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HCV et NASHHCV et NASH
Lawrence SerfatyLawrence Serfaty HHéépatologiepatologie UMRUMR__S S 893893
UPMCUPMC
PlanPlan
•• DDééfinitionsfinitions :: NASHNASH, , syndrome msyndrome m éétaboliquetabolique , , insulinorinsulinor éésistancesistance
•• Le VHCLe VHC favorise la stfavorise la st ééatoseatose
•• Le VHCLe VHC favorise le diabfavorise le diab èètete
•• FibrogFibrog éénnèèse se et facteurs met facteurs m éétaboliquetabolique
•• Traitement antiviralTraitement antiviral
StStééatose non alcoolique atose non alcoolique ((NAFLDNAFLD )) DDééfinitionfinition
•• StStééatose hatose h éépatique patique : : accumulation accumulation intrahintrah éépatocytaire patocytaire de triglycde triglyc ééridesrides
•• StStééatoato --hhéépatite patite Non Alcoolique Non Alcoolique
((NASHNASH) : ) : StStééatose atose + + lléésions sions nnéécroticocrotico --inflammatoire inflammatoire ((1010 àà 2020 % % des casdes cas ))
•• 11èère causere cause : : obob éésitsit éé •• ElEléément du syndrome ment du syndrome dd’’ insulinoinsulino --
rréésistancesistance Marchesini Hepatology 2003
Le syndrome mLe syndrome m éétaboliquetabolique DDééfinition IDF finition IDF 20052005
Alberti Lancet 2005
ObObéésitsit éé abdominale abdominale ≥≥≥≥≥≥≥≥ 9494 cm H cm H , , 8080 cm F cm F
et au moins deux critet au moins deux crit èèresres ::
•• TG TG ≥≥≥≥≥≥≥≥ 1 1,,77 mmol mmol //ll
•• HDL HDL << 1 1 mmol mmol //l l HH, , 11,,33 mmol mmol //l l FF
•• TA TA ≥≥≥≥≥≥≥≥ 130/85130/85 ou traitement ou traitement
•• G G àà jeun jeun ≥≥≥≥≥≥≥≥ 5 5,,66 mmol mmol //l l ou Dou D 22TT
La rLa r éésistance sistance àà l l ’’ insuline insuline : : ddééfinition et finition et éévaluationvaluation
•• DDééfinition finition : : diminution de la rdiminution de la r ééponse ponse àà l l ’’ insulineinsuline
�� soit rsoit r ééponse biologique normale requponse biologique normale requ éérant une quantitrant une quantit éé dd’’ insuline insuline éélevlev éée e ((normoglycnormoglyc éémie mie au prix dau prix d ’’un hyperun hyper -- insulinismeinsulinisme ).).
�� soit rsoit r ééponse biologique insuffisante pour lponse biologique insuffisante pour l ’’ insulininsulin éémie mie ((intolintol éérance au glucose ou diabrance au glucose ou diab èète avec des insulinte avec des insulin éémies mies éélevlev ééeses).).
