Hemato Curs 5 Constanta

7/22/2019 Hemato Curs 5 Constanta

1/39

SINDROAME MIELO-PROLIFERATIVE

Proliferarea unei clone neoplazice de malignitate joasa derivata

dintr-o celula stem pluri sau multipotenta

Caracteristici:

- se dezvolta din tesutul mieloid

- prezinta splenomegalie

- hiperplazia celor 3 linii mieloide cu predominenta uneia dintre ele

- exista forme de transformare intre afectiunile din grup

- fibroza reactiva(prin stimularea fibroblastilor de factori eliberati dde Mgk aN)

- evolutie terminala spre LA (cu frecventa variabila in functie de

afectiune).


2/39

LEUCEMIA MIELOIDA (GRANULOCITARA)

CRONICA

DEFINITIE

Hemopatie maligna a celulei stem pluripotente caracterizata prin:

- cresterea anormala a masei granulocitare totale,

- aparitia de granulocite imature in singe- si mielopoieza extramedulara in splina si ficat

2 markeri biologici: - citogenetic - cromosomul Philadelphia (Ph1)

(oncogenei de fuziunebcr-abl)

- citochimicFAL scazuta sau 0.


3/39

Crs. Philadelphia prin deletie / translocatie reciproca t (9; 22).

In toti bl. (Mbl, Lbl, Ebl, Mobl)

Exista leucemii mieloide cronice fara crs Ph (copii, batrini, iradiati)

care prezinta rezistenta la tratament (alte translocatii)

Crs Ph si in unele forme de LA (LAL, LAM)

Protooncogena normala Abl - sinteza de tirozinkinaza citoplasmatica

cu rol in fosforilarea tirozinei cu rol in cresterea celulara

Gena noua (5' - bcr + 3' - abl) determina sinteza unui ARNm nou,hibrid rezultatul fiind sinteza de proteine noi cu activitate anormala a

tirozin-kinazei ce vor determina o diviziune celulara permanenta

nestopata


4/39


5/39

ETIOLOGIE

1. Radiatii ionizante

(radiologi, bolnavi cu spondilita anchilozanta tratati cu Rx,

explorari Rx repetate si la supravietuitorii accidentelornucleare de la Hiroshima si Nagasaki)

2. Substante chimice

(Benzen).

3. Infectii virale

EPIDEMIOLOGIE

Leucemii = 3% din toate cancerele

LMC = 15-20% din leucemii la adultiLMC - 1-2 cazuri/100 000

B:F = 1,4-2,2 : 1

Frecventa intre 30 si 60 ani. (


6/39

TABLOU CLINIC

Asimptomatici (~ 40%)

sau debutul poate fi:- insidios cu febra, astenie, scadere ponderala,

transpiratii nocturne, jena in hipocondrul sting

- brusc cu infarct splenic, priapism, criza de guta

Perioada de stare

Subiectiv: +/- febra

- intoleranta la caldura

- prurit

- dureri osoase si articulare


7/39

Obiectiv:

- splenomegalie - 95% din cazuri

- neteda, dura, nedureroasa

- poate determina fenomene de compresiune

- pot apare infarcte splenice manifestate prin

dureri vii iradiate in umarul sting, febra,

frecatura splenica

- hepatomegalie

- dureri la palparea sternului, in sp. V i.c. (semnul lui Craver)

Faza de transformare /blastica - leucemide- nefromegalie, hematurie

- afectarea SN (nevralgii, paralizii)


8/39

PARACLINIC

nr. de leucocite >50.000 /mm3

nr. de granulocite mature si imature toate treptele de maturatie ale seriei granulocitare

blasti in nr. (1-5%)

nr. de bazofile (5-20%)

FAL /0 (N=20 - 60) - acumulare de neutrofile senescente.

Er. - eritrocitoza tranzitorie initial

- nr. N/ in special in perioada terminala

Tr - nr.

la majoritatea bolnavilor (


9/39

Examenul citogenetic - crs Ph1 MO in 95% din cazuri.

