska kiselina
naftalensulfonska kiselinaS
O
O
HO N N NCH3
CH3
N
OHO
HS
O
S
H2N NH2
O O
S OH
CH2CH2CH2 N N CH2CH2OH
H
O
O
(CH3)3N
PRIMERI:
N
HN
S-CH3
FG - AZOT I SUMPOR KAO HETEROATOMI
SULFONAMIDI (NESUPSTITUISANI)
u pogledu kiselinsko-baznih osobina● KISELI
SULFONAMIDI (MONOSUPSTITUISANI)
● KISELI
SULFONAMIDI (DISUPSTITUISANI)
● NEUTRALNI (nema protona na azotu sulfonamida)
S
O
O
N
H
RH2N
kiselinsko-bazne osobine prisutnih FG u molekulu leka su ključne za delovanje leka kao organske kiseline ili baze, za razumevanje delovanja leka i predviđanje njegovog ponašanja u telesnim tečnostima.
S
O
O
N
R
RH2N
S
O
O
N
H
HH2N
SULFONAMIDISULFONAMIDI
pH > pKa, povećana rastvorljivost SA (prisutniji anjonski oblik)pH < pKa, raste maseni udeo molekulskog oblika
SH 2N
O
O
NH 2SH 2N
O
O
NH- + H+
SULFANILAMID pKa 10,4
H 2N SO2NH
NO
12
SULFAMETOKSAZOL [4-amino-N-(5-metil-3-izoksazolil) benzensulfonamid]
R
C6H5O
HNC4H9
COOHH2NO2S 16
5
4
3
2
• Strukturni oblik sulfanilamida, za koji se može predvideti da će biti rastvorljiv u vodi• Tip(ovi) hemijskih veza sa pojedinim FG koji omogućavaju vezivanje vode
H2N S
O
ONH2
Sulfanilamid
H2N S
O
ON
NaOH
HNa
Ion-DipoleBonding
H2N S
O
O
NH
OH H
OH H
Sulfonamidni anjon vezuje vodu preko jon-dipol veza
Jon-dipol veze
kisela sulfonamidska grupa
rastvorljiv u vodi
FUNKCIONALNE GRUPE SA FOSFOROM
P
P
O
O
O H O H
O
R 1
R 2
O
R P OH
O
fosfonske kiseline
OH
PO
P
O O OO
O OP
CP
O O OO
O OH H
pirofosfatni anjon bisfosfonatni anjon
FG - FOSFOR KAO HETEROATOM
N
N
NH2
O
O P
O
OHOH
OH
VAVAŽŽNIJE FUNKCIONALNE GRUPENIJE FUNKCIONALNE GRUPENEUTRALNE U FIZIOLONEUTRALNE U FIZIOLOŠŠKIM USLOVIMAKIM USLOVIMA
ALKOHOLIALKOHOLIR-OH
ETRIETRIR-O-R1
ESTRIESTRIR-CO-OR1
ESTRI ESTRI SULFONSKIH SULFONSKIH KISELINAKISELINAR-SO2-OR1
AMIDIAMIDIR-CO-NH2
DIARILAMINIDIARILAMINIAr-NH-Ar1
NITRILINITRILIR-CN
KVATERN. KVATERN. AMONIJUMAMONIJUM
AMINAMIN--NN--OKSIDOKSID
ALDEHIDIALDEHIDIKETONIKETONI
R-CHOR-CO-R1
TIOETRITIOETRI(SULFIDI)(SULFIDI)
RR--SS--RR11
SULFOKSIDI i SULFOKSIDI i SULFONISULFONI
R-SO-R1
R-SO2-R1
R1
N R2
R3
R
R1
N
R2
R O
VAVAŽŽNIJE FUNKCIONALNE GRUPENIJE FUNKCIONALNE GRUPEKISELIH OSOBINA I NJIHOVE KONJUGOVANE BAZEKISELIH OSOBINA I NJIHOVE KONJUGOVANE BAZE
FENOLFENOLpKa 9-11
Ar-OH FENOLAT Ar-O-
SULFONAMIDSULFONAMIDpKa 9-10
R-SO2NH2 SULFONAMIDAT R-SO2NH-
IMIDIMIDpKa 9-10
R-CO-NH-COR1 IMIDAT R-CONCOR1
TIOLTIOLpKa 10-11
R-SH TIOLAT R-S-
TIOFENOLTIOFENOLpKa 9-10
Ar-SH TIOFENOLAT Ar-S-
NN--ARILSULFONAMIDARILSULFONAMIDpKa 6-7
R-SO2NH-Ar N-ARILSULFON-AMIDAT
R-SO2N-Ar
SULFONIMID SULFONIMID pKa 5-6
R-SO2-NH-COR1 SULFONIMIDAT R-SO2-N-COR1
KARBOKSILNE KIS.KARBOKSILNE KIS.ALIFATIČNE pKa 5-6 AROMATIČNE pKa 4-5
R-COOHAr-COOH
KARBOKSILAT R-COO-
Ar-COO-
SULFONSKE KISELINESULFONSKE KISELINEpKa 0-1
R-SO2-OH SULFONAT R-SO2-O-
