Glucólisis y respiración celular

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Glucólisis y respiración celular Panorama general de la oxidación de la glucosa 1. En los sistemas vivos, la oxidación de la glucosa se desarrolla en dos etapas principales: la glucólisis y la respiración celular. La glucólisis ocurre en el citoplasma . La respiración, que incluye el ciclo de Krebs y el transporte de electrones , tiene lugar en la membrana celular de las células procariontes y en las mitocondrias de las células eucariontes. 2. En la glucólisis y en el ciclo de Krebs, las coenzimas NAD + y FAD aceptan átomos de hidrógeno provenientes de la glucosa y se reducen a NADH y FADH 2 , respectivamente. En la etapa final de la respiración, estas coenzimas ceden sus electrones a la cadena respiratoria . Fig. 5-3. Esquema global de la oxidación de la glucosa Durante la glucólisis, la glucosa se transforma en ácido pirúvico . Se produce una pequeña cantidad de ATP a partir de ADP y fosfato y son transferidos algunos electrones (e - ) y sus protones acompañantes (H + ) a las enzimas aceptoras de electrones. En presencia de oxígeno, el ácido pirúvico entra en el ciclo de Krebs donde se sintetiza más ATP y se transfieren más electrones y protones a las coenzimas. Estas coenzimas aceptoras de electrones transfieren su carga a la cadena transportadora de electrones a lo largo de la cual, paso a paso, los electrones caen a niveles inferiores de energía. A medida que esto ocurre, se fabrica más ATP. Al final de la cadena transportadora, los electrones se reúnen con los protones y se combinan con el oxígeno y se forma agua. En ausencia de oxígeno, el ácido pirúvico puede convertirse en ácido láctico o en etanol. Este proceso, llamado fermentación , no produce ATP pero regenera las moléculas de coenzima aceptoras de electrones, necesarias para que la glucólisis continúe. Primera etapa, varios pasos: la glucólisis 3. La glucólisis ocurre prácticamente en todas las células vivas. Cada uno de sus pasos es catalizado por una enzima específica. Fig. 5-4. Los pasos de la glucólisis 1. El grupo fosfato terminal se transfiere desde el ATP al carbono en la posición 6 de la glucosa y se forma glucosa 6-fosfato. 2. La molécula se reorganiza. La glucosa se transforma en fructosa. 3. La fructosa 6-fostato gana un segundo fosfato que proviene de otro ATP y se produce fructosa 1,6 bifosfato. 4. El azúcar de seis carbonos se escinde en dos moléculas de tres carbonos: la dihidroxiacetona fosfato y el gliceraldehído fosfato. 5. Las moléculas de gliceraldehído fosfato se oxidan, o sea, pierden los átomos de hidrógeno con sus electrones, y el NAD + se

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Glucólisis y respiración celularPanorama general de la oxidación de la glucosa1. En los sistemas vivos, la oxidación de la glucosa se desarrolla en dos etapas principales: la

glucólisis y la respiración celular. La glucólisis ocurre en el citoplasma. La respiración, que

incluye el ciclo de Krebs y el transporte de electrones, tiene lugar en la membrana celular de las

células procariontes y en las mitocondrias de las células eucariontes.

2. En la glucólisis y en el ciclo de Krebs, las coenzimas NAD+ y FAD aceptan átomos de hidrógeno

provenientes de la glucosa y se reducen a NADH y FADH2, respectivamente. En la etapa final de

la respiración, estas coenzimas ceden sus electrones a la cadena respiratoria.

Fig. 5-3. Esquema global de la oxidación de la glucosa

Durante la glucólisis, la glucosa se transforma en ácido pirúvico. Se

produce una pequeña cantidad de ATP a partir de ADP y fosfato y son

transferidos algunos electrones (e-) y sus protones acompañantes (H+) a

las enzimas aceptoras de electrones. En presencia de oxígeno, el ácido pirúvico entra en el ciclo

de Krebs donde se sintetiza más ATP y se transfieren más electrones y protones a las coenzimas.

Estas coenzimas aceptoras de electrones transfieren su carga a la cadena transportadora de

electrones a lo largo de la cual, paso a paso, los electrones caen a niveles inferiores de energía.

