Häufigste

Arzneimittelwechselwirkungen

in der

Palliativmedizin

Eckhard BeublerInstitut für Exp. & Klin. Pharmakologie

Medizinische Universität Graz

Die meisten Menschen sterbenDie meisten Menschen sterben

an ihren Heilmittelnan ihren Heilmitteln

nicht an ihren Krankheitennicht an ihren Krankheiten

1673: Molière, Der eingebildete Kranke

Wechselwirkungen

„„EinEin weggelassenes Medikament weggelassenes Medikament

verhindert möglicherweiseverhindert möglicherweise

vieleviele Arzneimittelinteraktionen Arzneimittelinteraktionen““

Der Arzneimittelbrief Jg. 34,Nr.3, 2000

Wechselwirkungen

2 Arzneimittel2 Arzneimittel 1 WW 1 WW

3 Arzneimittel3 Arzneimittel 3 WW 3 WW

4 Arzneimittel4 Arzneimittel 6 WW 6 WW

5 Arzneimittel5 Arzneimittel 10 WW10 WW

Anstieg hyperbolischAnstieg hyperbolisch

Risiko einer AM-Interaktion

steigt mit

•• AM mit niedriger therapeutischer BreiteAM mit niedriger therapeutischer Breite

•• AM mit steilen Dosis-Wirkungs-KurvenAM mit steilen Dosis-Wirkungs-Kurven

•• PolypragmasiePolypragmasie

•• Einschränkung der funktionellen Kapazität derEinschränkung der funktionellen Kapazität der

Organe (Herz, Atmung, Niere, Leber)Organe (Herz, Atmung, Niere, Leber)

Therapeutische Breite

Steilheit der Dosis-Wirkungs-Kurve

AM-Interaktionen können

zustandekommen durch

•• Beeinflussung der Beeinflussung der PharmakokinetikPharmakokinetik::

•• Resorption, Verteilung, Resorption, Verteilung, BiotransformationBiotransformation,,

AusscheidungAusscheidung

•• Beeinflussung der Beeinflussung der PharmakodynamikPharmakodynamik::

•• SynergismusSynergismus –– Antagonismus Antagonismus

•• Pharmazeutische WechselwirkungenPharmazeutische Wechselwirkungen

Unterbrechung der Einnahme

Einfluß eines 2. Arzneimittels

Absetzen des

2.Arzneimittels

Dosiserhöhung des

1. Arzneimittels

Cytochrom P 450 Isoenzyme

Gruppe von Isoenzymen zur Metabolisierung

Vorkommen: LeberEnterozyten der DarmschleimhautGehirnNiere

wichtigster Vertreter: CYP 3A4 (60% der Leber-Isoenzyme und 70% der Darm-Isoenzyme)

CytochromCytochrom P450 P450 IsoenzymeIsoenzyme

2000: 17 verschiedene2000: 17 verschiedene

2005: 70 verschiedene2005: 70 verschiedene

bekanntbekannt

Wechselwirkungen

2 AM sind Substrat für dasselbe Isoenzym (Affinität)

AM hemmen ein Isoenzym (Abbauhemmung)

AM induzieren ein Isoenzym (Abbausteigerung)

AM sind Substrat und Hemmstoff in einem

* Enzyminduktion: Menge an Enzym nimmt zu: 2 Wochen * Enzymhemmung: 2-3 Tage

Am häufigsten verordneteAm häufigsten verordnete

ArzneimittelgruppenArzneimittelgruppen

•• ACE-HemmerACE-Hemmer

•• Coumarine-ASS-LipidsenkerCoumarine-ASS-Lipidsenker

•• PPIsPPIs

•• SSRIsSSRIs und und

•• NSAR NSARDaten der GKK Stmk, 2005

Medikamentöse Schmerztherapie

Nicht- Opiate± Co –Analgetika

Mittelstarke Opiate±Nicht-Opiate ± Co-Analgetika

Starke Opiate± Nicht Opiate ± Co-Analgetika

Nicht-Opiate

Paracetamol Aspirin u. a. Antiphlogistika Metamizol

Wechselwirkung Paracetamol plus Granisetron/Tropisetron:Komplette Hemmung der analgetischen Wirkung v. Paracetamol