•• Situation frSituation fr ééquente quente : : �� syndrome msyndrome m éétaboliquetabolique , , obob éésitsit éé andro andro ïïdede, , diabdiab èète de type te de type 22
•• Elle est dElle est d éétecttect éée par e par :: �� HyperinsulinHyperinsulin éémie mie en regard de la glycen regard de la glyc éémie mie ((sisi normoglyc normoglyc éémie mie
ou intolou intol éérance au glucoserance au glucose ))
•• Elle est mesurElle est mesur éée rarement par les me rarement par les m ééthodes de thodes de rrééfféérencerence ::
�� Clamp Clamp euglyceuglyc éémique hyperinsuliniquemique hyperinsulinique
�� «« Minimal model de BergmanMinimal model de Bergman »» HGPIV HGPIV
Evaluation Evaluation Formules simples mais grossiFormules simples mais grossi èèresres
•• Formules mathFormules math éématiques basmatiques bas éées sur des pres sur des pr ééllèèvements vements àà jeun jeun •• Homeostasis Homeostasis Model Model Assessment Assessment of of Insulin Resistance Insulin Resistance HOMAHOMA:: Ins Ins ((µµUIUI//mlml )) x x Gly Gly ((mmolmmol //ll )) / / 2222..55 rréésistance sistance àà l l ’’ insuline si insuline si > > 33
•• Quantitative Quantitative Insulin Insulin Check Index Check Index QUICKIQUICKI::
1 1 / (/ (log log [[ Ins Ins ((µµUIUI//mlml ))] + ] + log log [[Gly Gly ((mgmg //dldl ))])])
HGPO HGPO : : Bon compromis Bon compromis
•• Formules mathFormules math éématiques basmatiques bas éées sur les pres sur les pr ééllèèvements de vements de glycglyc éémie et dmie et d ’’ insulininsulin éémie aux diffmie aux diff éérents temps derents temps de l l ’’HGPO HGPO ((00, , 3030, , 6060, , 9090, , 120120 min min ))
•• Formule de Formule de Belfiore Belfiore : : 22/ [(/ [(AUC insulin x AUC glucoseAUC insulin x AUC glucose ))+1+1]]
•• Bien corrBien corr éélléée e au clampau clamp
Physiopathologie Physiopathologie du syndrome du syndrome mméétaboliquetabolique
HCVHCV,, stst ééatose et atose et insulinoresistanceinsulinoresistance :: une relation complexeune relation complexe
HCVHCV
StStééatoseatose InsulinorInsulinor éésistancesistance
Syndrome mSyndrome m éétaboliquetabolique
PrPréévalence de la stvalence de la st ééatose dans latose dans l ’’hhéépatite Cpatite C
NombreNombre Nombre de Nombre de % % avec avec IntervalleIntervalle d d’é’étudestudes patients patients stst ééatoseatose
3030* * 68496849 5656 ((34,834,8--85,985,9))
1010**** 30903090 50,950,9 ND ND
* Personnal review **Meta-analysis, Leandro et al, Gastroenterology 2006
PrPréévalence de la stvalence de la st ééatose dans latose dans l ’’hhéépatite C patite C et dans les autres et dans les autres hhéépatopathiespatopathies
nn HCVHCV TTéémoinsmoins ** BachBach 5050 7272 % % 1919 % % LefkowitchLefkowitch 161161 6969 % % 4343 % % CzajaCzaja 6060 5252 % % 22 22 %% SerfatySerfaty 100100 76%76% 20%20% RozarioRozario 127127 62%62% 50%50%
* Chronic hepatitis B or autoimmune liver disease
Facteurs indFacteurs ind éépendants associpendants associ éés s àà la la stst ééatoseatose
NN==30683068 OROR 95%95%ICIC
Genotype Genotype 33 4.244.24 3.383.38--5.345.34
DiabDiab èètete 1.621.62 1.151.15--2.32.3
AlcoolAlcool 1.411.41 11..0909--11..8383 BMIBMI 1.121.12 1.101.10--1.151.15
AgeAge 1.021.02 11..0101--11..0303
Leandro et al, Gastroenterology 2006
La stLa st ééatose est corratose est corr éélléée au degre au degr éé dd ’’ insulinorinsulinor éésistance sistance chez les patients gchez les patients g éénotype notype 11
Fartoux et al Gut 2005
La stLa st ééatose est corratose est corr éélléée e àà la charge la charge virale chez les patients gvirale chez les patients g éénotype notype 33
Fartoux et al Gut 2005
RRéégression de la stgression de la st ééatose apratose apr èès s ééradication virale radication virale chez les patients gchez les patients g éénotype notype 33
Kumar et al, Hepatology 2002
Souris transgSouris transg éénique exprimant la nique exprimant la protprot ééine ine core core du VHCdu VHC
Moriya et al. J Gen Virol 1997
1 month-old 3 month-old
6 month-old 9 month-old
Inhibition de lInhibition de l ’’activitactivit éé microsomal microsomal triglyceride triglyceride transfer protein transfer protein ((MTPMTP)) chez la souris transgchez la souris transg éénique nique
exprimant la protexprimant la prot ééine ine core core du VHCdu VHC
TGTG Apo BApo B
Impaired Impaired VLDLVLDL secretion secretion
Intracytoplasmic Intracytoplasmic TGTG storage storage
SteatosisSteatosis
AssemblyAssembly MTPMTP ++++++++
Perlemuter et al. FASEB J 2002.