A medida que esto ocurre, se fabrica más ATP. Al final de la cadena transportadora, los

electrones se reúnen con los protones y se combinan con el oxígeno y se forma agua. En

ausencia de oxígeno, el ácido pirúvico puede convertirse en ácido láctico o en etanol. Este

proceso, llamado fermentación, no produce ATP pero regenera las moléculas de coenzima

aceptoras de electrones, necesarias para que la glucólisis continúe.

Primera etapa, varios pasos: la glucólisis

3. La glucólisis ocurre prácticamente en todas las células vivas. Cada uno de sus pasos es

catalizado por una enzima específica.

Fig. 5-4. Los pasos de la glucólisis

1. El grupo fosfato terminal se transfiere desde el ATP al carbono en la

posición 6 de la glucosa y se forma glucosa 6-fosfato. 2. La molécula se

reorganiza. La glucosa se transforma en fructosa. 3. La fructosa 6-

fostato gana un segundo fosfato que proviene de otro ATP y se produce

fructosa 1,6 bifosfato. 4. El azúcar de seis carbonos se escinde en dos

moléculas de tres carbonos: la dihidroxiacetona fosfato y el

gliceraldehído fosfato. 5. Las moléculas de gliceraldehído fosfato se oxidan, o sea, pierden los

átomos de hidrógeno con sus electrones, y el NAD+ se reduce a NADH y H+. Un ion fosfato se une

a la posición 1 del gliceraldehído fosfato. 6. El fosfato se libera de la molécula de bifosfoglicerato

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y reacciona con una molécula de ADP y se forma ATP. 7. El grupo fosfato remanente se transfiere

de la posición 3 a la posición 2. 8. Se elimina una molécula de agua del compuesto de tres

carbonos. 9. El fosfato se transfiere a una molécula de ADP y se forma otra molécula de ATP.

4. En el primer paso de la glucólisis, la glucosa se divide en dos moléculas de tres carbonos

(ácido pirúvico), que pueden seguir dos vías: aeróbica o anaeróbica. El proceso se inicia con

energía proveniente de dos moléculas de ATP.

5. En presencia de O2, la degradación de la glucosa implica la oxidación progresiva del ácido

pirúvico a CO2 y agua. Durante el proceso se forman dos NADH y cuatro ATP.

6. La glucólisis anaeróbica ocurre en ausencia de O2. Consiste en la conversión del ácido pirúvico

en alcohol etílico (fermentación alcohólica) o en ácido láctico (fermentación láctica). Estas vías

generan en total dos moléculas de ATP, que representan el 5% de lo que se genera por la vía

aeróbica.

Un paso intermedio: la oxidación del ácido pirúvico

7. El ácido pirúvico producido por la glucólisis aeróbica es transportado del citoplasma a la matriz

mitocondrial. Allí participa en una reacción de oxidación que genera un grupo acetilo y una

molécula de CO2, mientras que un NAD+ se reduce a NADH.

8. Cada grupo acetilo se une momentáneamente a la coenzima A, para formar acetil-CoA. Este

paso constituye el nexo entre la glucólisis y el ciclo de Krebs.

Segunda etapa: pasos por el ciclo de Krebs

9. Cada acetilo que entra en el ciclo de Krebs se combina con una molécula de cuatro carbonos

(ácido oxalacético) y forma una de seis (ácido cítrico).

10. En el curso de este ciclo se liberan dos moléculas de CO2, que no pertenecen a la molécula

de glucosa original, y se producen una de ATP, tres de NADH y una de FADH2.

Fig. 5-9. El ciclo de Krebs

En este ciclo, los carbonos donados por el grupo acetilo se oxidan a CO2

y los electrones pasan a los transportadores de electrones. Al igual que

en la glucólisis, en cada paso interviene una enzima específica. La

coenzima A es el nexo entre la oxidación del ácido pirúvico y el ciclo de

Krebs. En el curso de estos pasos, parte de la energía liberada por la

oxidación de los enlaces CH y CC se usa para convertir ADP en ATP (una molécula por ciclo), y

parte se usa para producir NADH y H+ a partir del NAD (tres moléculas por ciclo). Además, una

fracción de la energía se utiliza para reducir un segundo transportador de electrones, el FAD. Por

cada giro del ciclo, se forma una molécula de FADH2 a partir de FAD. No se requiere O2 para el

ciclo de Krebs: los electrones y los protones eliminados en la oxidación del carbono son

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aceptados por el NAD+ y el FAD. Se necesitan dos vueltas del ciclo para completar la oxidación

de una molécula de glucosa. Así, el rendimiento energético total del ciclo de Krebs para una

molécula de glucosa es dos moléculas de ATP, seis moléculas de NADH y dos moléculas de

FADH2.