VAVAŽŽNIJE FUNKCIONALNE GRUPENIJE FUNKCIONALNE GRUPEBAZNIH OSOBINA I NJIHOVE KONJUGOVANE KISELINEBAZNIH OSOBINA I NJIHOVE KONJUGOVANE KISELINE
ARILAMINpKa 9-11
ARILAMONIJUM
IMINpKa 3-4 R-CH=NH IMINIJUM
R-CH=NH2+
ALKILAMINI2o (pKa 10-11)1o (pKa 9-10)
ALKIL-AMONIJUM
AMIDINAMIDINpKa 10-11 AMIDINIJUM
GVANIDINGVANIDINpKa 12-13 GVANIDINIJUM
R
NH2
R
NH3
NH NH2
R N H 2
N H
R N H 2
N H 2
NH 2
NH
N HR N H 2
N H 2
N HR
1
23
456
7
8
910 11 12
12a
OH OHO O
CONH 2
OH
N
OHHH
H 3C OH
H 3C CH 3
tetraciklin
PRIMER: Identifikujte funkcionalne grupe u molekulu tetraciklinai navedite njihove kiselo-bazne osobine
4α-dimetilamino-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,6,10,12,12a-pentahidroksi-6-metil-1,11-diokso-2-naftacenkarboksamid.
OH
NO2
Cl
OH OH
CH3
H3C
OH
Cl
OH
NH2
H3C
A B C D E
Sledeća jedinjenja poređajte po rastućoj kiselosti PRIMER :
HO
COOH
COOH F
F
COOH1
2
3
4
PRIMER : Poređajte funkcionalne grupe (označene brojevima) u datomjedinjenju po opadajućoj kiselosti.
C
S
OH
CH2
OOHO
ONC
S
CH2
CH2
CH3
CH3
O ONH2
S
S
O
O
OHO
HN
O
CH3
PRIMER:Identifikujte FG u prikazanom jedinjenju i objasnite koje od njih su kisele, bazne ili neutralne. Prikažite poredak FG po rastućoj kiselosti.
VEVEŽŽBANJE:BANJE:
Identifikujte sledeća jedinjenja kao kisela, bazna, amfoterna ili neutralna (na osnovu osobina prisutnih FG) i zaokružite funkcionalne grupe koje su odgovorne za kisele/bazne osobine jedinjenja.
PRIMERI ZA VEŽBANJE
H3CN
HN NH2
CH3
NH NH
HN N
N NH2
NH2CH3
H3CO
H3CO
OCH3
S
H2N NH2
O O
N
S NH2
CH3
H2N
HN NH
NH2
HN
ClOO
O CH3
ONH2H3C
H3CO
NH
HN
SH3C
OO
N
O
N
N
HN
CH3
CH3
N
S
O
37
HN
H H
C
C
O
C
OC
O
NH2N
OCH3
O
OO
OC
CH3H3C
O
O
I
I
HO
I
I
CH2 CH∗∗∗∗
NH2
COOH
N
S
O
123
45 7
HN
H H
COOH
C
O
C
OC
O
CH3N
OCH3
N
S
α
H2N
3
PRIMERI ZA VEŽBANJEPRIMERI: OznaPRIMERI: Označčite i imenujte FG prisutne u datim strukturama i ite i imenujte FG prisutne u datim strukturama i
objasnite njihove kiselinskoobjasnite njihove kiselinsko--bazne osobinebazne osobine
O O
H2N
NH
NH2
NH
HN
HN
NH NH
HN
(CH2)6
HN
HN
HN
NH NHClCl
PRIMERI: OznaPRIMERI: Označčite i imenujte FG prisutne u datim strukturama i ite i imenujte FG prisutne u datim strukturama i objasnite njihove kiselinskoobjasnite njihove kiselinsko--bazne osobinebazne osobine
N
S
O
37
HN
H H
COOH
C
O
C
OC
O
NH2N
OCH3
O
α
makromolekulskociljno mesto
lek
NEVEZANI LEK
makromolekulskociljno mesto
lek
VEZANI LEK
vezivnomesto
lek
vezivno mesto
vezivni regioni
vezivne grupe
intermolekulskeveze
FG – VEZIVNE GRUPE
• jonske• H-veze• Van der Waalsove veze
SILE VEZIVANJA
PRIMER:
S
ENZIM
AKTIVNO MESTO
Van der Waalsinterakcije
jonskeveze
H-veze
PheSer
OH
Asp
CO2
VEZIVANJE SUPSTRATA
ELEELEKKTTROSTATIROSTATIČČKA ILI JONSKA VEZAKA ILI JONSKA VEZA
CLEKCILJNOMESTO
NH3+
O
O-
LEK
CILJNOMESTO
NH3+
C
O
-O
VODONIVODONIČČNE VEZENE VEZE
X H ..........Y
DONOR H-VEZE AKCEPTOR H-VEZE
LEKCILJNOMESTO
δ- δ+ δ-
..........