Tehnicile de biologie moleculara

(RT-PCR = reverse transcriptase polymerase chain reaction,

FISH=hibridizare in situ cu imunofluorescenta)- pot decela bcr-abl si la bolnavii Ph1-

- stadializarea bolii

- evaluarea bolii reziduale

acidului uric in singe si urina

LDH - ului seric

vitaminei B12 si al transcobalaminei I (sintetizata de granulocite)

lizozimului

histaminei sanguine si urinare responsabila de aparitia pruritului,

urticariei si UGD


10/39

EVOLUTIE - 3 faze;

1. Faza cronica (~ 5 ani)

2. Faza de metamorfozare (accelerata) (6-9 luni):

- splinei

- febra neinfectioasa

- in greutate cu mai mult de 10%

- rezistenta la tratamentul anterior- nr de leucocite nu mai revine la normal

- bazofilie > de 10-15 %

- FAL

- anemie progresiva

- nr de trombocite

- noi anomalii cromosomiale (ex. trisomia 8)

- aparitia mielofibrozei


11/39

3. Fazablastica (3-6 luni 12luni ):

- Bl in MO > 30%;

- in singele periferic Mbl+ Pro 25-30%.- transformarea se poate face

- intr-una din formele de LA mieloblastica, (50%)

- LA limfoblastica, (25%)

- fenotip mixt (25%)- intr-un alt sindrom mieloproliferativ

-poate fi extramedulara (mieloblastoame)

- daca se obtine remisiune sub tratament in aceasta faza recadereaapare precoce, dupa citeva luni

-posibil faza cronica secundara


12/39

PROGNOSTIC

Supravietuirea medie a bolnavilor este de - 3-5 ani.(Hy, Bs)

- 10 ani (IFN)

-se spera20 ani (Imatinib)

COMPLICATII

1. tromboze venoase, priapism, infarct splenic

2. anemii3. infectii

4. hemoragii

5. ulcere gastro-duodenale

6. criza de guta, litiaza uratica, insuficienta renala acuta7. leucostaza prin colmatarea microcirculatiei:

- suferinta neurologica,

- insuficienta renala acuta,

- insuficienta cardiaca.


13/39

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL

1. Reactia leucemoida L.G.C.

Nr. leucocite < 50.000/mm3 100.000 - 300.000/mm3

Nr. Bazofile absente 5 - 20%

F A L crescute absenta /

Splina normala tumorala

Febra prezenta (in general scazuta)

2 l i i l id i l fib


14/39

2. Metaplazia mieloida cu mielofibroza

- splenomegalie importanta

- moderata a nr de L ( max. 20.000 - 30.000/mm3)

- eritroblasti + mielemie ~ 10% in singele periferic

- eritrocite in picatura

- cresterea FAL

- BOM - fibroza.

3. Policitemia vera

- moderata a nr. de leucocite- FAL ; Ph1 absent

4. Trombocitemia esentiala - moderata a nr.de leucocite

5. Leucemie mielo-monocitara cronica

- adenopatii- infiltratii cutanate

- infectii recidivante

- scaderea nr de trombocite

6. Mielemii reactionale (dupaagranulocitoze, crize hemolitice,metastaze MO)


15/39


16/39

TRATAMENT

Faza cronica

1. Chimioterapie

Busulfan0,1 mg/kgc/zi pina la scaderea la 1/2 a nr de L, apoi se scaddozele progresiv si se intrerupe cind nr de L= 15.000/mm3,

(medicamentul mai are efect inca2-3 saptamini dupa intrerupere)

RA:

- aplazie medulara (ireversibila la >20mgzi)- scaderea nr. de trombocite

- fibroza pulmonara

- pigmentatie cenusie a tegumentelor

Hidroxiuree50 mg/kgc/zi (1,5 - 2 g/zi)

- se face si tratament permanent de intretinere cu 10-15 mg/kgc/zi

- avantajul -are efect imediat avind indicatie in formele cu ale nr. de L


17/39

2.Interferon alfa chimioterapie

- 9 MU/zi i.m. sau s.c.

- realizeaza si nr de celule medulare Ph1

- intirzie acutizarea

3. Inhibitori de tirozinkinaza -Imatinib ( GLIVEC) 400mg/zi

- Dasatinib, Nilotinib

4. Grefa medulara= singura metoda de vindecare

5. Allopurinol300 mg/zi + hiperhidratare alcalina (citrat, bicarbonat de

sodiu)

6. Leucafereza in sindromul de hiperviscozitate L> 500.000/mm3

7. Splenectomia este indicata exceptional in caz de sechestratie splenicaimportanta sau de ruptura splenica


18/39

Faza accelerata

- Imatinib 600-800mg/zi (sau alti inhibitori de tirozinkinaza)

- Hidroxiuree 3g/zi- polichimioterapie (ex: Hidroxiuree + 6MP/6TG +Vcr + PDN)

Hidroxiuree + 6MP/6TG + Citosin-arabinozid)

Faza acuta

Se trateaza ca o leucemie acuta


19/39

POLICITEMIA VERA (BOALA VAQUEZ)

