Hematolojik Malignitelerde Tromboz ve Yönetimi · VCR, steroid, antrasiklin, MTX, L-ASP ... LASP...
Transcript of Hematolojik Malignitelerde Tromboz ve Yönetimi · VCR, steroid, antrasiklin, MTX, L-ASP ... LASP...
Hematolojik MalignitelerdeTromboz ve Yönetimi
Dr. Alphan Küpesiz
11. Ulusal Pediatrik Hematoloji Kongresi, 4 Mayıs 2017
Virchow's triad.
Virchow, R. Phlogose und Thrombose im Gefässsystem. In: Gesammelte Abhandlungen zur Wissenschaftlichen Medizin, Virchow, R (Ed), Frankfurt 1856. p.458.
Epidemiyoloji
• Kanada verisi: Üst ve alt venöz sistem trombozu, yatan hasta 5.3/10.000Toplumda 1-18 yaş arası 0.07/10.000En sık <1 yaş Mortalite sıklığı %2.2
Olguların %96’da risk faktörü mevcut
• Risk faktörü olarak santral venöz kateter varlığı, %33
• ABD verisi: VTE sıklığı 0.49/10.000İlk 2 yaşta sıklık daha yüksek 1.05/10.000
• Hollanda verisi: VTE sıklığı 0.14/10.000%35 asemptomatik, %98 en az bir risk faktörü var, 1/3’de katater
Andrew M et al. Venous thromboembolic complications in children: first analyses of the Canadian Registry of VTE.. Blood. 1994;83(5):1251Stein PD et al. Incidence of venous thromboembolism in infants and children: data from the National Hospital Discharge Survey. J Pediatr. 2004;145(4):563
Çocuklarda Tromboz Risk Faktörleri
• Santral venöz katater varlığı
• Kalıtsal yatkınlık (spontan trombozlarda)
• Enfeksiyon
• Travma
• İmmobilizasyon
• Malignensi
• Kronik inflamatuar hastalıklar
Santral venöz katater varlığı
• Çocuklarda VTE’lerin 2/3’ünde nedendir
• Patogenez:
• Yabancı intravasküler yüzey
• Damar duvarı hasarı
• Kan akımı engeli
• Enfeksiyon
• Altta yatan hastalık faktörü
Fibrin kılıf
Lümen içi pıhtı
Mural tromboz
Komplet venöz tromboz
Kalıtsal Trombofili Durumları
• VTE için çocuklarda trombofili bulma prevalansı %10-59’dur
• Altta yatan başka neden varsa %10 yoksa %59
• Ailede tromboz öyküsü olması halinde risk 15 kat yüksek
• Protein C eksikliği : 7.7
• Protein S eksikliği : 5.7
• Antitrombin eksikliği : 9.4
• Faktör V Leiden : 3.8
• Protrombin G20210A : 2.6
• Lipoprotein (a) : 4.5
Young G et al. Circulation. 2008;118(13):1373
Göreceli Risk Oranı
Rekürren VTE; FV Leiden ve Lp(a) dışında tümünde anlamlıdır
Edinsel Risk Faktörleri
Enfeksiyon(Geçici antifosfolipid
antikorlar)
İnflamasyon(Faktör VIII artışı, protein S
düşüşü)
Nefrotik sendrom(Protein C, S düşüşü)
Artmış homosistein(Vit B12, folat, piridoksin eks)
Malignensi
Malignenside Hemostaz
• Venöz staz (adenopati, tümör, mediastinal kitle)
• İmmobilizasyon (sürekli hastane yatışı, cerrahi uygulama)
• Koagülasyon faktörlerinin değişimi
• Malign hücrelerden prokoagülansalınımı
• DF
• Kanser prokoagülanı (FX aktivasyonu)
• Monosit-makrofajlar
• Uyarıldığında DF salınımı
• Endotel hipoksisi ve hasar
• Platelet activating factor salınımı
• DF ifade artışı
• DF’ne lökosit adezyonu
• Trombosit aktivasyonu
• Sitokinler
• TNF-a, IL-1B (DF artışı, endotel hasarı)
Albayrak M et al. Alterations in procoagulant, anticoagulant, and fibrinolytic systems before and after start of induction chemotherapy in children with acute lymphoblastic leukemia. Clin Appl Thromb Hemost. 2013 Nov-Dec;19(6):644-51
Çocuklarda pulmoner emboli ve DVT insidansı
0.07/10.000
Kanserli çocuklarda pulmoneremboli ve DVT insidansı
%7-10