La etapa final: el transporte de electrones

11. Luego de la oxidación total de la glucosa, la mayor parte de la energía almacenada

permanece en los electrones del NADH y el FADH2. Esos electrones son conducidos luego a un

nivel energético inferior a través de la secuencia de reacciones de oxidorreducción que

constituyen la cadena respiratoria. Los pasos de esta cadena son catalizados por enzimas unidas

a citocromos.

Fig. 5-10. Representación esquemática de la cadena transportadora de electrones

Las moléculas que se indican, mononucleótido de flavina (FMN),

coenzima Q (CoQ) y los citocromos b, c, a y a3, son los principales

transportadores de electrones de la cadena. Al menos otras nueve

moléculas transportadoras funcionan como intermediarias además de

las que se muestran aquí. Los electrones transportados por el NADH entran en la cadena cuando

son transferidos al FMN, que entonces se reduce. Casi instantáneamente, el FMN cede los

electrones a la CoQ. El FMN vuelve así a su forma oxidada, lista para recibir otro par de

electrones, y la CoQ se reduce. La CoQ entonces pasa los electrones al siguiente aceptor, y

vuelve a su forma oxidada. El proceso se repite en sentido descendente. Los electrones, al pasar

por la cadena respiratoria, van saltando a niveles energéticos sucesivamente inferiores. Los

electrones que son transportados por el FADH2 se encuentran en un nivel energético ligeramente

inferior que los del NADH. En consecuencia, entran en la cadena de transporte más abajo, a la

altura de la CoQ. Los electrones finalmente son aceptados por el oxígeno, que se combina con

protones (iones hidrógeno) en solución, y se forma agua.

12. La fosforilación oxidativa es la síntesis de ATP con el uso de la energía liberada por los

electrones a lo largo de la cadena respiratoria. Por cada molécula de NADH se forman tres de

ATP; por cada molécula de FADH2, dos de ATP. Ocurre a través del acoplamiento quimiosmótico,

un proceso que abarca dos acontecimientos: el establecimiento de un gradiente de protones a

través de la membrana mitocondrial interna y la síntesis de ATP con el uso de la energía

potencial almacenada en el gradiente.

Rendimiento energético global

13. A partir de la oxidación de una molécula de glucosa se producen a lo sumo 38 de ATP,

repartidas de la siguiente manera: la glucólisis produce ocho ATP (seis provienen de la oxidación

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de los dos NADH, los otros dos se forman directamente); la conversión del ácido pirúvico en

acetil-CoA produce seis ATP (provenientes de dos NADH); el ciclo de Krebs produce 24 ATP (18

provienen de seis NADH; cuatro, de dos FADH2; los dos restantes se forman directamente).

14. El 40% de la energía libre producida en la oxidación de la glucosa se retiene en forma de

moléculas de ATP. En otras palabras, el proceso tiene una eficiencia del 40%.

Regulación de glucólisis y respiración

15. Concentraciones altas de ATP inhiben la fosfofructocinasa, una de las enzimas de la

glucólisis, mediante un mecanismo de retroalimentación. El ATP es también un inhibidor

alostérico del primer paso del ciclo de Krebs. La reacción que produce acetil-CoA está regulada

negativamente por la concentración de su producto. Por otra parte, cuando los requerimientos

energéticos de la célula disminuyen, no se consume ATP; de esta manera, no se regenera ADP y

el flujo electrónico disminuye.

Otras vías catabólicas

16. Las grasas, las proteínas y los hidratos de carbono diferentes de la glucosa son

transformados por distintas vías que están conectadas con el ciclo de Krebs.