DONOR H-VEZEAKCEPTOR H-VEZE
LEKCILJNOMESTOY H X
δ- δ+ δ-
RO
H
R2
NR1 H
OR1
R2
N
R3
R2R1
VAN DER WAALSOVE VEZE • VdW interakcije sa planarnim hidrofobnim regionima vezivnog mesta• aromatični prsten redukovan u cikloheksanski - struktura više nije planarna
- interaguje mnogo slabije sa vezivnim mestom • Zamena prstena sa voluminoznim alkil grupama može takođe redukovati
VdW vezivanja, usled sternih interakcija
VEZIVNA ULOGA AROMATIVEZIVNA ULOGA AROMATIČČNOG PRSTENANOG PRSTENA
VEZIVNA ULOGA DVOSTRUKIH VEZAVEZIVNA ULOGA DVOSTRUKIH VEZA
planarna
H H
glomazna, voluminozna
• dvostruke veze – lako se redukuju - slabljenje VdW interakcija, glomazniji proizvod manje sposoban da pristupi površini receptora (slabije se uklapa /fituje/za površinu receptora)
VEZIVNA ULOGA HIDROKSILNE GRUPEVEZIVNA ULOGA HIDROKSILNE GRUPE• vodonično vezivanje• Konverzija hidroksilne grupe u metiletar ili estar obično razara ili slabi
vodonično vezivanje
R-OH R-OCH3
CH3I
R-OHCH3COCl
RO
O
CH3
KONVERZIJA HIDROKSILNE GRUPE
Kada se porede elektronske osobine i sterni faktori estara i alkohola, zapažaju se značajne razlike.
VEZIVNA ULOGA AMINO GRUPEVEZIVNA ULOGA AMINO GRUPE
građenje vodoničnih ili jonskih veza (uobičajnije su)
Konverzija amina u amide onemogućiće da slob. el. par uzme učešće u vodoničnom vezivanju ili da primanjem protona nagradi jon.
VEZIVNA ULOGA KARBONILNE GRUPEVEZIVNA ULOGA KARBONILNE GRUPE
• interakcija sa ciljnim mestom preko vodoničnog vezivanja ili dipol-dipol interakcija
• Ketoni se relativno lako redukuju do sek. alkohola, čime se značajno menja geometrija funkcionalnih grupa (planarna karbonilna grupa ketona postaje tetraedarska alkoholna.
• promena u geometriji može znatno oslabiti vodonično vezivanje i dipol-dipol interakcije
C = O
OH
H-veza
planarna
OH
C
H
O Htetraedarska
C = O
planarna
C
H
tetraedarska
O H
redukcija ketona
VEZIVNA ULOGA AMIDSKE GRUPEVEZIVNA ULOGA AMIDSKE GRUPE
• reaguju sa ciljnim mestima proteina preko vodoničnih veza
• podležu reakcijama hidrolize, jedinjenje se razlaže na dva proizvoda, pa do gubitka aktivnosti dolazi usled gubitka značajnih vezivnih grupa
• redukcijom amida nastaju amini, čime se isključuje vodonično vezivanje zasnovano na karbonilnom kiseoniku.
OH
O
C
RR2N
H-veza
R2N- H + R-COOHhidroliza
redukcija R2N-CH2-R
STEREOHEMIJA STEREOHEMIJA I I BIOLOBIOLOŠŠKA AKTIVNOST KA AKTIVNOST (DELOVANJE) LEKOVA(DELOVANJE) LEKOVA
Nastaje zbog ograničene rotacije oko C=C dvostruke veze (CIS and TRANS)
STRUCTURNA ISOMERIJA
STEREOIZOMERIJA
GEOMETRIJSKA IZOMERIJA
OPTIČKA IZOMERIJA
IZOMERIJA NIZA
Ista molekulska formula ali različita strukturna
Javlja se kada postoji hiralan centar (predmet i lik u ogledalu).
Ista molekulska formula ali različitpoložaj u prostoru
IZOMERIJA POLOŽAJA
IZOMERIJA FUNKCIONALNE
GRUPE
STRUKTURNA IZOMERIJA
STEREOIZOMERIJA
IZOMERIJA NIZA
IZOMERIJA POLOŽAJA
KONFORMACIONA IZOMERIJA
STEREOISTEREOIZZOMERIOMERIJAJA
MOLEKULI IMAJU ISTU MOLEKULSKU FORMULU - ALI RAZLIČITI PROSTORNI RASPORED
Postoje 3 tipa...
• GEOMETRIJSKA IZOMERIJA
• OPTIČKA IZOMERIJA
• KONFORMACIONA IZOMERIJA
KONFORMACIONA IZOMERIJAKONFORMACIONA IZOMERIJA
Nastaje zbog slobodne rotacije atoma oko hemijskih veza.