1. Athale U et al. Epidemiology and clinical risk factors predisposing to thromboembolism in children with cancer. Pediatr Blood Cancer. 2008;51(6):792.2. Journeycake JM et al. Catheter-related deep venous thrombosis and other catheter complications in children with cancer.J Clin Oncol. 2006;24(28):4575
Kanserli Çocukta Tromboz
Kanserli Çocukta Tromboz
• En yüksek risk akut lenfoblastiklösemide
• Sarkom ve lenfomalarda orta risk
• En düşük risk beyin tümörleri
• Mortalite yüksek
• TE ilişkili morbidite yüksek
• TE rekürrensi yüksek
ALL, AML ve Lenfoma’da Tromboz
• ALL’de insidans %6-21 (>15 yaş: %21)
• AML’de prevalans %11
• Lenfomada prevalans %12
• Mediastinal kitle riski yükseltiyor
• Cinsiyet, lenfoma tipi, grup B semptomları riski etkilemiyor
Tuckuviene R et al. Prospective study of thromboembolism in 1038 children with acute lymphoblastic leukemia: a Nordic Society of Pediatric Hematology and Oncology (NOPHO) study. J Thromb Haemost. 2016 Mar;14(3):485-494. Epub 2016 Jan 30
ALL’ de Tromboz
• DVT, dural sinüs trombozu, pulmoner emboli
• Majör risk faktörleri
• Asparaginaz kullanımı
• Steroid tedavisi
• Trombofilik genetik yatkınlık
• Santral katater varlığı
• Non O grubu bağımsız risk faktörü
• Trombomodulin artışı
• Trombin-antitrombin kompleks artışı
• FVII, von Willebrand faktör, fibrinojen
• Trombin oluşumu artmış
Mizrahi T et al. ABO Group as a Thrombotic Risk Factor in Children With Acute Lymphoblastic Leukemia: A Retrospective Study of 523 Patients.J Pediatr Hematol Oncol. 2015 Jul;37(5):e328-32
ALL’de Kemoterapi Etkisi
• KT başlıca üç aşamadır
• Remisyon-İndüksiyon
• Steroid, VCR, antrasiklin, L-ASP
• Konsolidasyon
• VCR, steroid, antrasiklin, MTX, L-ASP
• SSS profilaksisi
• İdame
• Steroid
• ALL’de temel ilaç
• Steroid dozu, süresi ve tipi ile ilişkisiz
• BFM’de <dexametazon (1.8 vs 10.4)
• Trombosit sayısı artar
• Hipofibrinolizis (PAI-1 artar)
• Alfa2 makroglobulin, FVIII, vWF, protrombin, antitrombin, Protein C artar
• Fibrinojen ve plazminojen düşer
Nowak-Göttl U et al. Thromboembolic events in children with acute lymphoblastic leukemia (BFM protocols): prednisone versus dexamethasone administration. Blood. 2003;101(7):2529
L-Asp Etkisi
• Lösemi hücrelerinde protein sentezini azaltır
• Plazma asparajin düzeyi düşer
• Albumin, tiroksin bağlayan globulin, protrombin, FV, VII, VIII, IX, X, XI, fibrinojen, antitrombin, Protein C, S, fibrinojen, plazminojen azalır
• aPZ, aPTZ, TZ uzar
• E. Coli veya Erwinia L-Asp tromboz ve İKK kanamada aynı riske sahip
Venöz Trombozun Klinik Özellikleri
Santral Katater Varlığı!
Klinik Özellikleri
Santral venözkatater
Üst venöz sistem Alt venöz sistem
+ -
İliak, femoral ve/veya poplitealvenlerdeAlt ext ağrısı, inguinal, abdominalağrı Bacakta şişlik, renk değişikliği
Kataterde tıkanıklık Sepsis Kollateral venlerYüzde şişlikÜst ext renk değişikliği
Klinik
• SSS Trombozu (iskemik inme, hemoraji, sinovenöz tromboz)
• Baş ağrısı, kusma, görmede sorun, nörolojik defisit, nöbet, bilinç bozukluğu, KİBAS
• Pulmoner emboli
• Takipne, dispne, hipoksi, göğüs ağrısı, senkop
• Kardiyak tromboz
• Katater varlığı ve sorunları, aritmi, kalp yetmezliği
• Renal ven trombozu
• Portal ven trombozu
Tanısal Yaklaşım
• Semptomlar ve bulgular malignensi bulguları ile karışabilir
• Tanısal yaklaşım diğer tromboz olgularına benzerdir
• MR-BT
• MR venografi
• BT venografi
• Spiral BT: Pulmoner emboli
• Ekokardiyografi (PFO)
• Linogram (radyoopak madde ile)
• Ventilasyon perfüzyon sintigrafisi
• Pulmoner anjiografi
• Doppler US