Vías de síntesis

17. Los distintos intermediarios de la glucólisis y el ciclo de Krebs pueden ser precursores para el

proceso de biosíntesis. Las vías biosintéticas son diferentes de las catabólicas.

Fig. 5-14. Vías principales del catabolismo y el anabolismo en la célula

GlucólisisDe Wikipedia, la enciclopedia libre

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La glucólisis o glicolisis (del griego glycos, azúcar y lysis, ruptura), es la vía metabólica encargada de oxidar la glucosa con la finalidad de obtener energía para la célula. Consiste en 10 reacciones enzimáticas consecutivas que convierten a la glucosa en dos moléculas de piruvato, el cual es capaz de seguir otras vías metabólicas y así continuar entregando energía al organismo.[1]

El tipo de glucólisis más común y más conocida es la vía de Embden-Meyerhof, explicada inicialmente por Gustav Embden y Otto Meyerhof. El término puede incluir vías alternativas, como la vía de Entner-Doudoroff. No obstante, glucólisis se usa con frecuencia como sinónimo de la vía de Embden-Meyerhof. Es la vía inicial del catabolismo (degradación) de carbohidratos.

Índice[ocultar]

1 Descubrimiento 2 Visión general

o 2.1 Reacciones posteriores 3 Funciones 4 Etapas de la glucólisis

o 4.1 Fase de gasto de energía (ATP) o 4.2 Fase de beneficio energético (ATP, NADH)

5 Regulación o 5.1 El efecto Pasteur o 5.2 Regulación del sustrato o 5.3 Regulación de la actividad enzimática o 5.4 Regulación hormonal

6 Producción de glucosa 7 Glucólisis en plantas 8 Referencias 9 Véase también 10 Enlaces externos

[editar] Descubrimiento

Los primeros estudios informales de los procesos glucolíticos fueron iniciados en 1860, cuando Louis Pasteur descubrió que los microorganismos son los responsables de la fermentación,[2] y en 1897 cuando Eduard Buchner encontró que cierto extracto celular puede causar fermentación. La siguiente gran contribución fue de Arthur Harden y William Young en 1905, quienes determinaron que para que la fermentación tenga lugar son

Reacción global de la glucólisis[1]

+

Glucosa + 2NAD+ + 2ADP + 2 2Piruvato + 2NADH + 2ATP + 2H+ + 2H2O

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necesarias una fracción celular de masa molecular elevada y termosensible (enzimas) y una fracción citoplasmática de baja masa molecular y termorresistente (ATP, ADP, NAD+ y otras coenzimas). Los detalles de la vía en sí se determinaron en 1940, con un gran avance de Otto Meyerhoff y algunos años después por Luis Leloir. Las mayores dificultades en determinar lo intrincado de la vía fueron la corta vida y las bajas concentraciones de los intermediarios en las rápidas reacciones glicolíticas.En eucariotas y procariotas, la glucólisis ocurre en el citosol de la célula. En células vegetales, algunas de las reacciones glucolíticas se encuentran también en el ciclo de Calvin, que ocurre dentro de los cloroplastos. La amplia conservación de esta vía incluye los organismos filogenéticamente más antiguos, y por esto se considera una de las vías metabólicas más antiguas.[3]

[editar] Visión general

Esquema completo de la glucólisis

Durante la glucólisis se obtiene un rendimiento neto de dos moléculas de ATP y dos moléculas de NADH; el ATP puede ser usado como fuente de energía para realizar trabajo metabólico, mientras que el NADH puede tener diferentes destinos. Puede usarse como fuente de poder reductor en reacciones anabólicas; si hay oxígeno, puede oxidarse en la cadena respiratoria, obteniéndose cuatro ATPs (dos por cada NADH); si no hay oxígeno, se usa para reducir el piruvato a lactato (fermentación láctica), o a CO2 y etanol (fermentación alcohólica), sin obtención adicional de energía.La glucólisis es la forma más rápida de conseguir energía para una célula y, en el metabolismo de carbohidratos, generalmente es la primera vía a la cual se recurre. Se encuentra estructurada en 10 reacciones enzimáticas que permiten la transformación de una molécula de glucosa a dos moléculas de piruvato mediante un proceso catabólico.La glucólisis es una de las vías más estudiadas, y generalmente se encuentra dividida en dos fases: la primera, de gasto de energía y la segunda fase, de obtención de energía.La primera fase consiste en transformar una molécula de glucosa en dos moléculas de gliceraldehído (una molécula de baja energía) mediante el uso de 2 ATP. Esto permite duplicar los resultados de la segunda fase de obtención energética.En la segunda fase, el gliceraldehído se transforma en un compuesto de alta energía, cuya hidrólisis genera una molécula de ATP, y como se generaron 2 moléculas de gliceraldehído, se obtienen en realidad dos moléculas de ATP. Esta obtención de energía se logra mediante el acoplamiento de una reacción fuertemente exergónica después de una levemente endergónica. Este acoplamiento ocurre una vez más en esta fase, generando dos moléculas de piruvato. De esta manera, en la segunda fase se obtienen 4 moléculas de ATP.

