Hangi kalsinörin inhibitörü? Neden? - nefroloji.org.tr Yelken .pdf · Toprak mantarından elde...
Transcript of Hangi kalsinörin inhibitörü? Neden? - nefroloji.org.tr Yelken .pdf · Toprak mantarından elde...
Hangi kalsinörin inhibitörü?
Neden?
Dr. Berna YELKEN İstanbul Şişli Memorial Hastanesi
Transplantasyon Kursu 15.11.2012
T-Hücre proliferasyonu
INF salınımı
B hücrelerini aktive eden faktörlerin salınımı
Selektif kalsinörin inhibitörleri
Siklosporin-A (CsA)
Siklofiline bağlanır
TGF-β düzeylerini arttırır…Fibroblast Proliferasyonu…Fibrozis
Selektif kalsinörin inhibitörleri
Tacrolimus (Tac, FK506)
Toprak mantarından elde edilmiş bir makrolid antibiyotik
FK Bağlayıcı protein’e bağlanır
TGF-β inhibisyonuna yol açar
Organ Procurement Transplantation Network/Scientific Registry of Transplant Recipients. OPTN/SRTR Annual Report.
İmmunsupresif ilaç kullanımında eğilim
Absorpsiyon ve metabolizma
Oral biyoyararlanımları düşük ve değişkendir (CsA %20-50, Tac %6-56)
CsA mikroemülsiyon formunun absorpsiyonu daha fazla
Her iki ilaç da KC’de sitokrom p-450 sistemi tarafından metabolize edilir
CsA………… Mikofenolik asid (MFA) düzeylerini azaltır
Tac ise etkilemez……… daha düşük doz MFA kullanma avantajı
Daha az anemi
Daha az gastrointestinal yan etkiler
Daha az maliyet
Aç karnına ya da yemeklerden 2 saat sonra alınmalı
Kovarik JM. Transplantation 1994 Wahlberg J. Transplantation 1995 Gregoor PJ. Transplantation 1999 Van Hest RM. J ASN 2006
Pratik uygulama CsA (8-10 mg/kg/gün) po/iv Tac (0.15-0.30 mg/kg/gün) po/iv
Postop -2 ya da -1. günde başlanır Tedavinin devamı kan düzeylerine göre ayarlanır
Dip serum düzeyi (C0): İlaç alımından 12 saat sonra Tepe noktası (C2): ilaç alımından 2 saat sonra
C0 İlk 3 ay 200-300 ng/ml İlk yıl 100-200 ng/ml İdame 50-150 ng/ml
CsA
C2 İlk ay 1700 ng/ml 2. Ayda 1500 ng/ml 3. Ayda 1300 ng/ml 4-6 ay 1100 ng/ml 7-12 ay 900 ng/ml >12. Ay 800 ng/ml
Tac
C0 İlk 3 ay 10-15 ng/ml Daha sonra 5-10 ng/ml
Kahan BD. N Engl J Med 1989 Kamel KS. J Am Soc Nephrol 1992 Burdmann EA . Semin Nephrol 2003 Naesens M. Clin JASN 2009 Moz Y. J Am Soc Nephrol 2004 Nijenhuis T. J Am Son Nephrol 2004 Miura K. Transplantation 2002 Lee OT. Kidney Int 2002
Yan etkileri
CsA = Tac
Hiperkalemi
Hipomagnezemi
Hipofosfatemi
Hiperkalsiüri
Hepatotoksisite
Hiperürisemi
Hemolitik üremik sendrom (HUS)
Metabolik asidoz
POSTTx HİPERTANSİYON-HİPERLİPİDEMİ
Prospektif, randomize çalışma
Tac (n=287) CsA (n=273)
6 ay izlem
CsA grubunda Hipertansiyon ve hiperlipidemi daha yaygın
Prospektif, randomize çalışma
Tac (n=205) CsA (n=207)
5 yıllık izlem
Tac grubunda serum T.kolesterol değerleri daha düşük (198 vs 210mg/dl; p=0.07) daha az anti-HL ve antiHT ilaç kullanımı (p<0.001; p=0.047) Vincenti F; Transplantation 2002; 73:775-82
Margreiter R, Lancet 2002; 359: 741-46
Prospektif, randomize, açık uçlu, çok merkezli çalışma
1645 Renal Tx’li hasta
12 aylık takip
Primer sonlanım noktası: GFR (Cockcroft Gault formülü),
Sekonder sonlanım noktası: Akut rejeksiyon ve Allograft sağkalımı
N Engl J Med 2007;357:2562-75.