• Venografi (altın standart)
Tedavi
• Antikoagülasyon tedavisi bazı sorunlar içerir
• Kemoterapi ilişkili trombositopeni
• Koagülopati
• Kanama riski
• İnvaziv işlemler
Trombozunbüyümesi/rekürrens
Kanama riski
Antikoagülan Seçimi
• Düşük molekül ağırlıklı heparin (DMAH) ilk seçim olmalı
• Heparine göre daha güvenli, doz bağımsız klirens
• Biyoyararlanımı iyi
• Etkin
• Minimum ilaç etkileşimi (KT)
• Düşük maliyetli
• Kumadin önerilmez
• Beslenme ile etkileşim
• Çocuklar için sıvı formu yok
• Klasik heparin önerilmez
DMAH Kullanımı
• Enoksaparin
• Dalteparin
• Reviparin
• Tinzaparin
Anti FXa aktivitesi: 0.5-1 Ü/ml(son dozdan 4-6 saat sonra test)
Profilakside anti FXa izlemi gereksiz
İnvaziv işlem öncesi iki doz atlanır
Enoxaparinin yaşa göre dozu
<2 ay ≥2 ay
Tedavi dozu 2 x 1.5 mg/kg/doz 2 x 1 mg/kg/doz
Profilaksi dozu 2 x 0.75 mg/kg/doz 2 x 0.5 mg/kg/doz
Dalteparinin ağırlığa göre dozu
Tedavi dozu 1 x 129 ± 43 unit/kg/ gün
Profilaksi dozu 1 x 92 ± 52 unit/kg/ gün
Tinzaparinin yaşa göre dozu
< 2ay ≥ 2ay
Tedavi dozu 1 x 275 unit/kg 2 - 12 ay: 250 unit/kg
1 - 5 yaş: 240 unit/kg
5 - 10 years: 200 unit/kg
10 - 16 years: 175 unit/kg
24 sa arayla
Profilaksi dozu Mevcut değil Mevcut değil
Reviparin ağırlığa göre dozu
<5 kg ≥5 kg
Tedavi dozu 2 x 150 unit/kg/doz 2 x 100 unit/kg/doz
Profilaksi dozu 2 x 50 unit/kg/doz 2 x 30 unit/kg/doz
DMAH ve Pediatrik Hastalarda Doz Ayarlama
Enoxaparin Doz Ayarlama
Antifaktör Xa Doz Ayarlama Kontrol Antifaktör Xa Düzey
Zamanı
<0.35 unit/mL % 25 arttır Yeni dozdan 4 sa sonra
0.35-0.49
unit/mL % 10 arttır Yeni dozdan 4 sa sonra
0.5-1 unit/mL Aynı dozda
İzleyen günde
1 hafta sonra
Aylık
(dozdan 4 sa sonra)
1.1-1.5 unit/mL % 20 azalt Yeni dozdan önce
1.6-2 unit/mL
Bir sonraki dozu 3 sa ertele
ve
% 30 azalt
Yeni dozdan önce
ve
Yeni dozdan 4 sa sonra
>2 unit/mL
Antifaktör Xa 0.5 units/mL olana
kadar verme
sonra % 40 doz azalt
Sonraki dozdan önce ve
antifaktör Xa <0.5 units/mL
olana kadar her 12 sa
DMAH ve Trombositopeni
• Tedavi dozunda DMAH kullanımında trombosit sayısı <30.000/mm3 ise kanama riski vardır
• Tromboz tedavisi başında trombosit sayısı düşükse transfüzyon yapılır
Trombosit >30.000 /mm3
Tam doz DMAH
Trombosit 20.000-30.000/mm3
½ doz DMAH
Trombosit <20.000 /mm3
DMAH bekletilir
Trombozda Asparaginaz Tedavisi
• Lösemi tedavisinde çok önemli kemoterapötik ilaçtır
• Protokoldan çıkarılırsa küratif etki azalır
• Tromboz varlığında standart antikoagülasyon tedavisi verilir
• Antitrombin replasman tedavisi yapılabilir
• Hasta stabil olup hematolojik parametreler normale dönerse antifaktör Xaistenen aralıkta ise asparaginaz tedavisi tekrar başlanır
• En az üç ay ve LASP tedavisi sürdükçe devam edilir
Silverman LB et al. Improved outcome for children with acute lymphoblastic leukemia: results of Dana-Farber Consortium Protocol 91-01. Blood. 2001;97(5):1211
• Prophylactic Antithrombin Replacement in Kids with ALL treated with L-Asparaginase (PARKAA) Çalışması
• 85 çocuk ve ergen ALL hastası, Faz II çalışma
• Haftada bir antitrombin alan ve almayan iki grup
• Supraterapötik AT ve normalin altında AT değerleri olguları mevcut
• %28’ e karşın %37 tromboz (istatistik anlamsız)
Mitchell L et al. Trend to efficacy and safety using antithrombin concentrate in prevention of thrombosis in children receiving l-asparaginase for acute lymphoblastic leukemia. Results of the PAARKA study. Thromb Haemost. 2003;90(2):235.