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[editar] Reacciones posterioresVéanse también: Fermentación y Ciclo de Krebs.

Luego de que una molécula de glucosa se transforme en 2 moléculas de piruvato, las condiciones del medio en que se encuentre determinarán la vía metabólica a seguir.En organismos aeróbicos, el piruvato seguirá oxidándose por la enzima piruvato deshidrogenasa y el ciclo de Krebs, creando intermediarios como NADH y FADH2. Estos intermediarios no pueden cruzar la membrana mitocondrial, y por lo tanto, utilizan sistemas de intercambio con otros compuestos llamados lanzaderas (en inglés, shuttles). Los más conocidos son la lanzadera malato-aspartato y la lanzadera glicerol-3-fosfato. Los intermediarios logran entregar sus equivalentes[4] al interior de la membrana mitocondrial, y que luego pasarán por la cadena de transporte de electrones, que los usará para sintetizar ATP.De esta manera, se puede obtener hasta 30 moles de ATP a partir de 1 mol de glucosa como ganancia neta.Sin embargo, cuando las células no posean mitocondrias (ej: eritrocito) o cuando requieran de grandes cantidades de ATP (ej.: el músculo al ejercitarse), el piruvato sufre fermentación que permite obtener 2 moles de ATP por cada mol de glucosa, por lo que esta vía es poco eficiente respecto a la fase aeróbica de la glucólisis.El tipo de fermentación varía respecto al tipo de organismos: en levaduras, se produce fermentación alcohólica, produciendo etanol y CO2 como productos finales, mientras que en músculo, eritrocitos y algunos microorganismos se produce fermentación láctica, que da como resultado ácido láctico o lactato.

[editar] Funciones

Las funciones de la glucólisis son:

La generación de moléculas de alta energía (ATP y NADH) como fuente de energía celular en procesos de respiración aeróbica (presencia de oxígeno) y fermentación (ausencia de oxígeno).

La generación de piruvato que pasará al ciclo de Krebs, como parte de la respiración aeróbica.

La producción de intermediarios de 6 y 3 carbonos que pueden ser utilizados en otros procesos celulares.

[editar] Etapas de la glucólisis

La glucólisis se divide en dos partes principales y diez reacciones enzimáticas, que se describen a continuación.

[editar] Fase de gasto de energía (ATP)Esta primera fase de la glucólisis consiste en transformar una molécula de glucosa en dos moléculas de gliceraldehído.

1er paso: Hexoquinasa

Véase también: Hexoquinasa.

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La primera reacción de la glucólisis es la fosforilación de la glucosa, para activarla (aumentar su energía) y así poder utilizarla en otros procesos cuando sea necesario. Esta activación ocurre por la transferencia de un grupo fosfato del ATP, una reacción catalizada por la enzima hexoquinasa,[5] la cual puede fosforilar (añadir un grupo fosfato) a moléculas similares a la glucosa, como la fructosa y manosa. Las ventajas de fosforilar la glucosa son 2: La primera es hacer de la glucosa un metabolito más reactivo, mencionado anteriormente, y la segunda ventaja es que la glucosa-

Glucosa + ATP Glucosa-6-fosfato + ADP

[7]