HCV HCV corecore
QuantitQuantit éé de triglycerides dans Huh de triglycerides dans Huh --7 7 transfecttransfect éés par HCV s par HCV vsvs non transfect non transfect ééeses
~3 fois
ABID et al, J Hepatol 2005;42:744-751
Deux types de stDeux types de st ééatose dans latose dans l ’’hhéépatite Cpatite C
SurpoidsSurpoids
Genotype Genotype 33 StStééatoseatose
Alcool
Stéatose m étabolique Insulinorésistance
DiabDiabèètete
Stéatose virale (virémie)
HCVHCV
Serfaty et al, Am J Gastoenterol 2002
Rubbia-Brandt et al, J Hepatol 2000
Adinolfi et al, Hepatology 2001
Monto et al, Hepatology 2002
Poynard et al, Hepatology 2003
Impact du cannabis sur la stImpact du cannabis sur la st ééatoseatose ajustajust éé sur le g sur le g éénotypenotype
Génotype Non 3 3
p=0.03 (Mantel Haenszel test)
20.0%20.0%
28.6%28.6%
51.6%51.6%
0
15
30
45
60
Non fumeurs et fumeurs occas
Fumeurs quotidiens
Ste
ato
se ≥
30% (%)
12.3%12.3%
25/20425/204 9/459/45 10/3510/35 16/3116/31
Hezode et al. Gastroenterology 2008
n= 315 patients VHC
NASH et hNASH et h éépatite Cpatite C
•• 278278 patients patients , , une hune h éépatite C prouvpatite C prouv éée e histologiquementhistologiquement :: �� HCV seul HCV seul = = 57%57% �� HCV HCV + + stst ééatose atose = = 34%34% �� HCV HCV + + NASH NASH = = 99%%
Bedossa P et al, Hepatology 2007
Bedossa P et al, Hepatology 2007
Insulin resistance and steatosis Insulin resistance and steatosis according according to to genotypegenotype
VASHVASH ((Viral Viral Associated SteatoAssociated Steato --HepatitisHepatitis ))
Unclassified
Viral Metabolic
Types de stTypes de st ééatose en fonction du atose en fonction du ggéénotype notype
Poynard et al, Hepatology 2001
Viral
Metabolic
Unclassified
Non genotype 3 Genotype 3
Deux types de stDeux types de st ééatose dans latose dans l ’’hhéépatite Cpatite C
SurpoidsSurpoids
Genotype Genotype 33 StStééatoseatose
Alcool
Stéatose m étabolique Insulinorésistance
DiabDiabèètete
Stéatose virale (virémie)
HCVHCV
Serfaty et al, Am J Gastoenterol 2002
Rubbia-Brandt et al, J Hepatol 2000
Adinolfi et al, Hepatology 2001
Monto et al, Hepatology 2002
Poynard et al, Hepatology 2003
?