Cresterea nr. de eritrocite, deci a mesei eritrocitare totale cuhiperviscozitate si hipervolemie secundare

Policitemii :

Congenitale: - mutatia genei receptorului Epo

(mutatia autosomal recesiva a genei von Hippel-Lindau)

- variante de Hb,

- deficienta de 2,3 difosfoglicerat mutaza

Dobindite secundare hipoxiei

- primare


20/39

Cresterea masei globulare totale este peste 36 ml/kg (barbati),

respectiv 32 ml/kg (femei)

Hiperviscozitatea scaderea fluxului sanguin si hipoxie

tisulara

Mecanismul bolii consta intr-o sensibilitate anormala a

celulelor susa la eritropoietina cu hiperplazie eritroblastica

secundara

Frecventa maxima a bolii este intre 50 -70 ani.


21/39

TABLOU CLINIC

hiperviscozitatea determina:

- cefalee, vertij, acufene, tulburari vizuale, parestezii,

- prurit dupa baie,

- crize anginoase, dispnee, claudicatie intermitenta.

hemoragii ( prin deficit calitativ al trombocitelor)- echimoze,

epistaxis, HDS, postoperatorii

tromboze venoase si arteriale (infarcte)

eritroza fetei si mucoaselor

prurit + semne de grataj

spleno hepatomegalie (75%)

artrita hiperuricemica, litiaza renala,

eritromelalgie

HTA


22/39

PARACLINIC

hemoglobina > 17 g%; Ht > 55% (B.>52%, F>47%)

Nr. eritrocite > 6.000.000/mm3

constante eritrocitare normale (anemie feripriva dupa flebotomii) L (


23/39

DIAGNOSTIC

Criterii de diagnostic:

MAJORE

A. 1. masei eritrocitare totale > 36 (32) ml/kg2. Saturatie in oxigen a singelui arterial > 92%

3. Splenomegalie

MINORE

B. 1. Leucocite > 12.000/mm3 (+ bazofilie)2. Trombocite > 400.000/mm3

3. FAL > 100

4. Nivelul vitaminei B12 in ser (>900 p.g./ml) si al proteinei ce

leaga vitamina

Pentru diagnostic sunt necesare 3 criterii:

A.1 + A.2 + A.3 sau

A.1 + A.2 + 2 criterii din clasa B


24/39

Criterii de diagnostic a PV (PVSG, modificate de Pearson)

A1 cresterea masei eritrocitare totale (>25% fata de N)

A2 absenta policitemiei secundare

A3 splenomegalie palpabila

A4 marker de clonalitate (ex: cariotip medular aN)

B1 trombocitoza > .400 000/mmc

B2 leucocitoza cu neutrofilie >10 000/mmc

B3 splenomegalie (echo/isotope)

B4 colonii eritroide spontane sau scaderea nivelului Epo serice

A1+A2+A3 sau A4= PV Sau A1+A2+2B



25/39


1. poliglobulii false (prin volumului plasmatic)

- deshidratari, pierderi de plasma

2. poliglobulii adevarate secundare prin:

a. hipoxie tisulara - altitudine- insuficienta respiratorie cronica

- sindrom Pickwick

- cardiopatii congenitale cianogene

- anomalii ale Hb cu

afinitatii pentru oxigen(methemoglobinemie, sulf hemoglobinemie) sau hemoglobineanormale cu deficit de 2-3 difosfoglicerat.

b. productiei de eritropoietina fara hipoxie tisulara generalizata

hipoxia tesutului renal (stenoza de artera renala, chist renal)

tumori secretante de Epo (renale, cerebeloase, hepatoame, fibroameuterine)

dopaj cu Epo

stimulare cu androgeni

Eritrocitoza idiopatica (pura) = exista masei eritrocitare fara prezentacelorlalte criterii de diagnostic (nivelul Epo serice este )

TRATAMENT


26/39

TRATAMENT

1. Flebotomii 300 - 500 ml la 2-3 zile Ht 40 - 45% + Glucoza/ Dextran,

- cantitatea si ritm in functie de virsta si de starea aparatului CV

- flebotomiile repetate pierdere de fier

2. Tratament antiagregantAspirina 100 mg/zi2. Tratament citoreductiv

- daca exista complicatii tromboembolice

- pentru necesar crescut de flebotomii

- splenomegalie importanta

- bolnavi simptomatici (inclusiv prurit necontrolat)- L >50.000/mm3

- Tr >1.000.000/mm3

Se face cu: Hidroxiuree 1-3gzi sau Busulfan 4-6mg/zi

3. Fosfor32 - nu se face la tineri; risc de transformare in LA(nu se mai foloseste)

4. Simptomatic

- pruritadaus de bicarbonat sau amidon in apa de baie,

anti H, inhibitori de serotoninaFluoxetine, Paroxetine,

aplicatii locale de Capsaicin crema, fototerapie (in forme refractare)

