"Stilize Olgular" ve Modern Büyüme Kuramlarýnýn Ampirik Geçerliliði
Gram pozitif sepsiste ampirik tedavide yeni yaklaşım
description
Transcript of Gram pozitif sepsiste ampirik tedavide yeni yaklaşım
Gram pozitif sepsiste ampirik tedavide yeni yaklaşım
Prof. Dr. Mehmet BAKIR
Nozokomiyal kan dolaşımı infeksiyonu (NKDİ), • Özellikle de YBÜ de mortalite ve morbiditenin önemli bir nedeni
olmuştur
Gram pozitif bakteriler, antibiyotik dirençli KDİ’nun yaygın etkenleridir, • özellikle S.aureus, koagülaz negatif stafilokoklar ve
enterokoklar
Son yıllarda, belli raporlar, YBÜ deki hastalardan izole edilen GPB arasında antibiyotik direncinde bir artma gösterilmiştir.
MRSA büyük sorundur
Avrupa da YBÜ de S.aureus izolatlarının % 50 den çoğu
metisilin dirençlidir
Vankomisin MRSA yaygın olarak seçilen ilaçtır
Bir çok çalışma
• vakomisin MİK değeri yüksek ise, vankomisinin MRSA ya
daha az etkili olduğunu teyit eder
Burada YBÜ hastalarında
• şiddetli infeksiyonlarda
• yeni anbakteriyellerin mikrobiyolojik, farmakolojik, ve klinik
özellikleri tanımlayacağız: linezolid, tigesiklin ve daptomisin
YBÜ de yatan bir hasta YBÜ de yatmayan hastalara göre 5-7
kat daha fazla nozokomiyal infeksiyon riskine sahiptir
Üstelik bütün nozokomiyal infeksiyonların üçte biri YBÜ de
gelişir
GP mikroorganizmalardan dolayı nozokomiyal infeksiyonlar
önemli mortalite ve morbidite nedeni olmaya devam etmektedir
Son yıllarda YBÜ’de GP bakterileri de antimikrobiyal dirençte
bir artma görülmüştür
Bu bağlamda MRSA önemli bir sorundur
Avrupa da YBÜ deki S.aureus’ların %50 den fazlası metisilin
direncine sahiptir.
Vankomisinin hala yaygın kullanılan bir ilaç
• bir çok çalışma vankomisin MİK duyarlılık değerleri üst
noktada olduğu zaman, vankomisinin MRSA ya karşı daha
az etkili olduğunu teyit etmiştir
Ampirik olarak GP bakterileri kapsama alanına almak için
vankomisinin yaygın olarak kullanımı, yüksek MRSA prevalansı
ile kombine olduğu zaman, sorunlar ile karşılaşılabilir
MRSA lı hastalarda mortalite ile ilgili önemli bir risk
faktörünün uygun olmayan antibiyotik tedavisi olduğu
bulunmuştur
Bunun için uygun antibiyotik tedavisi önemlidir
Genel Epidemiyoloji KDİ mortalite ve morbidetinin önemli bir nedenidir
ABD de her yıl yaklaşık 250 bin KDİ gelişir,
KDİ onuncu ölüm nedenidir (YBÜ de nozokomiyal infeksiyonların %12
den %80’ne kaba mortalitesi ile ilgili)
Fransa da yapılan iki yeni çalışmada çalışma peryodu süresince septik
şokun insidansının önemli oranda arttığı bulunmuştur
İtalyan hastanelerinde, KDİ insidansı heterojendir YBÜ de%12 den
kemik iliği transplantasyonu alanlarda %36’ya kadar değişir
Nozokomiyal KDİ larının 12 yıllık değerlendirmesinde her 1000
kabülde 6.7 den 188.4’e lineer olarak yükselmiştir
1960 ve 1970’li yıllarda yapılan çalışmalar
• GP bakterilerin KDİ’larının yaygın etkeni olduğunu gösterir
1980 li ve 1990’lı yıllarda da direnç oranlarında artışla birlikte
GPB, özelliklede S.aureus, koagülaz negatif stafilokokar ve
enterokoklarda artış gözlenmiştir
Yeni bir çalışma YBÜ de GPB lerin yüksek prevalansını
göstermiştir.