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6-fosfato no puede cruzar la membrana celular -a diferencia de la glucosa-ya que en la célula no existe un transportador de G6P. De esta forma se evita la pérdida de sustrato energético para la célula. Técnicamente hablando, la hexoquinasa sólo fosforila las D-hexosas, y utiliza de sustrato MgATP2+, ya que este catión permite que el último fosfato del ATP (fosfato gamma, γ-P o Pγ) sea un blanco más fácil para el ataque nucleofílico que realiza el grupo hidroxilo (OH) del sexto carbono de la glucosa, lo que es posible debido al Mg2+ que apantalla las cargas de los otros dos fosfatos.[1] [6] Esta reacción

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posee un ΔG negativo, y por tanto se trata de una reacción en la que se pierde energía en forma de calor. En numerosas bacterias esta reacción esta acoplada a la última reacción de la glucólisis (de fosfoenolpiruvato a piruvato) para poder aprovechar la energía sobrante de la reacción: el fosfato del fosfoenolpiruvato se transfiere de una a otra proteína de un sistema de transporte fosfotransferasa, y en última instancia, el fosfato pasará a una molécula de glucosa que es tomada del exterior de la célula y liberada en forma de G6P en el interior celular. Se trata por tanto de

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acoplar la primera y la última reacción de esta vía y usar el excedente de energía para realizar un tipo de transporte a través de membrana denominado translocación de grupo.

2° paso: Glucosa-6-P isomerasa

Véase también: Fosfohexosa isomerasa.

Éste es un paso importante, puesto que aquí se define la geometría molecular que afectará los dos pasos críticos en la glucólisis: El próximo paso, que agregará un grupo fosfato al producto de esta reacción, y el paso 4, cuando se creen dos moléculas de gliceraldehido que finalmente serán las precursoras del

Glucosa-6-fosfato Fructosa-6-fosfato

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piruvato.[1] En esta reacción, la glucosa-6-fosfato se isomeriza a fructosa-6-fosfato, mediante la enzima glucosa-6-fosfato isomerasa. La isomerización ocurre en una reacción de 4 pasos, que implica la apertura del anillo y un traspaso de protones a través de un intermediario cis-enediol[8]

Puesto que la energía libre de esta reacción es igual a +1,7 kJ/mol la reacción es no espontánea y se debe acoplar.

[7]

3er paso: Fosfofructoquinasa

Véase también: Fosfofructoquinasa-1.

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Fosforilación de la fructosa 6-fosfato en el carbono 1, con gasto de un ATP, a través de la enzima fosfofructoquinasa-1 (PFK1). También este fosfato tendrá una baja energía de hidrólisis. Por el mismo motivo que en la primera reacción, el proceso es irreversible. El nuevo producto se denominará fructosa-1,6-bifosfato. La irreversibilidad es importante, ya que la hace ser el punto de control de la glucólisis. Como hay otros sustratos aparte de la glucosa que entran en la glucólisis, el punto de control no está colocado en la primera reacción, sino en ésta. La fosfofructoquinasa tiene centros alostéricos, sensibles a las concentraciones

Fructosa-6-fosfato + ATP Fructosa-1,6-bifosfato + ADP

[7]

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de intermediarios como citrato y ácidos grasos. Liberando una enzima llamada fosfructocinasa-2 que fosforila en el carbono 2 y regula la reacción.

4° paso: Aldolasa

Véase también: Aldolasa.

La enzima aldolasa (fructosa-1,6-bifosfato aldolasa), mediante una condensación aldólica reversible, rompe la fructosa-1,6-bifosfato en dos moléculas de tres carbonos (triosas): dihidroxiacetona fosfato y gliceraldehído-3-fosfato. Existen dos tipos de aldolasa, que difieren tanto en el tipo de organismos donde se expresan, como en los

Fructosa-1,6-bifosfato Dihidroxiacetona-fosfato + Gliceraldehído-3-fosfato

[7]

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intermediarios de reacción.

Esta reacción tiene una energía libre (ΔG) entre 20 a 25 kJ/mol, por lo tanto en condiciones estándar no ocurre de manera espontánea. Sin embargo, en condiciones intracelulares la energía libre es pequeña debido a la baja concentración de los sustratos, lo que permite que esta reacción sea reversible.[1]

5° paso: Triosa fosfato isomerasa

Artículo principal: Triosa fosfato isomerasa.