• AT ve Profilaktik DMAH Çalışması
• 112 çocuk ALL hastası
• İki grup hasta
• AT >%50 tutulmuş + DMAH
• Sadece AT alan grup
• Sonuç: DMAH profilaksi grubunda tromboz yok (%0 vs %13)
Meister B et al. Comparison of low-molecular-weight heparin and antithrombin versus antithrombin alone for the prevention of symptomatic venousthromboembolism in children with acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer. 2008 Feb;50(2):298-303.
• TDP veya kriyopresipitat uygulaması
• AT (<50Ü/ml) veya fibrinojen (100mg/dl) düzeyine göre verilmiş
• Kanama sıklığı ve koagülasyon parametreleri benzer
• Yüksek riskli hastalarda uygulanabilir
Halton JM et al. Fresh frozen plasma has no beneficial effect on the hemostatic system in children receiving L-asparaginase.Am J Hematol. 1994;47(3):157.Nowak-Göttl U et al. Inefficacy of fresh frozen plasma in the treatment of L-asparaginase-induced coagulation factor deficiencies during ALL induction therapy. Haematologica. 1995;80(5):451.
Antitrombin Desteği
• LASP antitrombin düzeyini düşürerek tromboza zemin hazırlar
• Antitrombin veya TDP verilmesi koruyucu amaçla kullanılmaktadır
• Rutin kullanımda önerilmez. Ancak bazı merkezler uygulamaktadır
Asemptomatik Sağ Atrial Tromboz• Antrasiklin ile oluşan kardiyomyopatide sık görülür
• Rutin EKO sırasında rastlanmaktadır
• Santral katater çekilmelidir
• Düşük riskli trombozda antikoagülan tedavi verilir
• Düşük risk: küçük trombüs (<2cm), sapsız, mobil olmaması, yılanvarişekilde olmaması
Yang JY et al. Blood Coagul Fibrinolysis. 2013 Jun;24(4):458
Katater İlişkili Tromboz
SVKİhtiyacı
yok
3-5 gün antikoagülan
SVKGerekli
DMAH
SVK yıçıkart
DMAH3 ay
Profilaksi
Trombozdan Korunma
• Santral kataterli olgulara tromboprofilaksi önerilmez
• Düşük doz kumadin profilaksi çalışması yanıtsızlık nedeniyle erken sonlandırılmış
• DMAH ile profilaksi uygulama önerisi daha büyük çalışmalara gerek vardır (Grade2c)
• Tromboz geçiren olgulara risk devam ettiği sürece DMAH profilaksisi verilmelidir
• Apixaban (FXa inh) çalışması halen devam etmektedir
Meister B, et al. Comparison of low-molecular-weight heparin and antithrombin versus antithrombin alone for the prevention of symptomatic venous thromboembolismin children with acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer. 2008 Feb;50(2):298-303
Safety and Efficacy Study of Apixaban to Prevent Clots in Children With Leukemia Who Have a Central Venous Catheter and Are Treated With PEG Asparaginase, Study Details.Available at: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02369653
Teşekkür ederim
DMAH (Enoxaparin)Çocuklarda günde 1 kez ile 2 kez uygulama karşılaştırması
• Non-randomize, prospektif pilot
• 2 merkezden n=80 hasta
• İlk DVT atağı geçiren 3 ay - 18 yaş
• Hedef anti-Xa = 0.5 - 0.8 U/mL
• Tüm hastalar 7-14 gün, günde 2 kez LMWH
• n=50 günde 1 kez 1.5 mg/kg/doz x 6 ay
• n=30 günde 2 kez 1.0 mg/kg/doz x 6 ay
Schobess R, et al. Haematologica 2006; 91: 1701
Günde 1 kez(n=50)
Günde 2 kez(n=30)
P değeri
Anti-Xa 4. saat(U/mL)
0.54 (0.18-0.81) 0.57 (0.2-1.0) 0.27
Anti-Xa 12. saat(U/mL)
0.17 (0.05-0.32) 0.12 (0.05-0.3) 0.66
Süre (ay)
5 (1-13) 4 (1-10) 0.25
Post-trombotiksendrom
3 / 50 2 / 30 0.72
Re-trombozis 2 / 50 2 / 30 0.64
Schobess R, et al. Haematologica 2006; 91: 1701
DMAH (Enoxaparin)Çocuklarda günde 1 kez ile 2 kez uygulama karşılaştırması