• En sık izole edilen etkenler KNS (%35.9), S.aureus (%16.8) ve enterokoklar
(%9.8)
Son yıllarda kritik hastalıklı hastalarda infeksiyona neden olan
GPB’lerde çoklu ilaç direnç insidansı not edilebilir olarak
artmıştır
Daha yeni epidemiyolojik taramalar S.aureus bakteriyemisinin
insidansının artıyor olduğunu ve bu artışın primer olarakta
MRSA dan dolayı olduğu gösterilmiştir
Tartışmalı olmasına rağmen, MSSA ile MRSA KDİ
karşılaştırıldığında
• MRSA KDİ’lu hastaların sonuçları daha kötüdür
İlk MRSA 1960’lı yılın başlarında tespit edilmiştir fakat MRSA
1980’li yıllarda bazı hastanelerde endemik hale gelmiştir
1990’lı yılların sonunda, MRSA YBÜ deki izolatların %50’den
çoğundan sorumlu olmuştur
İtalya da YBÜ de MRSA prevalansı %50-70 dir
MRSA nın bu yaygınlığı vankomisinin geniş ampirik kullanımına
yol açmıştır
Son yıllarda MRSA’nın vankomisin ve teikoplanin MİK
düzeylerinde bir artış dünyada yaygın olarak gözlenmiştir
Yüksek MİK değerli suşlar daha yaygın olmuştur
Sakoulas ve ark. KDİ’lu 30 dan fazla hastada 30 MRSA izole
etmiştir.
• MRSA izolatları Vankomsin MİK değer<0.5g/mL olan izolatlar ile vankomisin
MİK değer 1-2 g/mL olan izolatlar karşılaltırıldığı zaman vankomsisin
etkinliğinin önemli olarak azaldığı görülmüştür
CDC tarafından MİK 8-16 32 g/mL arasında olduğu zaman VİSA
olarak, 1-4 32 g/mL arasında olduğu zaman heteroresistant VİSA (h-
VİSA), MİK >32 g/mL olduğu zamanda vankomsisn dirençli olarak
sınıflandırılmıştır.
MRSA bakteriyemisi ile ilgili mortalite önemli olarak daha yüksektir,
(amprik antibiyotik uygun olmadığı zaman ve vankomsisin yüksek MİK
li suşlarla infekte hastaları tedavi etmek gerektiği zaman her ikisinde
de)
Üstelik yüksek konsantrasyon elde etmek için kullanılan yüksek dozlar
renal disfonksiyonla ilgilidir
Vankomisine daha az hassas olan MRSA’lı hastalar
• daha uzun süre bakteriyemi,
• daha yükse rekürens olasılığı,
• ve daha uzun süre hastanede kalışa sahiptirler
Bu düşüncelere bağlı olarak, vankomisin dışı MRSA
tedavisi vankomisin MİK’i >1g/mL olan MRSA
infeksiyonlu hastalarda düşünülmelidir
YBÜ de çıkan bir problemde vankomsisin dirençli veya azalan
hassasiyetli enterokokal infeksiyonların insidansında artmadır
ABD de, VRE oranı yüksektir E.faecalis için %20, E.faecium için %60
İtalya da bu direnç önemli olarak daha düşüktür (%6)
VRE ile ilgili bakteriyeminin yüksek mortalite ile ilgili olduğu rapor
edilmiştir
Bir tarihsel kohort çalışmasında, VRE ye atfedilen mortalite %37 dır ve
ölüm için risk oranı 2.3 dür
Daha yeni bilgiler VSE ile karşılaştırıldığı zaman VRE’li hastalarda
mortalite oranı 2.52 oranında artmış bir riskle ilgili olduğu gösterilmiştir
Antimikrobiyal tedaviye yeni yaklaşımlar
GP KDİ karşı ideal antibiyotik
• hızlı etkili,
• biyofilme iyi penetre olan,
• uygulaması kolay yönetilen,
• iyi güvenlik profilli,
• ve MSSA, MRSA, VRE, h-VİSA nın farklı suşlarına benzer
mikrobiyolojik etkili bir bakterisidal ajan olmalıdır
Antimikrobiyal tedaviye yeni yaklaşımlar
GP infeksiyonun ampirik tedavisi için elde mevcut
bazı antibiyotiklerin
• linezolid,
• tigesiklin
• ve daptomisin
GPB lere karşı yeni antibiyotiklerin etkileri