- hiperuricemie - Allopurinol, hidratare, alcalinizare

5. IFN 3MU x3/sapt ( PegIFN)


27/39

EVOLUTIE

1. faza de eritrocitoza

2. faza de epuizare compensata

3. faza de epuizare, cu evolutie spre MMM

4. faza de metamorfozare spre LA (10-15%)

Policitemia vera se poate transforma in alt SMPC (mielofibroza)- ~10%

Durata medie de evolutie a bolii este de 10-20 ani.(1-3ani fara trat.)

Cauze de deces:

- accident vascular cerebral tromboembolic

- hemoragii digestive superioare

- ruptura de ficat sau splina

- insuficienta renala cronica prin nefropatie uratica

-cancere secundare tratamentului cu imunosupresoare

- leucemii acute


28/39

TROMBOCITEMIA ESENTIALA

Frecventa maxima intre 50 - 70 ani

TABLOU CLINIC2/3 din bolnavi sunt asimptomatici.

1. Hemoragii cutaneo-mucoase

(epistaxis, gingivoragii, hemoragii digestive, echimoze)2. Manifestari vaso-ocluzive:

-in microcirculatie - eritromelalgia

- vasculocerebrale - AVC tranzitor ischemic

- arteriale - infarct miocardic acut, AVC, in artera splenica (rare)- venoase

3. Splenomegalie60% +/- hepatomegalie

(in evolutie se produce atrofia splinei prin infarcte).

4. Prurit tegumentar.

PARACLINIC


29/39

PARACLINIC

- trombocite - > 600.000/mm3 (in general peste 1 000.000/mm3)

- anizotrombocitoza

- cu alterare functionala (in special a functiei de agregare)

- leucocite - nr. (< 40.000/mm3)

- bazofilie

- FAL normala

- anemie - normocitara sau microcitara in caz de hemoragii Tr.

- hematii in lacrima" ( evolutie spre metaplazie mieloida)- medulograma - hiperplazie megacariocitara si granulocitara

- megacariocite voluminoase si polilobate

- acid uric

- K

- nivelul vitaminei B12 in singe - histaminei in singe

- Modificari cromosomiale: 50% mutatia Jak2 V617F (Janus Kinase 2)de pe crs 9p

cariotip 21 q-.



30/39

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL1. Trombocitoze reactive din infectii acute sau cronice

(rar > 1 mil/mm3) hemoragii acute

hemolize

boli maligne

postoperator (postsplenectomie)

rebound (dupa trombocitopenie)

anemia feripriva

2. SMPCa. PV - proliferare in special pe linia eritrocitara ( Ht)

b. LMC - numar de leucocite mai mare

- splenomegalie mai importanta

- FAL sau 0; cromosom Ph1

c. MMM - splenomegalie giganta

- tablou leucoeritroblastic

- fibroza reticulinica si colagenica

3. Sindroame mielo-displazice - anemie macrocitara

- sideroblasti inelari

TRATAMENT


31/39

TRATAMENT

1. trombocitofereza - pentru numar de Tr > 2 000 000/mm3, b cu AVC

2. fosfor32

3. tratament citoreductiv - Hidroxiuree 1-3g.zi

- Busulfan 2 - 6 mg/zi-

4. Aspirina - 100 mg/ziantiagregant

- 300 - 600 mg/zi in crizele vasoocluzive

5. Anagrelide (Thromboreductin) - inhibitor al Mgk1-2 mg/zi6. IFN 3Mu x3/sapt

Splenectomia este contraindicata (se face numai in tromboza de venasplenica)

EVOLUTIE

Boala evolueaza catre - mielofibroza,

- rar spre o forma de LA ( ~10%)

METAPLAZIA MIELOIDA CU MIELOFIBROZA


32/39

METAPLAZIA MIELOIDA CU MIELOFIBROZA

(MIELOFIBROZA IDIOPATICA/AGNOGENICA)

Clona celulara anormala determina formarea de Mgk anormale care vorelibera factori stimulatori ai fibroblastilor cu fibroza medularasecundara.