170170 millions millions HCV HCV ++
150150 millions millions DiabDiab èète te type type 22
HHéépatite C et diabpatite C et diab èète te
PrPréévalence du diabvalence du diab èète dans lte dans l ’’hhéépatite C patite C
9,4%9,4% 23,6%23,6% 1232 1232 cirrhoses viralescirrhoses virales
CaroniaCaronia
12%12% 21%21% 1117 1117 hhéépatites viralespatites virales
MasonMason
9%9% 24%24% 304 304 hhéépatopathiespatopathies
GrimbertGrimbert
9%9% 50%50% 100 100 cirrhosescirrhoses
AllisonAllison
ContrôlesContrôles VHCVHC NN Population Population éétuditudi ééee
PrPréévalence de lvalence de l ’’ infection VHC dans le diabinfection VHC dans le diab èètete
2,5%2,5% 11,5%11,5% 176176 diab diab èètete 61726172 don sang don sang
SimoSimo
-- 7,6%7,6% 15141514 diab diab èètete SangiorgioSangiorgio
0,1%0,1% 7,5%7,5% 692692 diab diab èètete 10141014 don sang don sang
OkanOkan
1,6%1,6% 4,2%4,2% 594594 diab diab èètete 377 377 thyroidethyroide
MasonMason
ContrôlesContrôles DiabDiab èètiquestiques NN Population Population éétuditudi ééee
Infection VHC et risque de diabInfection VHC et risque de diab èètete MMééta analyse ta analyse éétudes rtudes r éétrospectives trospectives ((nn==1414))
White DL et al, J Hepatol 2008
Infection VHC et risque de diabInfection VHC et risque de diab èètete//VHBVHB MMééta analyse ta analyse éétudes rtudes r éétrospectives trospectives ((nn==88))
InsulinorInsulinor éésistancesistance : : HCV HCV versusversus HBV HBV ((AppariAppari ééss:: AgeAge , , SexeSexe, , BMIBMI, , Inflammation and Inflammation and FibroseFibrose ))
5 %
35 % H
OM
AH
OM
A-- I
R
IR >
> 33
(%)
(%
) P P < < 0.0010.001
Moucari et al. Gastroenterology (in press)
462 patients HCV non diabètiques: HOMA > 3 chez 32%
InsulinorInsulinor éésistance sistance chez les souris chez les souris transgeniques transgeniques exprimant la protexprimant la prot ééine ine core core du virus Cdu virus C
Shintani et al. Gastroenterology 2004
Insulin tolerance test
Role du TNF- αααα
Suppresseurs de signalisation des cytokines Suppresseurs de signalisation des cytokines ((SOCSSOCS) : ) : un mun m éécanisme de rcanisme de r éésistance au sistance au
traitement chez traitement chez ll ’’ insulinorinsulinor éésistantsistant
TNF-a
LL’é’éradication du VHC amradication du VHC am ééliore liore ll ’’ insulinosensibilitinsulinosensibilit éé
HOMA
Month
Romero-Gomez et al. Gastroenterology 2005
PegIFN+Riba
2842 HCV patients treated with IFN±Riba
Sustained virological response reduces incidence of onset of type 2 diabetes in chronic hepatitis C
Araze Y, Hepatology 2009
LL’’ insulinorinsulinor éésistance est gsistance est g éénotype spnotype sp éécifiquecifique
Genotype 1
Genotype 3
Hui et al. Gastroenterology 2004
Moucari et al. Gastroenterology in press
Mea
n S
erum
M
ean
Ser
um H
CV
RN
A
HC
V R
NA
((1010
66 IU IU
// ml
ml ))
0.940
1.350
1.98
HOMAHOMA--IR IR < < 22 22 < < HOMAHOMA--IR IR < < 44 HOMAHOMA--IR IR ≥≥ 44
Le Le degrdegr éé d d’’ insulinorinsulinor éésistance dsistance d éépend pend de la de la charge charge viralevirale
P P = = 0.0070.007
IR: 22/145 (15 %) – Genotypes 1 or 4: 21/22 (96 %) 145 145 PatientsPatients : : BMI BMI < < 25 25 kgkg //mm22 & & Fibrosis Fibrosis ((FF00--FF11))
Moucari et al. Gastroenterology in press