Özellikler linezolid tigesiklin daptomisin
Gr + lere karşı bakterisidal etki
yok yok var
Biyofilm aktivitesi yok yok var
Primer Gram + bakteriyemi için kanıtlanmış etkinlik
var yok var
Optimal doz var var var
Uygulama modeli Oral ve İV İV İV
İyi güvenlik profili Evet, nadiren trombositopeni ve miyelosüpresyona neden olur
Evet, Bazen GİS etkileri
Evet
Tanımlanmış direnç Var, fakat nadir var var
S.aureus için ampirik tedavi
Antibiyotik Deri ve YDİ Pnömoni Kateter ilişkili-KDİ
KDİ
Vankomisin ++ ++ ++ ++
Teikoplanin ++ ++ ++ ++
Daptomisin +++ - +++ +++
Linezolid +++ +++ + +
Tigesiklin +++ + + +
Linezolid
Sentetik bir oksazalidon
Etki mekanizması bakteriyel ribozoma bağlanma ve
böylece protein sentezini inhibe etme ile ilişkilidir
MSSA, MRSA, hVİSA ve VRE karşı iyi mikrobiyolojik
aktiviteye sahiptir
Bakteriostatik aktiviteye sahiptir
• Bu nedenle tedavideki rolü sınırlıdır
Linezolid
Aktivite bakteriostatik olmasına rağmen,
• MRSA bakteriyemi ve endokarditinde klinik ve mikrobiyolojik
etkinliğine dair raporlar vardır
Yeni bir çalışma patojenik organizmaların izolasyon
ve identifikasyonundan önce Kİ-KDİ ampirik tedavi
olarak linezolidin verilmemesi gerektiğini teyit eder
Aksi olarak, bir kez GPB izole edilip, identifiye edildi mi, klinik
şartlara bağlı olmak üzere linezolidin uygulanabileceğini
gösterir
Vankomisin ve linezolidi karşılaştıran beş çalışmada MRSA
bakteriyemili 144 hastanın bir meta analizinde klinik kür
oranlarında istatistiksel fark gösterilmemiştir
Linezolid ardışik tedavide önemli bir rol oynayabilir,
bakteriyeminin iyileştiği ve oral antibiyotikle evde tedavi
siklusunu tamamlamaya ihtiyaç olduğu zamanlar gibi
Bu antimikrobiyal için diğer önemli bir saha MRSA dan dolayı
pnömoniyi tedavi etmektir
• çünkü linozolid akciğer epitelyal hat sıvısına mükemmel bir geçiş gösterir
Malesef, linezolide dirençli olan S.aureus ve S.epidermidis
suşlarına dair raporlar vardır
Yeni genetik çalışmalarda, stafilokoklarda linezolid direnci
multple klonlarda çıkmıştır
Aynı direnç fenomeni E.faeciumda gözlenmiştir, özellikle geniş
spektrumlu antibiyotik alan prostetik araçlı hastalarda
Tigesiklin
Bir glisiklin derivesidir (yapısal olarak minosiklinle ilgili) Etkinliği ribozomun 30S alt birimine bağlanma yoluyla protein
sentezinin inhibisyonuna bağlıdır. Tigesiklin multi resistan gram pozitif koklar ( MRSA, VRE),
anaeroplar, P.aeruginosa ve P.mirabilis hariç Gram negatif mikroorganizmaları içine alan geniş spektrumlu etkiye sahiptir
Çok geniş spektrumlu aktivite gösterir faka linezolid gibi GPB karşı bakteriostatiktir
Antibiyotikler FDA tarafından komplike deri ve yumuşak doku infeksiyonları ve intraabdominal infeksiyonların tedavisi için onaylanmıştır
Tigesiklinin avantajlarından biri güvenlik profilidir
Böbrek fonksiyon bozukluğu olan veya hemodiyalizli hastalarda
doz ayarlaması gerekli değildir
Multisenter faz 3 çalışmasında, tigesiklin MRSA veya VRE
tarafından neden oluna ciddi infeksiyonlu hastalarda
vankomisin ve linezolide eşit etki göstermiştir
Tigesikline direnç Providencia spp ve Morganella morganii
suşlarında rapor edilmiştir.