Blutspiegel von Paracetamol unverändert

Wechselwirkungen

NSAR Alkohol ADH!Paracetamol Alkohol LeberNSAR TCA Spiegel"NSAR SSRI MagenblutungNSAR Glucocort. MagenblutungNSAR ACE-Hemmer: Wirkung !NSAR Coumarine BlutungNSAR Heparin Wirkung"

Häufigkeiten

Die häufigste gefährliche Nebenwirkung/Wechselwirkung

ist die Blutung

Wechselwirkungen

ACE-Hemmer mit NSAR

Wirkung der ACE Wirkung der ACE HemmerHemmer aufgehoben aufgehoben

z.B. z.B. FosinoprilFosinopril BD 96 BD 96 ## 90 90

FosinoprilFosinopril + ASS + ASS BD 96 BD 96 ## 98 98

Mechanismus:Mechanismus:

ACE-HemmerACE-Hemmer: : AngiotensinAngiotensin II II !!

BradykininBradykinin "#"# PGsPGs ""

Wechselwirkungen

mit NSAR (+ Diuretika)

NSAR (auch COX-2-Hemmer) heben die Wirkung vonNSAR (auch COX-2-Hemmer) heben die Wirkung von

Diuretika aufDiuretika auf

u.Uu.U. . –– kardiale kardiale DekompensationDekompensation

Wechselwirkungen

mit NSAR (+SSRI)

GruppeGruppe IRRIRR

TCATCA 1 1

SSRISSRI 1.2 1.2

NSAR + TCANSAR + TCA 2.5 2.5

NSAR + SSRINSAR + SSRI 12.412.4

IRR = IRR = incidenceincidence rate rate ratioratio von von gastrointestinalengastrointestinalen

Nebenwirkungen,Nebenwirkungen, die Therapie erfordern die Therapie erfordern

deJongdeJong et al. Br. J. et al. Br. J. ClinClin. . PharmacolPharmacol. 55, 591, 2003. 55, 591, 2003

Wechselwirkungen

mit NSAR (+ASS)

IbuprofenIbuprofen + ASS: + ASS:

Wirkung von ASS auf Wirkung von ASS auf ThrombozytenaggregationThrombozytenaggregation

aufgehobenaufgehoben

Daher: nicht zugleich Daher: nicht zugleich –– ASS 2 Stunden vorher ASS 2 Stunden vorher

Andere NSAR nicht betroffenAndere NSAR nicht betroffen

Wechselwirkungen

SSRI

FluoxetinFluoxetin ( (FluctineFluctine$$))

ParoxetinParoxetin ( (SeroxatSeroxat$$))

SertralinSertralin ( (TresleenTresleen$$))

CitalopramCitalopram ( (SeropramSeropram$$))

VenlafaxinVenlafaxin ( (EffectinEffectin$$))

interagieren mit allen interagieren mit allen HemmernHemmern der der CytochromCytochrom P450 P450

Enzyme: Enzyme: CypCyp 2D6, 2D6, CypCyp 3A4 u. 3A4 u. CypCyp 2C19 2C19

FluoxetinFluoxetin ## NorfluoxetinNorfluoxetin –– 5 Wochen gefährlich 5 Wochen gefährlich

Wechselwirkungen

mit SSRI (+ Migränemittel)

SSRI + SSRI + TriptanTriptan

SerotoninsyndromSerotoninsyndrom!!

Interaktionen - MorphinSedativ wirksame Substanzen (Ethanol)Erhöhte Toxizität des Morphin: Cave Atemlähmung und Koma

MAO HemmerErhöhte Neurotoxizität des Morphin, Blutdruckentgleisung

Anticholinerg wirksame Substanzenverstärken Obstipation

H2 Blocker (Cimetidin)verstärkte Atemdepression (fraglich, keine veränderte Kinetik)

Metoclopramidverstärkte Resorption des Morphin, vermehrte UAWs, weniger

Obstipation

AntihypertensivaVerstärkte Blutdrucksenkung

Interaktionen - Morphin

Kontrazeptivainduzieren Glucuronyltransferase, beschleunigte Metabolisierung des

Morphin

Fettreiche Mahlzeitenerhöhen die Bioverfügbarkeit und Plasmaspiegel von Morphin

Ritonavir (andere Protease/Transkriptasehemmer)erhöhen Metabolisierung des Morphin, Wirkungsverlust?

