FET OPEN RIA 737390

Urszula WojdaInstytut Biologii Doświadczalnej im. M. Nenckiego

Pracownia Badań Przedklinicznych o Podwyższonym Standardzie

The screening, diagnostic and therapy of Alzheimer’s disease

Grant UE Horizon 2020 FETOPEN

Krajowy Punkt Kontaktowy

12 kwietnia 2018

FET OPEN RIA 737390

UE Horizon 2020 konkurs FETOPEN: Research & Innovation Action

Novel Ideas for Radically New Technologies

Międzynarodowy grant badawczy

Do finansowania zakwalifikowano 4% z 544 wniosków, projekt „ArrestAD” uzyskał najwyższą z możliwych ocenę recenzentów

(15/15).

GRANT

NUMER — 737390 — ArrestAD

FETOPEN-01-2016-2017 - FET-Open research and innovation actions

Całkowity koszt: EUR 3 991 096,25

Wkład EU: EUR 3 991 096,25

Kraj koordynujący: Francja

Komisja Europejska

Agencja Wykonawcza ds. Badań Naukowych - Research ExecutiveAgency (REA)

W skład międzynarodowego Konsorcjum projektu „ArrestAD” wchodzą następujące jednostki:

1. Lider Konsorcjum: UNIVERSITE PARIS XII VAL DE MARNE FR; koordynator: Prof. Dulce Papy-Garcia

2. THE UNIVERSITY OF LIVERPOOL UK; Prof. David Fernig

3. FUNDACION DE INVESTIGACION DEL CANCER DE LA UNIVERSIDAD DE SALAMANCA ES; Prof. Javier De Las Rivas

4. STICHTING KATHOLIEKE UNIVERSITEIT NL; Prof. Toin Van Kuppevelt

5. INSTYTUT BIOLOGII DOSWIADCZALNEJ IM. M. NENCKIEGO POLSKIEJ AKADEMII NAUK PL; Prof. Urszula Wojda

6. ASSISTANCE PUBLIQUE - HOPITAUX DE PARIS FR; Prof. Bruno Dubois

7. UNIVERSITAT AUTONOMA DE BARCELONA ES ; Prof. Lydia Gimenez Llort

8. SCREENCELL Company; Prof. Georges Uzan

FET OPEN RIA 737390

Cel: rozwój nowych strategii leczenia i diagnostyki choroby Alzheimera w oparciu o badania zmian glikobiologicznych HS (European Patent Office)

3-O-sulfated heparan sulfate translocation in altered membrane biology:

A new strategy for early population screening and halting Alzheimer’s

neurodegeneration

FET OPEN RIA 737390

Silne strony wniosku

Merytoryczne• Temat badań o istotnym znaczeniu i o potencjalnym dużym wpływie na naukę,

medycynę i społeczeństwo• Projekt oparty o pionierskie badania i unikalną hipotezę (European Patent

Office)• Nowatorskie wyniki wstępne • Projekt wysokiego ryzyka

Organizacyjne• Klarowna struktura zadań i oczekiwanych wyników projektu• Klarowna struktura zarządzania projektem i współpracy między partnerami• Interdyscyplinarne podejście • Właściwy dobór kompetencji członków konsorcjum• Adekwatny do zadań budżet (ścisłe wyliczenie osobomiesięcy) • Kwestie etyki badań

FET OPEN RIA 737390

Wykorzystywanie i rozpowszechnianie

wyników, promocja, edukacja

16 % osób w wieku 65 – 74

44 % osób w wieku 75 – 84

50% osób po 90. roku życiaAlois Alzheimer 1906

Choroba Alzheimera (chA)

7. miejsce w rankingu przyczyn zgonów

3. miejsce w rankingu kosztów społecznych

Ciemna strona długiego życia

Najczęstszy zespół otępienny

www.alzforum.pl

Globalny koszt 600 mld $

Problem medyczny, ekonomiczny i społeczny

wpływ na funkcjonowanie rodziny

>85 lat, 38%

75-85 lat, 44%

65-74 lat, 16%

<65 lat, 4%

Wiek osób z chA w Stanach Zjednoczonych, 2017

„chA największym kryzysem społecznym świata” World Alzheimer Report 2017

Na świecie

35

2015 2030

66

Liczba pacjentów z chorobą

Alzheimera (chA) wzrasta

W Europie

10

2015 2030

14

Hipokamp - pamięć, orientacja przestrzenna

Kora - funkcje poznawcze

Ciało migdałowate - emocje

Choroba Alzheimera: atrofia mόzgu

Mózg osoby zdrowej

Mózg pacjenta z zaawansowaną chA

Stadia chA

Stadium przedobjawowe

(~20 lat)

Łagodne zaburzenia

poznawcze z powodu chA

(MCI)

Umiarkowana chA Zaawansowana chA

Stadium kliniczne

(~10 lat)

Łagodna chA

Brak leczenia przyczynowego

Brak metod wczesnej diagnostyki

?