LL’’ insulinorinsulinor éésistance sistance et ses facteurs de et ses facteurs de risque en fonctionrisque en fonction du du status status VHC VHC
0.0010.001 3.03.0 2.42.4 HOMAHOMA
0.20.2 13.213.2 % % 16.816.8 % % Sd Sd MetMet
0.0010.001 25.325.3 26.226.2 BMIBMI
0.0010.001 38.938.9 42.042.0 ageage
239239 1014410144 nn
pp HCV HCV ++ HCV HCV --
Shaheen M, Diabetes Research and Clinical Practice 2007
HCVHCV
StStééatoseatose InsulinorInsulinor éésistancesistance
Syndrome mSyndrome m éétaboliquetabolique
Génotype 3 Génotype 1
HCVHCV,, stst ééatose et atose et insulinoresistanceinsulinoresistance :: une relation complexeune relation complexe
InsulinorInsulinor éésistancesistance , , stst ééatose et fibroseatose et fibrose
Le surpoids est facteur de risque de fibroseLe surpoids est facteur de risque de fibrose
BMIBMI
FibroseFibrose Hourigan et al. Hepatology 2001
Le diabLe diab èète est un facteur de risque de fibrosete est un facteur de risque de fibrose
Normal glycemia High glycemia
Ratziu et al. J Hepatol 2003
La stLa st ééatose matose m éétabolique est un facteur tabolique est un facteur de risque indde risque ind éépendant de fibrosependant de fibrose
Hourrigan et al, Hepatology 1999 Adinolfi et al, Hepatology 2001 Fartoux et al, Gut 2005
Monto et al, Hepatology 2002 Rubbia-Brandt et al, Gut 2004 Massard et al, J Hepatol 2006
SteatosisSteatosis --fibrosis fibrosis :: a a complex relationshipcomplex relationship
SteatosisSteatosis
FibrogenesisFibrogenesis
Oxidative stress
Apoptosis
Insulin resistanceInsulin resistance
Stellate cells CTGF
InflammationInflammation
Cytokines
Fartoux et al. Hepatology 2005
10-30%
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Mois
> 30%
< 5%
5-10%
Pro
babi
lité
de p
rogr
essi
on d
e fib
rose
ent
re 2
bio
psie
s du
foie
- n=135 hépatites minimes ( ≤A1F1) - 2 biopsies à 61 mois d’intervalle - progression fibrose = F3/F4
La stLa st ééatose est un facteuratose est un facteur de progression de la fibrosede progression de la fibrose
Stéatose
NASH et fibroseNASH et fibrose %
pa t
i en
t s F
3-F
4
Bedossa et al. Hepatology 2007
278 patients, une hépatite C prouvée histologiqueme nt
00
00..11
00..22
00..33
00..44
00..55
00..66 P
rogr
essi
on r
ate
of
Pro
gres
sion
rat
e of
fib
rosi
sfib
rosi
s
< < 2020gg > > 2020gg < < 2020gg > > 2020gg
**
Steatosis<30%Steatosis<30% SteatosisSteatosis >>30%30%
AlcoholAlcohol
StStééatoseatose + + consommation dconsommation d ’’alcoolalcool chezchez le patient VHCle patient VHC
Serfaty et al, Am J Gastroenterol 2002
2.22.2 2.62.6
3.23.2
4.54.5
0.28 0.28 0.26 0.25 (p=0.9)
Moucari R et al. EASL 2007
6
5
4
3
2
HO
MA
-IR
(m
oy±D
S)
p<0.001
F0-F1 F2 F3 F4 Fibrose (Metavir)
La sLa s éévvééritrit éé de la fibrose est corr de la fibrose est corr éélléée au e au degrdegr éé dd’’ insulinorinsulinor éésistance sistance
N N = = 600600 VHC VHC
Perte pondPerte pond éérale et fibrose chez les rale et fibrose chez les patients VHCpatients VHC
HOMA 4,2 2,5
n=19 patients VHC, BMI 30, stéatose
3-6 mois= -6 kg
Hickman IJ et al, Gut 2002
3
2
1
0
Pre Post
Gra
de o
f Ste
atos
is
6
4
2
0
Pre Post
Sta
ge o
f Fib
rosi
s 5
3
1
StStééatoseatose ,, insulinor insulinor éésistance sistance et et rrééponse au traitementponse au traitement