Mala energetska barijera.
Značajno za vezivanje za receptor.
Rotameri butana
stolica kolevka twist
GEOMETRIGEOMETRIJSKA IZJSKA IZOMERIOMERIJAJA
Sve ove strukture su iste zbog slobodne rotacije C-C veze
zbog ograničene rotacije oko C=C vezepostoji kod nekih ali ne svih alkenapostoji u dva oblika: cis i trans
CIS TRANS
Izomeri - imaju različite fizičke osobine (Tk, gustina)- imaju slične hemijske osobine- ne vezuju se za iste receptore
Ograničena rotacija oko C=C veze
C
C
H
H COOH
COOH
C
C
H
H COOH
HOOC
Maleinska kis, cis Fumarna kis, trans
Dekalin
Ne postoji dvostruka veza, postoji geometrijska izomerija!
trans cis
cis/trans; Z/E; syn/anti
Različita dužina molekula - različito vezivanje za receptore
STEREOSTEREOIZOMERIJAIZOMERIJA
-kod jedinjenja iste konstitucije ali različite konfiguracije(konfiguracija – prostorni raspored supstituenata)
Stereoizomerija
Enantiomerija Dijastereoizomerija
Stereoizomeri koji se odnosekao predmet i lik u ogledalu(ne mogu se preklopiti)
Stereoizomeri kod jedinjenja sa dva i više hiralnih C-atoma;svi stereoizomeri koji nisu enantiomeri
OPTIOPTIČČKKA IA IZZOMERIOMERIJAJA
drugi oblik stereoizomerijeIZOMERI dva različita oblika koja se odnose kao predmet i lik u ogledalu zovu
se ENANTIOMERIjavlja se kod molekula koji imju hiralan centarhiralan centar sadrži asimetrični ugljenikov atomasimetrični C atom ima četiri različita atoma (grupe) koji čine tetraedar
Asimetričan C atom2-hlorbutanOptički aktivan
RAZLIKA U PROSTORNOJ ORIJENTACIJI DVA IZOMERA
• izomeri postoje u dva oblika koji se međusobno odnose kao predmet i lik u ogledalu i ne mogu se preklopiti
• različito okreću ravan polarizovane svetlosti• suprotno od kazaljki na satu - levorotatorni L (-),
u pravcu kazaljki na satu - desnorotatorni D (+)• L, D (prema gliceraldehidu), + i – se odnosi na ravan polarizovane
svetlosti• R, S
Konfiguracija: apsolutna i relativna
Konfiguracija je prostorni raspored atoma ili grupa na hiralnom C-atomu ili na položajima oko fiksiranog dela molekula.
Optička aktivnost, (+) ili (-), ne definiše prostorni raspored supstituenata na hiralnom C-atomu !!
Relativna konfiguracija - raspored atoma zasnovan na hemijskoj interkonverziji iz ili u jedinjenje predložene konfiguracijeD,L-prema gliceraldehidu
Apsolutna konfiguracija – tačan raspored supstituenata na hiralnom C-atomu. Obično se određuje kristalografskom analizom, mada može i hemijskim transformacijama u odnosu na jedinjenječija je apsolutna konfiguracija poznata. Potrebno je znati i tačan raspored atoma na hiralnom C-atomu i smer skretanja ravni polarizovanog svetla. (primer:(R)-(+) )/R,S/ Can-Ingold-Prelogova nomenklatura /sekvenciona pravila/
COOH
COOH
OH
H
H
HO
∗
∗
COOH
COOH
H
HHO∗
∗ OH
COOH
COOH
H
H∗
∗ OH
OH
(+) vinska kiselinaR,R
(-) vinska kiselinaS,S
Mezovinska kiselina
R,S
• Racemat - smeša 50 % enantiomera• Enantiomer koji ima veći afinitet za receptor - EUTOMER,
manji afinitet - DISTOMER
• Distomer: neželjeni efekat, povećava farmakološku aktivnost eutomera, inaktivan, toksični metaboliti
• Razdvajanje enantiomera - opravdanost
-smesa ekvimolarnih količina (+) i (-) enantiomera. Racemat ne skreće ravan polarizovanog svetla.Obeležava se sa dl ili ( + )
RACEMATI
NOMENKLATURANOMENKLATURA LEKOVALEKOVA
GENERIGENERIČČKI KI ((INNINN) ) NANAZZIVIIVI(Međunarodna nezaštićena imena lekova - International Nonproprietaries Names)
• Prihvaćeni od strane Svetske zdravstvene organizacije (WHO) i Internacionalne farmaceutske federacije (FIP)
• Označavaju jednoznačno svaku pojedinačnu supstancu za farmaceutsku upotrebu
• Zbog jednostavnosti - opšteprihvaćeni i najčešće korišćeni u stručnoj komunikaciji i u praksi.