Brak metod leczenia przyczynowego

Brak wczesnej diagnostyki

Poszukiwanie przyczyn chA jako celu nowych terapii

i podstaw diagnostyki

Splątki

neurofibrylarne

(PTau)

Płytki starcze

(Aβ)

Zmiany w mózgu w chA

chA jako choroba zagregowanych białek

Hipoteza Aβ

Hipoteza Tau

Płytki amyloidowe (Aβ)

Splątki neurofibrylarne (Tau)

Mechanizm?

Ograniczony sukces dotychczasowych prób klinicznych

www.alzforum.pl

Konieczne nowe spojrzenie na przyczyny chA

Aβ

PTau

neurodegeneracja

?

Projekt ArrestAD: nowa hipoteza przyczyn chA -

zmiany glikobiologiczne (HS) w komórkach mózgu

i krwi

ArrestAD work plan (WPs)

Znaczenie projektu

W dłuższej perspektywie ArrestAD znacznie

przyczyni się do:

• zmniejszenia ryzyka upośledzenia funkcji poznawczych, ułomności i wykluczenia społecznego osób starszych oraz zwiększenia ich niezależności

• zwiększenia jakości życia opiekunów

• stabilności systemów opieki zdrowotnej i pielęgnacyjnej

Badania:

molekularne mechanizmy chA -

nowe terapie i biomarkery we krwi

Laboratorium Badań Przedklinicznych

o Podwyższonym Standardzie (LaPrec)

od 2014

Kierownik:

Prof. dr hab. Urszula Wojda

Doktorzy (Post-docs):

Katarzyna Marta Żółtowska Anna Mietelska-PorowskaMarek GryzikGrażyna Hoser

Doktoranci:

Katarzyna Laskowska-KaszubSiranjeevi NagarajAngelika WięckowskaJoanna Wojsiat

Magistranci:

Iga LachowiczMałgorzata WydrychJan Długosz

Etatowi pracownicy:

Katarzyna BrzozowskaMałgorzata Cira

LaPrec at the Neurobiology Center of the NENCKI

Polish Academy of Sciences

Cell culture room

Foto. G. Krzyżewski

Foto. G. Krzyżewski

Molecular biology room

Histologyroom

Współpraca z kliniką

NENCKI:

• Prof. Urszula Wojda • Dr Katarzyna Żółtowska • Iga Lachowicz

Instytut Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej im. M. Mossakowskiego

PAN

Laboratorium Badań Przedklinicznycho Podwyższonym

Standardzie –LaPrec

Klinika: Oddział Alzheimerowski

w Klinice Neurologii, Szpital MSWiA:

Prof. Maria Barcikowska• Prof. Tomasz Gabryelewicz• Dr Anna Barczak (neuropsycholog)• Dr Filipek-Gliszczyńska (neurolog)• 2 Pielęgniarki

Współpracownik kliniczny:

Szpital MSWiA i Instytut Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej

Szpital MSWiA w Warszawie

FET OPEN RIA 737390

u.wojda@nencki.gov.pl

tel: (4822) 5892578

Struktura zarządzania i procedury

podejście interdyscyplinarne

Synapsa

Pamięć – sieci neuronalne i synapsy

ciało neuronu

akson

synapsa

Neuroprzekaźnik pamięci: acetylocholina

AChE

zakonczenie aksonupęcherzyk synaptyczny

dendyt

neurotransmiterACh

Inhibitory acetylocholinesterazy (AChE)

donepezil FDA 1996, w Polsce Aricept 1999riwastigmina FDA 2000, w Polsce Exelon galantamina FDA 2003, w Polsce Reminyl

W chA utrata neuronów

holinergicznych, brak ACh

Leczenie objawowe: inhibitory AChE

Postacie choroby:

Sporadyczna (SAD)

95% przypadków, rozwój choroby po 65 roku życia, przyczyna nieznana

Rodzinna (FAD)

5% przypadków, rozwój choroby ok. 30 roku życia, autosomalny, dominujący sposób dziedziczenia

mutacje

Białko prekursorowe amyloidu (APP)

Presenilina 1 (PS1)

Presenilina 2 (PS2)