ELITE-SYMPHONY ÇALIŞMASI
Symphony çalışması: Kan basıncı Sistolik KB
Diyastolik KB
* p<0.05 vs low-CsA
*p<0.05 vs standart-CsA, **p<0.05 vs low-CsA
Claes K,NDT 2012: 27(2):850-7
Claes K et al. Nephrol Dial Transplant 2012
LDL kolesterol
Trigliserid
** p<0.05 vs low-SRL ve vs low-CsA
*p<0.05 vs low-SRL
Symphony çalışması: Lipid profili
TX sonrası Yeni Başlangıçlı DM (NODAT)
Daha düşük hasta ve graft sağkalımı
Tüm nedenli mortalitede artış
NODAT insidansı %4-25 arasında
En yüksek insidans posttx ilk 1 yıl
Yüksek doz steroid Artmış kalori alımı Kilo artışı
Joss N, Clin Transplant 2007;21:136 Cosio FG, Kidney Int 2002;62:1440 Kasiske B, Am J Transplant 2003;3:178 Woodward RS, Am J Transplant 2003; 3:590
Kalsinörin inhibitörleri diabetojenik ve doz bağımlı
Pankreas β hücrelerinde NFAT hücre ile yarışma yoluyla insülin sekresyonunda
defekt yaparlar
CsA’nın bağlandığı siklofilin pankreasdan çok kalp, KC ve böbrekte lokalize iken
Tac’un bağlandığı FKBP-12 pankreasta yoğun bulunmakta
Tamura K, Transplantation 1995:59;1606-13
NODAT riski
Webster A, BMJ 2005;331;810 Kasiske B Am J Tranplant 2003:3;178 Woodward RS, Am J Tranplant 2003:3;90 Heisel O, Am J Transplant 2003:3;590
Ghisdal L, Transplant Int 2008;21:146-151 Wyzgal J, Transplant Proc 2003:35;2216 Oberholzer J, Transplant Proc 2005: 37;999 Abouljound MS, Clin Transplant 2002:16;168
Tac > CsA
Retrospektif çalışma
Metaanaliz
Registry raporları
Tac CsA
Retrospektif çalışma
Açık uçlu, randomize (1:1), çok merkezli çalışması,
Primer sonlanım noktası: NODAT, bozulmuş açlık glukozu
6 aylık takip (Posttx erken dönem)
DIRECT çalışması
336 hasta CsA-ME+MMF+ PRD kolu : 73 hasta (%26)
346 hasta Tac+MMF, PRD kolu: 96 hasta (%33.6)
NODAT IFG P=0.046
704 non-diyabetik Renal Tx’li hastalar
Comparative Risk of Impaired Glucose Metabolism
Associated with Cyclosporin Versus Tacrolimus
in the Late Postransplant Period F.L.Luan, H.Zhang, D.E.Shchaubel, C.D.Miles, D.Cibrik, S.Norman and O.Ojo
Grup 1 171 tanesi ortalama
Tac geçilmiş
Grup 2 CsA’ya devam edilmiş
Geç dönemde Tac’ın diabet riski CsA’ ya benzer
17±17 ay sonra
%15.6 %15.2 (p=0.90)
Am J Transplant 2008;8:1871-77
5 yıl
Renal Fonksiyon Sağlıklı insanlarda CsA vs Tac
-Renal hemodinamikler-
Klein IH, Transplantation. 2002:15;73(5):732-6
32 stabil renal Tx’li hasta
CsA /Tac verilmeden önce- 2 saat sonra sonografi
CsA’dan 2 saat sonra allograft mikroperfüzyonu %49 azalmış
Tac alanlarda anlamlı değişiklik yok
Transplantation 2012:20(10);1-5
Renal vasküler dirençte artma
GFR azalması
CsA
İntrinsik vasokonstriktif aktivite
Endotelin üretimini arttırması
RAAS aktivasyonu
Sempatik sinir aktivasyonu
Endotelyal NO üretiminde azalma
Vazodilatasyonda azalma
Khim P, Transplantation 2012:20(10);1-5
Akut Rejeksiyon
30 çalışma, 4102 renal transplant hastası
1.yılda Tac ile daha düşük akut red riski (RR: 0.66)
Tac ile daha az steroide dirençli AR (RR: 0.49)
Webster AC et al. BMJ 2005:331;810.