• Osnovni nedostatak - njihova nepreciznost u pogledu bliže hemijske karakterizacije prisutnih funkcionalnih grupa i stereohemije molekula)
INNINN
INN INN –– MEĐUNARODNA NEZA MEĐUNARODNA NEZAŠŠTITIĆĆENA IMENA LEKOVITIH ENA IMENA LEKOVITIH SUPSTANCISUPSTANCI
PRIPADNOST LEKOVITIH SUPSTANCI ISTOJ GRUPI HEMIJSKI PRIPADNOST LEKOVITIH SUPSTANCI ISTOJ GRUPI HEMIJSKI ILI FARMAKOLOILI FARMAKOLOŠŠKI SRODNIH SUPSTANCI OZNAKI SRODNIH SUPSTANCI OZNAČČAVA SE ISTIM AVA SE ISTIM DODATKOM NA PODODATKOM NA POČČETKU ILI KRAJU REETKU ILI KRAJU REČČI (PREFIKS ILI SUFIKS)I (PREFIKS ILI SUFIKS)
PREFIKS SUFIKS
CEF- cefalosporini (cefaleksin) -CILIN penicilini (ampicilin)
GLI– hipoglikemik sulfonamidskog tipa (glibenklamid)
-KAIN lokalni anestetici(lidokain)
-OLOL β-blokatori (atenolol)
-AZEPAM diazepamski lekovi (lorazepam)
--konazol, konazol, --dipin, dipin, --profen, profen, --baktam, baktam, --adoladol
HEMIJSKI NAZIVI PREMA HEMIJSKI NAZIVI PREMA CASCAS--uu(Chemical Abstract Service)
• Označavaju pun hemijski naziv, opšteprihvaćen od referentnog kumulativnog servisa za hemijsku naučnu oblast (Chemical Abstract)
•• PREMA DEFINISANIM PRAVILIMA I PREPORUKAMA PREMA DEFINISANIM PRAVILIMA I PREPORUKAMA USVOJENIM KONVENCIJOM OD KOMISIJE ZA USVOJENIM KONVENCIJOM OD KOMISIJE ZA NOMENKLATURU NOMENKLATURU IUPACIUPAC (INTERNATIONAL UNION OF (INTERNATIONAL UNION OF PURE AND APPLIED CHEMISTRY)PURE AND APPLIED CHEMISTRY)
• Precizna je, uzima u obzir osnovnu hemijsku strukturu, funkcionalne grupe i stereohemiju molekula
•• DRUGI PRILAGOĐENI DRUGI PRILAGOĐENI (ALTERNATIVNI) NAZIVI(ALTERNATIVNI) NAZIVI
•• ZAZAŠŠTITIĆĆENI NAZIVI (naziv gotovog leka u vlasniENI NAZIVI (naziv gotovog leka u vlasnišštvu tvu proizvođaproizvođačča ili nosioca odobrenja)a ili nosioca odobrenja)
NOMENKLATURANOMENKLATURA LEKOVALEKOVA
LEKOVI I LEKOVI I ATCATC KLASIFIKACIJAKLASIFIKACIJA•• ATCATC (eng. Anatomical Therapeutic Chemical – anatomsko terapijsko hemijski)
klasifikacioni sistem za humane lekove, prihvaćen od SZO.
• U ATC Indeksu za humane lekove imena preparata imaju pripadajući KOD (ŠIFRU) od sedam slovno-brojčanih znakova, koji karakterišu pet nivoa klasifikacije.
• Lekovi za humanu upotrebu klasifikovani su prema glavnoj terapijskoj primeni u 14 glavnih anatomskih grupa (prvi nivo označen je velikim slovom:A,B,C,D,G,H,J,L,M,N,P,R,S,V)
• Drugi i treći nivo bliže određuju mesto leka u terapiji (glavna terapijska grupa i terapijska podgrupa)
• Četvrti nivo označava hemijsko/terapijsku podgrupu
• Peti nivo određuje pojedinačnu hemijsku supstancu, tj. INN ime leka/aktivne supstance.
npr. B03AA07
ATC KLASIFIKACIJA RAZVRSTAVA LEKOVE DO INN, ODNOSNO GENERIATC KLASIFIKACIJA RAZVRSTAVA LEKOVE DO INN, ODNOSNO GENERIČČKOG KOG IMENA, U ZAVISNOSTI OD INDIKACIONOG PODRUIMENA, U ZAVISNOSTI OD INDIKACIONOG PODRUČČJA PRIMENE. JA PRIMENE.
NomenNomenkklaturlaturaa
PrefixPrefix--OSNOVAOSNOVA--SufixSufix
broj C atoma vrsta (klasa) jedinjenja
broj, položaj supstituenata
IUPAC:
FG FG –– HEMIJSKA NOMENKLATURA LEKAHEMIJSKA NOMENKLATURA LEKA
FUNKCIONALNE GRUPE
alkil, alkoksi, halogeni - kao supstituenti u prefiksu
funkcionalne grupe (pi-veze, alkohol, aldehid, keton, karboksilne kiseline) određivaće sufiks osnovnog niza.