Centralna rola Aβ w chA

APP

C

N

β-sekretaza

Aβ

Aβ40, Aβ42

Aβ

AICD

Aβ

cytoplazma

γ-sekretaza

PS1

PS2

Płytki amyloidowe

błona komórkowa

Aβ

Białko prekursorowe amyloidu (APP)

Presenilina 1 (PS1)

Presenilina 2 (PS2)

Amyloidogenna proteoliza APP

w próbach klinicznych

APP

Aβ

β-secretaza

Aβ

γ-secretazaPS1

PS2 Płytki starcze

Aβ

• inhibitory γ-sekretazy• inhibitory β-sekretazy• aktywatory α-sekretazy• rozbijanie amyloidu • Immunizacja (anty-Aβ)

Nowe leki przeciw Aβ

Ferreira et al. Alzheimers Dement. 2014

Castellani & Perry, Biochem Pharmacol. 2014

Krstic, Knuesel Nat Rev Neurol. 2013

Berridge, Neurochem Res, 2011

Herrup, J Neuroscie 2010

Small & Duff, Neuron 2008

Stres (Mit. i ER) Zaburzenia cyklu kom.Stany zapalne

Aβ PTau

Utrata synaps i śmierć neuronów

Pętle sprzężenia zwrotnego

Pierwotne przyczyny chA

Stadium przedobjawowe

(~20 lat)

MCI Umiarkowana chA Zaawansowana chA

Stadium kliniczne

(~10 lat)

Łagodna chA

MRI

PET-Tau

PET-Aβ

SCI

Rewolucja w diagnostyce chA - biomarkery

Aβ42, Tau (całkowite i fosforylowane)

Biomarkery w płynie mózgowo-rdzeniowym

Badanie neurologiczne

Testy neuropsychologiczne

Historia choroby

PET: FDG-PET, PET-Aβ, PET-Tau MRI: sMRI, fMRI

Neuroobrazowanie

Wymaga skomplikowanego sprzętu, kosztowej ekspertyzy technicznej

Biopsja lędźwiowa – metoda inwazyjna

np. MMSE

CDRObjawy

Rozwój diagnostyki chA

chA

zdro

wy

Tau w zdrowym neuronie:

stabilizacja mikrotubul w aksonie, prawidłowy transport aksonalny

PTau w neuronie w chA:dezintegracja mikrotubul, zaburzenie transportu

Kinazy: GSK3, CDK5

Białko Tau w chA

• ArrestAD proposes a novel and visionary thinking resulting from the demonstration of the central role of a particular heparan sulfate species at the intracellular level in neurons and in circulating cells in the molecular pathology of Alzheimer’s disease (AD). AD is a societal challenge for which there is neither prevention nor possible cure. Research in the field has long been refining classic concepts based on the aggregation of Aβ and tau through initial seeding and then spreading. Our vision is different and based on the demonstration that tau abnormal phosphorylation and aggregation is triggered by the interaction of tau with heparan sulfates internalized in neurons and circulating cells only in AD [UPEC R.1; P.1,2]. Based in this new concept, ArrestAD will establish links between AD genetics, disease hallmarks, and altered traffic and intracellular accumulation of heparan sulfates to generate new knowledge underpinning the development of new strategies for detection and treatment of AD. This will open to radically new technologies addressing two major objectives: 1) proving that specific and early diagnosis of AD is possible in circulating cells, and 2) demonstrating that a new class of drug candidates are able to preventing and/or arresting AD-neurodegeneration. To reach these objectives, ArrestAD brings together internationally recognized experts in AD clinics and diagnosis, in heparan sulfate biology, transcriptomics, interactomics, carbohydrate chemistry, enzymology, cell biology, animal experimentation with AD models, and a SME specialized in the development of diagnosis kits using circulating cells. The high-risk character of this joint science and technology research is offset by the multidisciplinary nature of the Consortium and the high socio-economic gain resulting from success. Based in this technology, we will build a diverse portfolio of future projects that will result in a long-term benefit for citizens, economy and society.

Uczestnik WP1 WP2 WP3 WP4 WP5 WP6

Całkowita liczba

osobomiesięcy/

uczestnika

P1 UPEC 15 30 48 24 36 153

P2 UoL 8 26 38 72

P3 FICUS 2 2 48 52

P4 RUMC 2 24 4 24 54

P5 NENCKI 2 2 48 25 77

P6 APHP 2 2 48 52

P7 UAB 2 24 36 2 64

P8 SCELL 2 36 38

Całkowita liczba osobomiesięcy

35 84 144 123 114 62 562

NENCKI jako partner

w zadaniach ArrestAD (WP)