Facteurs mFacteurs m éétaboliques et rtaboliques et r ééponse au ponse au traitement antiviraltraitement antiviral
•• BMIBMI
•• StStééatose matose m éétaboliquetabolique
•• InsulinorInsulinor éésistancesistance
Surpoids et rSurpoids et r ééponse au traitementponse au traitement
Odds Odds ratioratio
Sexe masculinSexe masculin 0,350,35
Genotype Genotype 2/32/3 11,711,7
CirrhoseCirrhose 0,150,15
ObObéésitsit éé ((BMIBMI>>3030)) 0,240,24
Bressler et al. hepatology 2003
La stLa st ééatose est un facteur de ratose est un facteur de r éésistance au sistance au traitement chez les patients gtraitement chez les patients g éénotype non notype non 33
Poynard et al. Hepatology 2003
%%RVSRVS
-- 22%22%
- 1428 patients traités pendant 12 mois par IFN/Peg IFN αααα2b + ribavirine - stéatose > 5%: 63%
LL’’ insulinorinsulinor éésistance sistance est un facteur est un facteur indind éépendant de rpendant de r ééponse ponse àà la bith la bith éérapie rapie
Romero-Gomez et al. Gastroenterology 2005
% d
e ré
pons
e pr
olon
gée
113 patients infectés par le génotype 1, traités pe ndant 12 mois par bithérapie
HOMA et prHOMA et pr éédiction de la rdiction de la r ééponseponse
NonNon IFNIFN,,PEGPEG±±ribariba 1,2,3,41,2,3,4 145145 Walsh Walsh ((20062006))
OuiOui
NonNon
OuiOui ****
OuiOui
OuiOui
OuiOui
HOMA prHOMA pr éédictifdictif **
IFNIFN//PEGPEG++ribariba 2,32,3 8282 Poustchi Poustchi ((20072007))
PEGPEG++ribariba 1,21,2 4848 Iacono Iacono ((20072007))
IFNIFN±±ribariba 1,21,2 8989 Kawaquchi Kawaquchi ((20072007))
PEGPEG++ribariba 11 399399 Conjeevar Conjeevar ((20072007))
PEGPEG++ribariba 1,2,31,2,3 9898 Wu Wu ((20062006))
PEGPEG++ribariba 1,2,31,2,3 5252 Souza Souza ((20052005))
TraitementTraitement GGéénotypenotype nn
*Analyse multivariée **Analyse univariée
Suppresseurs de signalisation des cytokines Suppresseurs de signalisation des cytokines ((SOCSSOCS) : ) : un mun m éécanisme de rcanisme de r éésistance au sistance au
traitement chez traitement chez ll ’’ insulinorinsulinor éésistantsistant
TNF-α
STAT-1
Interferon
IFN-R1
Expression de SOCSExpression de SOCS --33 et r et r ééponse au ponse au traitementtraitement
Walsh et al, Gut 2006
Optimisation de la bithOptimisation de la bith éérapie rapie ppéégylgyl éée e par un traitement par un traitement insulinosensibilisant insulinosensibilisant ??
Pioglitazone Pioglitazone et bithet bith éérapie rapie ppéégylgyl éée e
• Étude randomisée (1:1) pioglitazone versus placebo, 97 patients naïfs, génotype 4, HOMA > 2 •• ÉÉtude randomistude randomis éée e ((11::11) ) pioglitazone pioglitazone versus placeboversus placebo , , 9797 patients na patients na ïïfsfs , , ggéénotype notype 44, , HOMA HOMA > > 22
Évolution du Homa
Schéma de l’étude
PEG-IFNα-2b + RBV + pioglitazone (30 mg )
PEG-IFNα-2b + RBV + placebo
- 6 mois Jour 0 Sem. 24 Sem. 48 F/U sem. 12 F/U sem. 24
- 6 mois Jour 0 Sem. 24 Sem. 48 F/U sem. 12 F/U sem. 24
PBF
(n = 48)
(n = 49)
Khattab et al; Liver Intern 2009
RRééponse virologiqueponse virologique %
Viré
mie
nég
ativ
e
Khattab et al; Liver Intern 2009
Metformine Metformine et ret r ééponse virologique soutenueponse virologique soutenue : : une forte tendanceune forte tendance
•• 123 123 patients gpatients g éénotype notype 1 1 nanaïïfs avec fs avec insulinoinsulino --rréésistance sistance ((HOMAHOMA--test test > > 22))