Ukoliko je prisutno više funkcionalnih grupa poštuje se
PRIORITET !PRIORITET !
GRUPA NAJVIŠEG PRIORITETA ODREĐUJE SUFIKS. OSTALE GRUPE SE UKLAPAJU KAO DEO PREFIKSA.
Napomena: nezasićene (pi veze) u osnovnom nizu se uvek navode kao sufiks.
FUNFUNKCKCIONALIONALNENE GRUPGRUPEEPOREDAK PO OPADAJUPOREDAK PO OPADAJUĆĆEM PRIORITETUEM PRIORITETU
1 karboksilna kis. -COOH
2 sulfonska kis. -SO3H
3 estar -COOR
4 kiselinski hlorid -COCl
5 amid -CONH2
6 nitril -CN
7 aldehid -CHO
8 keton -CO
9 alkohol -OH
10 fenol -OH
11 tiol -SH
12 amin -NH2
13 etar -OR
14 sulfid -SR
FUNFUNKCIONALNAKCIONALNAGRUPGRUPAA FORMULAFORMULA
FUNFUNKCIONALNAKCIONALNAGRUPGRUPAA
FORMULAFORMULA
KLASA JEDINJENJA/FUNKCIONALNA GRUPA/
PREFIKS SUFIKS
alken /alkenil/ alkenil- -en
alkin /alkinil/ alkinil- -in
haloalkani /halo/fluoroalkan /fluoro/
halo-/fluoro-, hloro-, bromo-, jodo- /
alkilhalogenid/alkil
hlorid..../alkohol/hidroksil/, fenol hidroksi-;
R-CH2OH hidroksimetil-ol
aldehid/aldehid/ okso-formil- (-CHO)
-al-karbaldehid
keton /karbonil/ okso- -on
karbonat/karbonatni estar/ ROCOOR
-alkil karbonat
karboksilna kis./karboksil/ karboksilat/karboksilat/
karboksi-karboksilato-
-ska kiselina-karboksilat;-
oat
KLASA JEDINJENJA/FUNKCIONALNA GRUPA/
PREFIKS SUFIKS
etar /etar/ (R)-oksi-; alkoksi-
-etar
estar/estar/ -oat
peroksid/peroksi/ peroksi- -peroksid
amid/karboksamid/ karboksamido-karbamoil-
-karboksamid-amid
amin /1o,2o,3o/kvaternerni amonijum jon
amino- -amin-amonijum
imin/aldimin, ketimin/ imino- -imin
imid/imid/ imido- -imid
azid/azid/ azido- -azid
azo/azo; diimid/ azo- -diazen
KLASA JEDINJENJAFUNKCIONALNA GRUPA
PREFIKS SUFIKS
nitro jedinjenja/nitro/R-NO2 nitro-
nitrozo jedinjenja /nitrozo/ R-NO
nitrozo-
nitril /nitril/ cijano- -alkannitril;-karbonitril-alkil cijanid
fosfin /fosfino/ fosfino- -fosfan
fosfodiestar /fosfat/ fosforne kiseline di(supstituent) estar
di(supstituent)hidrogenfosfat
fosfonska kis /fosfono/ fosfono- supstituentfosfonska kiselina
fosfat/fosfat/ fosfo- -fosfat
KLASA JEDINJENJA /FUNKCIONALNA GRUPA/
PREFIKS SUFIKS
sulfid ili tioetar di(supstituent)sulfid
sulfon /sulfonil/ sulfonil- di(supstituent)sulfon
sulfonska kiselina /sulfo/sulfonat
sulfo-sulfonato-
supstituent sulfonska kis.-sulfonat
sulfoksid /sulfinil/ sulfinil- di /supstituent/sulfoksid
tiol /sulfhidril/
tiolat
merkapto-sulfanil-sulfido-
-tiol-merkaptan
-tiolattiocijanat/tiocijanatna/ tiocijanato- alkil tiocijanat
disulfid/disulfidna/ alkil alkildisulfid
OO HOH
NH2
OH
CH2OH
4-hidroksi-2-pentanon3-aminobutanol
2-hidroksimetilcikloheksanol
OH
OCH3
2-metoksicikloheksanol
PRIMERI
HOOC-CH2-CH2-CH2-CH-CH2-COOH
CH2COOH
3-(karboksimetil)heptandikarboksilna kiselina
OHC
H
COOH
H
O
4-formil-2-oksocikloheksan-1-karboksilna kiselina
CH3-C-OH
S
CH3-C-SH
O
tiosirćetna kiselina
N
COOH
HO-C
S
4-[hidroksi(tiokarbonil)]piridin-2-karboksilna kiselina
C-O-CH2CH2COOH
O
O O
3-benzoiloksipropanska kiselina
oksa-2-ciklopentanontetrahidrofuran-2-onbutano-4-laktonγ-butirolakton