Rifampicinerhöht Metabolisierung des Morphin, Wirkungsverlust?

Trizyklische Antidepressivaerhöhen die Bioverfügbarkeit und Plasmaspiegel von Morphin

Interaktionen - Buprenorphin

Sedativ wirksame Substanzen (Ethanol)Erhöhte Toxizität des Buprenorphin: Cave Atemlähmung

MAO HemmerNeurotoxizität des Buprenorphin, Blutdruckentgleisung

Anticholinerg wirksame Substanzen Erhöhte

verstärken Obstipation

Antikonvulsiva (Phenytoin, Carbamazepin)verstärkte Metabolisierung des Buprenorphin, Wirkungsverlust?

Azol-Antimykotikaerhöhen Plasmspiegel des Buprenorphin, Reduktion der Initialdosis

Wechselwirkungen

mit SSRI (+ Opiate)

SSRI SSRI + + TramadolTramadol

(z.B. (z.B. CitalopramCitalopram) ) + + HydromorphonHydromorphon

+ + OxycodonOxycodon

+ + PethidinPethidin

++ FentanylFentanyl

SerotoninsyndromSerotoninsyndrom!!

Serotoninsyndrom

Arzneimittel

TCA (TCA (AmitryptilinAmitryptilin= = SarotenSaroten ) )

SSRI (Fluctine-2-5 Wochen)SSRI (Fluctine-2-5 Wochen)

Johanniskrautextrakte (Johanniskrautextrakte (JarsinJarsin))

Opiate (Opiate (TramalTramal))

AntibiotikaAntibiotika ( (RitonavirRitonavir))

AntiemetikaAntiemetika ( (ZofranZofran, , KytrilKytril))

Migränemittel (Migränemittel (TriptaneTriptane))

Hustenmittel (Hustenmittel (DextromethorphanDextromethorphan= = WickWick))

MAO-HemmerMAO-Hemmer ( (MoclobemideMoclobemide= = AurorixAurorix –– 2 Wochen) 2 Wochen)

SerotoninsyndromSymptome

FieberSchwitzen ÜbelkeitSchüttelfrost DurchfallZittern NierenschädigungUnruhe LebertoxizitätVerwirrung BlutdruckanstiegSuicidgefahr EKG-VeränderungenMuskelzuckungen Impotenz etc.

Serotoninsyndrom

Inzidenz

2002: 26.7332002: 26.733 Patienten mit SSRIPatienten mit SSRI

davon 7.349davon 7.349 Patienten mit Patienten mit SerotoninsyndromSerotoninsyndrom

(27.5 %)(27.5 %)

davon 93davon 93 mit Todesfolge (0.35 %) mit Todesfolge (0.35 %)

((BoyerBoyer et al. N. Engl. J. Med. 352; 11, 2005) et al. N. Engl. J. Med. 352; 11, 2005)

Häufigkeit von Interaktionen

464 AM –Paare:

Wechselwirkung: 80%

kein Effekt 12.7%

nachweislicher Effekt 3.9%

bedeutender klin. Effekt 5%

Nachweis guter Qualität: 1.3%

N Crowther et al. Can Fam. Physician 43: 1972, (1997)

Wechselwirkungen

Beispiele

Codein (CYP 2D6) DauertherapieCodein (CYP 2D6) Dauertherapie

+ + StatinStatin oder SSRI oder SSRI ## Entzug Entzug

Wechselwirkungen

Beispiele

Migränepatienten, 32 j.Migränepatienten, 32 j.

ZomigZomig 2 mg 2 mg p.op.o. . 6.00 6.00

ZomigZomig 2 mg 2 mg p.op.o. . 8.00 8.00

DHE 1 mg DHE 1 mg i.vi.v. . 11.0011.00

## Stammhirninfarkt 12.30 Stammhirninfarkt 12.30

Serotoninsyndrom

Therapie

Arzneimittel absetzen!!Arzneimittel absetzen!!

BenzodiazepineBenzodiazepine

OlanzapinOlanzapin ( (ZyprexaZyprexa))

keine: keine: AntipyretikaAntipyretika

%%-Blocker (-Blocker (PropranololPropranolol))

BromocriptinBromocriptin