•• ÉÉtude multicentrique randomistude multicentrique randomis éée en double aveugle e en double aveugle ::
�� bras A bras A ((n n = = 5959) : ) : metformine metformine + + PEGPEG--IFNIFNαααααααα--22a a + + RBVRBV �� bras B bras B ((n n = = 6464) : ) : placebo placebo + + PEGPEG--IFNIFNαααααααα--22a a + + RBVRBV
Romero-Gomez M et al. Hepatology 2009
Évolution du HOMA RVS globale (ITT)
4,4
4,3
3,8
2,5
5
2,5
0 Inclusion S24
HO
MA
-IR
p = 0,001
Bras A : metformine + PEG-IFNα-2a + RBV
Bras B : PEG-IFNα-2a + RBV + placebo
ITT
p = 0,25
52,5
42,2 R
VS
(%
)
100
75
50
25
0 31/59 27/64
StStééatoseatose
DiabDiabèète Type te Type 22
Stress oxydatif
En rEn r éésumsum éé
InsulinorInsulinoréésistancesistance
VHCVHC
FibroseFibrose
RRéésistance au sistance au
traitementtraitement
Génotype 3
TNF-αααα
SOCS
CTGF
Génotype 1
•• Recherche dRecherche d ’’une une insulinorinsulinor éésistance sistance chez le patient VHCchez le patient VHC ::
�� ÉÉllééments du syndrome mments du syndrome m éétaboliquetabolique : : TTTT, , TATA, , GG, , TGTG, , HDLHDL
�� HOMAHOMA, , QUICKIQUICKI: : insulininsulin éémie mie ajeun ajeun ±± HGPO HGPO
�� StStééatoseatose : : ééchographiechographie , , scannerscanner , , steatoteststeatotest , , NASH testNASH test , , ±± PBH PBH
•• Correction des facteurs de risque mCorrection des facteurs de risque m éétaboliquetabolique
�� RRéégime gime + + exerciceexercice
�� Equilibre du diabEquilibre du diab èètete
•• Evaluation de molEvaluation de mol éécules cules insulinosensibilisantes insulinosensibilisantes dans le cadre de dans le cadre de
protocolesprotocoles ::
�� Effet Effet antianti --fibrosant fibrosant propre chez patients propre chez patients stst ééatosiques atosiques
�� Optimisation de la bithOptimisation de la bith éérapierapie
En pratiqueEn pratique
H, 43 ans, IMC 23 Génotype 3, Fibrotest/Fibroscan discordants PBH=A2F3, stéatose 30%
PEGPEG++RibaRiba
PioglitazonePioglitazone
33 1,31,3
AR
N V
HC
Log
cop
/ml
PEGPEG++RibaRiba
HOMAHOMA 4,84,8 Serfaty et al. J Hepatol 2009
Infection VHC et risque de diabInfection VHC et risque de diab èètete MMééta analyse ta analyse éétudes prospectives tudes prospectives ((nn==33))
Essai INSPIREDEssai INSPIRED : : ce quce qu ’’ il ne faut pas faire il ne faut pas faire
ArrArr êt prêt pr éématurmatur éé •• 55 patients patients : :
�� Non rNon r éépondeurs pondeurs àà PegPeg--RibaRiba �� Non Non diabdiab èètiquestiques , , Homa Homa > > 22 �� CirrhoseCirrhose : : 2/52/5 �� 3 3 ggéénotype notype 11, , 1 1 ggéénotype notype 33, , 1 1 ggéénotype notype 44
•• SchSch ééma thma th éérapeutique rapeutique ::
Peg Peg αααααααα22a a + + ribavirine ribavirine + + pioglitazone pioglitazone 1515mgmg //jj •• RRéésultatssultats ::
�� pas de modification significative de la charge vira le malgrpas de modification significative de la charge vira le malgr éé une une amaméélioration de llioration de l ’’ index de HOMA chez index de HOMA chez 3/53/5 patients patients ..
Overbeck et al. J Hepatol 2008
Linhibition Linhibition de la signalisation de de la signalisation de ll ’’ insuline est ginsuline est g éénotype spnotype sp éécifiquecifique
PAZIENZA et al, Hepatology 2007;45:1164-1171