CH3CH2-O-CO-CH2CH2COO- Na+
Natrijum etilsukcinat
N
C2H5
C2H5
C2H5
H5C2
2
SO42-
tetraetil amonijum sulfat
CH3-C N
C
H
N
OC COOHN
acetonitrilili
metilcijanid
cikloheksankarbonitril
5- cijanofuran-2-karboksilna kiselina
NH
C O
OH
fenilkarbaminska kiselina 6-(fenilkarbamoil) heksanska kiselina
NH
C
O
COOH
CO
NH-COCH3N
COCH3
N
NHCOCH3
N-acetilbenzamid
acetil(benzoil)amin
1-acetil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin
1-acetamidoakridin
HN O
pirolidin-2-on; 2-pirolidon tetrahidropirol-2-onbutano-4-laktamγ-butirolaktam
HN
H2N
COOH NH2
NH
NH2
NH
4-amidinobenzojeva kiselina cikloheksankarboksamidin benzamidin
NH
O
p-benzohinon monoimin
ili 4-imino-2,5-cikloheksadien-1-on
HN OHN
5-imino-2-pirolidinon
N
N N CH3
CH3
H3C
CH3
H2N
NH2
N
COOH
H2N
NH
NH
tetrametil-2-fenilgvanidin
diaminometilenaminosirćetna kiselina
gvanidino-
H2N
N
NH2
diaminometilenamino-
trietilgvanidinijum hlorid
N
+NH2
NH
H3C
H3C CH3
Cl-
S
O
HOS
OH
OS
O
difenilsulfoksid(fenilsulfinil)benzen 2,2`- sulfinildietanol tiofen 1-oksid
S
O
H3C CH3
O
dietilsulfon(etilsulfonil)etan
S
O O
tiofen 1,1-oksid
HO S
O
O
OH H2N S
O
O
OH
S
O
O
OHN
4-hidroksibenzensulfonska kiselina 4-aminobenzensulfonska kiselina
1-piperidinsulfonska kiselina
OH
SO
O- Na+
O
Natrijum 1-naftol-5-sulfonatNatrijum-5-hidroksi-1-naftalen sulfonat
S COOH
O
O
H2N
p-sulfamoilbenzojeva kiselina
sulfamoil = aminosulfonil
COOH COOH
OH
BENZOEVA KISELINA SALICILNA KISELINAbenzenkarboksilna kiselina 2-hidroksibenzoeva kiselina
ASKORBINSKA KISELINA (VITAMIN C)(R)-5-[(S)-1,2-dihidroksietil]-3,4-dihidroksi-5H-furan-2-on
COOH
O CH3
O
ASPIRIN2-acetoksibenzoeva kiselina
O
O
HO OH
HC
CH2OH
OH
PRIMERIPRIMERI
11 22
N
N
O
OO
H
H
C2H5
C2H5
N
N
O
OO
H
H
C2H5
C6H5
BARBITON FENOBARBITON5,5-dietil-1H,3H,5H-pirimidin-2,4,6-trion 5-etil-5-fenil-1H,3H,5H-pirimidin-2,4,6-trion5,5-dietilbarbiturna kiselina (Veronal) 5-etil-5-fenilbarbiturna kiselina (Luminal)
N
N
OH
O2N CH3
METRONIDAZOL
2-(5-nitro-2-metilimidazol-1-il)etanol
N
N
N NH2
NH2
O
MINOKSIDIL6-(piperidin-1-il)pirimidin-
2,4-diamin 3-oksid
11
22
11
H3C
N
O
N
Cl DIAZEPAM 7-hlor-1-metil-5-fenil-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
HN
CH3
OH
CH3
,HCl
EFEDRIN-HIDROHLORIDhidrohlorid (1R,2S)-2-metilamino-1-fenilpropan-1-ol
OH3C
HN CH3
O
FENACETINN-(4-etoksifenil)-acetamid
N
N N
N
O
H3C
O
CH3
CH3
KOFEIN1,3,7-trimetil-3,7-dihidro-1H-purin-2,6-dion
HO
NH
CH3
O
PARACETAMOL
N-(4-hidroksifenil)acetamid
1122
33
N
N
OCH3
H3CO
H3CO
NH2
NH2
TRIMETOPRIM
2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoksibenzil)pirimidin
NN
(CH3)2N CH3
O
4-dimetilamino-2,3-dimetil-1-fenil-3-pirazolin-5-on
CH3
AMINOFENAZON, AMINOPIRIN
COOC2H5
NH2
ANESTEZINetilestar 4-aminobenzoeve kiseline
NN
CH3
O CH3
Natrijum-1-fenil-2,3-dimetil-3-pirazolin-5-on4-metilaminometansulfonat
NCH3
NaSO3H2C
H2O
METAMIZOL-Na
N
CO
HN N C
HR
N
CO N N
R1
R2
R3
N
CONHNH2
IZONIAZID hidrazid izonikotinske kiseline, hidrazid piridin-4-karboksilne kis.