ETIOLOGIE

1. forma primara2. forma secundara - intoxicatii cu fosfor, arsen, fluoruri, benzen

- imunosupresive (Busulfan)

- infectii (TBC, Sifilis)

- neoplazii- boli de colagen

- raze X

- in evolutia altor SMPC (LMC, PV)



33/39


TABLOU CLINIC

1/3 din bolnavi sunt asimptomatici.Debutul bolii :- astenie, dureri osoase, dureri in hipocondrul sting

- rar prin infarct splenic

- paloare, subicter

- purpura- splenomegalie moderata sau giganta

- hepatomegalie moderata sau giganta

- hipertensiune portala

- adenopatii

- hematopoeza extramedulara in ganglioni, rinichi, suprarenale,

intracranian, in seroase (exudate)

- anorexie, scadere in greutate, febra in stadiile avansate.

2 faze: 1. proliferativa (granulocitoza + trombocitoza eritrocitoza).


34/39

2 faze: 1. proliferativa (granulocitoza trombocitoza eritrocitoza).

2. cu pancitopenie

PARACLINIC

- anemie normocroma, normocitara

- numar de L (< 40.000/mm3), /N / - nr. de Tr. (< 1 mil/mm3), /N /

- FSP - anizocitoza si poikilocitoza eritrocitara

- hematii in lacrima" sau in picatura"

- eritroblasti- deviere la stinga a formulei leucocitare (mielemie), bazofilie

- megalotrombocitecu anomalii de granulatie- nuclei de megacariociti sau megacariociti circulanti.

- FAL /

numar crescut de reticulocite (din focarele de eritropoeza extramedulara)

- MO - punctia sternala frecvent alba

- hiperplazia seriei granulocitare si Mgk eritrocitare.

- fibroza reticulinica sau colagenica

- BOM - proliferarea fibrelor de reticulina si colagen


35/39

Rx : modificari osoase (osteoscleroza) - densitatii osului

acidului uric histaminei

LDH,

bilirubinei,

fosfatazei alcaline serice.

d f


36/39

Proposed WHO criteria for PMF

Major criteria

Presence of megakaryocyte proliferation and atypia, usually accompanied byreticulin and/or collagen

WHO criteria for PV, CML, MDS, or other myeloid neoplasm not met

Demonstration of a clonal marker (eg, JAK2 or MPL)

Minor criteria

Leukoerythroblastosis

Increase in serum lactate dehydrogenase level

AnemiaPalpable splenomegaly

Diagnosis requires meeting all 3 major criteria and 2 minor criteria.



37/39


1. LMC - numar > de leucocite

- cromosom Ph

- mielofibroza mai rara si < exprimata

2. Leucemia cu celule "paroase" - nu exista anomalii de forma a Er

- fibroza medulara este mai putin importanta

- sunt prezente celule "paroase

3. Sindroame mielo-displazice

4. Carcinom metastatic

5. Mielofibroze secundare: MM, LES, PAN, histiocitoza X

6. Leucemia limfatica cronica

7. Limfom primar splenic

TRATAMENT


38/39

1. Anemie severa - androgeni (fluoxymeaterone, oxymetholone)+ PDN

Danazol 200-800 mg /zi

- transfuzii MER +/- EPO

- hemolitica - Prednison 40 mg/m2/zi2. Chimioterapie cu Busulfan sau Hidroxiuree - forme cu un numar de L/Tr

- cu splenomegalie giganta

3. Talidomida + PDN (simptome generale)

3. Radioterapie pe - splina -infarct splenic,

- splina foarte mare cu CI de splenectomie-anemie hemolitica importanta

- abdomen (metaplazie mieloida peritoneala)

- arii dureroase intense

- tumori fibrohematopoietice extramedulare

4. Splenectomie, - splenomegalie dureroasa sau cu infarcte multiple- hipersplenism cu trombocitopenie severa

- hipertensiune portala

- hipercatabolism important

5. IFN (doze mici)

6. Transplant de MO - ALLOTRANSPLANT (


39/39

LMC MMM PV TE

Splenomegalie ++ +++ + +

Hematii N N

in lacrima

N

Leucocite +++

Mielemie ++

++

Mielemie + Ebl

+ + /N

Trombocite /

Hiperplazie

medulara+++

granulocitara

++ -

In fct de stadiu

++

globala

++

Mgk

Mielofibroza Absenta

+in evolutie

+ +++

In fct de stadiu

Absenta

+ in evolutie

Absenta

+in evolutie

Anomalie crs Ph1 ~50 % Jak2 95 % Jak2 ~50 % Jak2

FAL /0

Criza blastica 100% 5-10% 10 10%

Supravietuire

( i)

510 (20) ani 5 10 >15 ani

Hemato Curs 5 Constanta

Documents

Transcript of Hemato Curs 5 Constanta