Direnç multidrug efluks pompa sisteminin aşırı ekspresyonu ile
ilişkilidir
Daptomisin
Yeni bir etki mekanizmasına sahip olan lipopeptid
olarak adlandırılan antibiyotik grubunun bir üyesidir
Kalsiyuma bağlı bir proçes yoluyla bakteri hücre
membranına bağlanır ve sonuç olarak oligomerize
olur ve hızlı hücre ölümüyle membran
depolarizasyonuna neden olarak bir por veya iyon
kanalı oluşturur
Daptomisin
2006 da FDA tarafından MRSA bakteriyemisi ve sağ yan
endokarditinin tedavisi için onaylanmıştır
Daptomisinin anibakteriyel spektrumu GPB büyük çoğunluğu
satfilokoklar (MSSA, MRSA, hVİSA, VİSA; VRSA, KNS),
enterokoklar (VRE dahil), grup A ve B streptokoklar Cl.difficile,
Cl.perfringens, Proponiobacterium acne, Corynebacterium
jeikeium, ve Peptostreptococcus spp
Biyofilm meydana getiren suşları da içine alan potent
bakterisidal in vitro aktivite sağlar,
Komplike deri ve yumuşak doku infeksiyonların
tedavisi için 4mg/Kg dozunda onaylanmıştır
Sağ yan endokarditini de içine alan KDİ için 6 mg/kg
dozunda onaylanmıştır
Kendi endikasyonları için bu dozlarda etkinliği ve güvenirliliği
prospektif randomize kontrollü çalışmalarda talep edilmesine
rağmen, optimal doz seviyeleri sıkı olarak tespit edilmemiştir
Son yıllarda, daptomisin tedavisini takiben klinik yetersizlik ve
dirençli suşların çıkması endişeleri artırmıştır
Bir sonuç olarak, komplike bakteriyemi ve endokardit gibi
infeksiyonları tedavi etmede bazı güçlükler için alternatif dozlar
önerilmektedir (yüksek doz daptomsin)
Sağlıklı gönüllülerden farmokkinetik bilgiler 12 mg/kg günde bir kez
uygulandığında, yaklaşık 20 g/mL lik bir seviye sağlayarak, yüksek
MİK li mikroorganizmalara yeterli etki sağlayabileceğine işaret eder
> 6mg/kg/gün lük bir dozla klinik deneyimler sınırlıdır fakat yüksek
dozlarda güvenli ve iyi tolere edildiğini teyit eden bilgiler rapor edilmiştir
Yayınlanan bilgiler ve kişisel tecrübelerin temelinde, yüksek dozda
(>8mg/kg/gün) daptomisin güvenli görünür ve S.aureus
infeksiyonlarında standart dozlardan daha etkilidir
Bu antibiyotiğin en önemli sınırlaması surfaktan
inaktivasyonundan dolayı akciğer dokusuna zayıf
penetrasyonudur
Son yıllarda, belli S.aureus ve enterokok suşlarının
daptomisine azalmış duyarlılığa sahip olduğu gösterilmiştir
Bu bakteriler uygun olmayan dozlarda daptomisin tedavisi veya
diğer antibiyotiklerle önceden tedavi alan kritik hastalıklı
hastalarda rapor edilmiştir