Hidrazoni izoniazida
Hidrazidi izonikotinske kiseline
NO NH2
O
H3C
CH3
CH3
+X -
KARBAHOL
(2-hidroksietil)trimetilamonijum hlorid karbamat(holin hlorid karbamat)
O
H2NO2S
ClHN
COOH
FUROSEMID
BUMETANID
5-(aminosulfonil)-4-hlor-2-[(2-furanilmetil)-amino]benzojeva kiselina
3-(butilamino)-4-fenoksi-5-sulfamoilbenzojeva kiselina
C6H5O
HNC4H9
COOHH2NO2S 16
5
4
3
2
N
NCl
H2N NH2
NH
O NH
NH2
1
2
3
4
5
6
CNH
R NH2
AMILORID
N-amidino-3,5-diamino-6-hlor-pirazinkarboksamid
1
OH
O2N
HN
O
Cl
Cl
OH
2ααααββββ*
*
N N
SCH3COHN SO2NH21
2
HLORAMFENIKOL
2,2-dihloro-N-[αR, βR]-β-hidroksi-α-hidroksimetil-4-[nitrofenil]acetamid
N-[( 5-aminosulfonil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)]-acetamid
O
CH3
H3C
H
SCOCH3
O
O
H H
12
3 45 6
7
8
9
10
1911
12
18
14
13
15
1617
20
21 22
SPIRONOLAKTON(ALDAKTON)
7 α-(acetiltio)-17β-hidroksi-3-okso-pregna-4en-21-karboksilne kiseline-γ-lakton
ACETAZOLAMID
CAS nomenklaturaCAS nomenklatura (obele(obeležžavanje i formula I),avanje i formula I),primenjena nomenklaturaprimenjena nomenklatura (obele(obeležžavanje i formula II).avanje i formula II).
biciklibicikliččni heterociklus,ni heterociklus, penampenam,, sastoji sastoji se se od od azetidinonaazetidinona (prsten A) i (prsten A) i tiazolidinatiazolidina (prsten B).(prsten B).
(I)(I)77--oksookso--44--tiatia--11--azaaza--biciklo[3:2:0]heptan biciklo[3:2:0]heptan
(II)(II) 77--oksookso--11--tiatia--44--azabicikloazabiciklo--[3:2:0]heptan[3:2:0]heptan
7
65
4
3
21N
S
O
7
6 5
43
2
1
N
S
O
AA BB
N
S
O
CH3
CH3
COOH
NHC
O
CH2
penicilin G(benzilpenicilin)
[2S-(2α, 5α, 6β)]-3,3-dimetil-7-okso-6-[(fenilacetil)amino]-4-tia-1-azabiciklo [3.2.0]heptan-2-karboksilna kiselina
∗
N
∗
∗
S
OH COOH
CH3
CH3
H H
NH
CR
O
KORIKORIŠŠĆĆENA LITERATURAENA LITERATURA
● Thomas L. LemkeReview of Organic Functional Groups, Introduction to Medicinal Organic Chemistry, Lippincott Williams & Wilkins, 2003.
● Donald CairnsEssentials of Pharmaceutical ChemistryPharmaceutical Press, 2002.
● Graham L. PatrickAn Introduction to Medicinal ChemistryOxford University Press, 4th edition, 2009.
● David A. Wiliams, Thomas L. LemkeFoye‘s Principles of Medicinal ChemistryLippincott Williams & Wilkins, sixth edition, 2008.
● Gareth Thomas, Medicinal Chemistry An Introduction, John Wiley & Sons, Ltd, 2002.
● Thomas Nogrady, Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, 2nd ed., 1988.
● Prof. dr D. Radulović, Prof. dr S. Vladimirov, Farmaceutska hemija I deo, Farmaceutski fakultet, Beograd, 2005.
● Prof. dr S. Vladimirov, Prof. dr D. Živanov-Stakić, Farmaceutska hemija II deo, Farmaceutski fakultet, Beograd, 2006.
● Vujić Z, Brborić J, Čudina O, Erić S, Ivković B , Vučićević K, Marković B, Priručnik za praktičnu nastavu iz farmaceutske hemije I i II, Beograd, 2004.
● Maysinger D, Žanić-Grubišić T, Kemijske osnove biotransformacije lijekova, Školska knjiga, Zagreb, 1989.
● Rendić S, Biokemija lijekova, Zavod za farmaceutsku kemiju, Farmaceutsko-biokemijski fakultet, Sveučilište u Zagrebu, Zagreb, 2005/2006.
PREPORUPREPORUČČENA LITERATURA ZA STUDENTEENA LITERATURA ZA STUDENTE
● Thomas L. LemkeReview of Organic Functional Groups, Introduction to Medicinal Organic Chemistry, Lippincott Williams & Wilkins, 2003.
● Donald CairnsEssentials of Pharmaceutical ChemistryPharmaceutical Press, 2002.
● Graham L. PatrickAn Introduction to Medicinal ChemistryOxford University Press, fourth edition, 2009.