Randomize çalışmaların meta-analizi
Düşük doz takrolimus
Standart doz siklosporin
Düşük doz siklosporin
Düşük doz sirolimus
%14
27% 27%
39%
p< 0.0001
Rej
eksi
yon
görü
len
hast
a yü
zdes
i
Symphony study 3 yıllık gözlemsel sonuçlar
Ekberg H et al. Am J Transplant 2009:9;1876
Rejeksiyon (BPAR)
Prospektif, randomize çok merkezli çalışma
CsA vs Tac/MMF/PRD ile tedavi edilmiş renal Tx hastaları
6. Ay ve 12 ayda protokol bx yapılmış.
6 ayda subklinik rejeksiyon CsA ile %38
Tac ile %15
6 ve 12. ayda iki grup arasında interstisyel fibrozis benzer
Rowshani AT, J Am Soc Nephrol 17:305-312,2006
p=0.012
Subklinik rejeksiyon; CsA vs Tac
Graft ve Hasta sağkalımları
Graft ve hasta sağkalımında belirgin fark yok
Pirsch JD, Transplantation 1997:63;977-83, Johnson C, Transplantation 2000:69;834-41, Ahsan N, Transplantation 2001:72;245-50, Kaplan B, J Am Soc Neprol 2003:14;2980
Bunnapradist S, Transplant Proc 2003:35;2407
UNOS veri tabanı, Canlıdan renal Tx’li hastalar
Graft ve Hasta sağkalımları
CsA %91.1 vs Tac % 88.1 ; p=0.0006 Tac ile graft yetersizliği riski 1.25 (%95CI 1.09-1.49; p=0.013)
USRDS veri tabanı (1995-2000) Ort yaş:44 %39 kadın (%68 beyaz ırk)
Clin J Soc Nephrol 1:563-574, 2006
PRD+CsA+MMF (PCM, n=17.108) PRD+Tac+MMF (PTM, n=7225) PRD+CsA+AZA (PCA, n=6679)
Gra
ft sa
ğkal
ımı
Has
ta s
ağka
lımı
Log-rank p=0.8 Log-rank p<0.001
Symphony study: düşük doz CNI kullanımı 3 yıllık gözlemsel sonuçlar
Graft sağkalım olasılığı (death-censored)
MMF + ddTac: %93
MMF + ddCsA: %91
MMF + SdCsA: %91
MMF + ddSRL: %89
ddTac vs ddSRL p= 0.019
Ekberg H et al. Am J Transplant 2009:9;1876
Pairwise comparison p=0.03
BK virus infeksiyonu riski Deneysel veri, registry analizleri ve prospektif randomize çalışmalar
Suwelack B et al. Transplant Rev 2011 Hirsch HH et al. Am J Transplant 2009 Dharnidharka V. Transplantation 2009
Organ Procurement Transplant Network (OPTN) kayıtları (2003-2006)
48.292 Renal Tx,
Posttransplant ilk 2 yıl kümülatif BK virus infeksiyonu tedavi insidensi
CsA %1.7 vs Tac %4 (p<0.001)
Tac > CsA
Prospektif DIRECT çalışması: CsA / Tac + (MPA ve KS)
BK viremisi CsA %5 vs Tac %12 (p=0.012)
Nörotoksisite
Hafif tremor yaygın (ikisi ile %35 – 55)
tedaviye rağmen düzelebilir
Nadiren şiddetli baş ağrısı, görme anormallikleri ve nöbetler
Posterior lökoensefalopati
Akinetik mutism, ensefalopati, nöbetler, fokal nörolojik anormallikler, koma
(İV Tac ile)
Genellikle reversibl
oral preparata değiştirme, doz azaltma veya kesilme
Scwartz RB, AJR 1995, Eidelman BH Transplant Proc 1991 European FK506 Liver Study Group. Lancet 1994 US FK506 Liver Study Group. N Engl J Med 1994 Wicdicks EF et al. Neurology 1995
Tac > CsA
Gastrointestinal yan etkiler
Tac bir makrolid
– Anoreksi
– Bulantı-kusma
– Diyare
– Abdominal rahatsızlık
US FK506 Liver Study Group. N Engl J Med 1994 Landewe RB et al. J Rheumatol 1994
(%72 vs %47)
Tac > CsA
Gingival hiperplazi
Kötü dental hijyen
Yüksek doz CsA
Birlikte nifedipin kullanımı
Thomas DW et al. Transplantation 2000 Wong W et al. Lancet 1994 Reali L et al. J Clin Pharm Ther 2009
CsA> Tac
Alopesi
Vazokonstriksiyon, seks hormonlarında
bozulma?
%3-6
Yüksek doz riski arttırır
Tricot L,Transplantation 2005, Talbot D. Transplantation 1997 Ushigome H. Transplant Proc 1999
Tac > CsA
Hirsutismus
CsA > Tac 5-α redüktaz aktivitesini arttırır
Özet Hasta ve graft sağkalımı benzer
Akut rejeksiyon
Subklinik rejeksiyon
Böbrek fonk. bozulma
Mikofenolat dozu
Hipertansiyon
Dislipidemi
Hirsutizm
Gingival hiperplazi
Tremor, baş ağrısı
NODAT
BKV infeksiyonu
Gastrointestinal şikayetler
Alopesi
Tac CsA