Puesto que sólo el gliceraldehído-3-fosfato puede seguir los pasos restantes de la glucólisis, la otra molécula generada por la reacción anterior (dihidroxiacetona-fosfato) es isomerizada (convertida) en

Dihidroxiacetona-fosfato Gliceraldehído-3-fosfato

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gliceraldehído-3-fosfato. Esta reacción posee una energía libre en condiciones estándar positiva, lo cual implicaría un proceso no favorecido, sin embargo al igual que para la reacción 4, considerando las concentraciones intracelulares reales del reactivo y el producto, se encuentra que la energía libre total es negativa, por lo que la dirección favorecida es hacia la formación de G3P.

Éste es el último paso de la "fase de gasto de energía". Sólo se ha consumido ATP en el primer paso (hexoquinasa) y el tercer paso (fosfofructoquinasa-1). Cabe recordar que el 4to paso (aldolasa) genera una molécula de

[7]

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gliceraldehído-3-fosfato, mientras que el 5to paso genera una segunda molécula de éste. De aquí en adelante, las reacciones a seguir ocurrirán dos veces, debido a las 2 moléculas de gliceraldehído generadas de esta fase. Hasta esta reacción hay intervención de energía (ATP).

[editar] Fase de beneficio energético (ATP, NADH)Hasta el momento solo se ha consumido energía (ATP), sin embargo, en la segunda etapa, el gliceraldehído es convertido a una molécula de mucha energía, donde finalmente se obtendrá el beneficio final de 4 moléculas de ATP.

6° paso: Gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa

Artículo principal: Gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa.

Esta reacción consiste en oxidar el gliceraldehído-3-fosfato utilizando NAD + para añadir un ion fosfato a la molécula, la cual es realizada por

NAD+ NADH+ Pi + H+

Gliceraldehído-3-fosfato

deshidrogenasa

Page 18: Glucólisis y respiración celular

la enzima gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa o bien, GAP deshidrogenasa en 5 pasos, y de ésta manera aumentar la energía del compuesto.

Técnicamente, el grupo aldehído se oxida a un grupo acil-fosfato, que es un derivado de un carboxilo fosfatado. Este compuesto posee una energía de hidrólisis sumamente alta (cercana a los 50 kJ/mol) por lo que se da inicio al proceso de reacciones que permitirán recuperar el ATP más adelante.Mientras el

Gliceraldehído-3-fosfato

+ Pi + NAD +

1,3-Bisfosfoglicerato+ NADH + H+

[7]

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grupo aldehído se oxida, el NAD+ se reduce, lo que hace de esta reacción una reacción redox. El NAD+ se reduce por la incorporación de algún [H+] dando como resultado una molécula de NADH de carga neutra.

7° paso: Fosfoglicerato quinasa

Véase también: Fosfoglicerato quinasa.

En este paso, la enzima fosfoglicerato quinasa transfiere el grupo fosfato de 1,3-bisfosfoglicerato a una molécula de ADP, generando así la primera molécula de ATP de la vía. Como la glucosa se transformó en

ADP ATP

Fosfogliceratoquinasa

1,3-Bisfosfoglicerato

+ ADP

3-Fosfoglicerato

+ ATP

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2 moléculas de gliceraldehído, en total se recuperan 2 ATP en esta etapa. Nótese que la enzima fue nombrada por la reacción inversa a la mostrada, y que ésta opera en ambas direcciones.

Los pasos 6 y 7 de la glucólisis nos muestran un caso de acoplamiento de reacciones, donde una reacción energéticamente desfavorable (paso 6) es seguida por una reacción muy favorable energéticamente (paso 7) que induce la primera reacción. En otras palabras, como la

[7]

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célula se mantiene en equilibrio, el descenso en las reservas de 1,3 bifosfoglicerato empuja a la enzima GAP deshidrogenasa a aumentar sus reservas. La cuantificacion de la energía libre para el acople de ambas reacciones es de alrededor de -12 kJ/mol.Ésta manera de obtener ATP sin la necesidad de O2 se denomina fosforilación a nivel de sustrato.

8° paso: Fosfoglicerato mutasa

Véase también: Fosfoglicerato mutasa.

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Se isomeriza el 3-fosfoglicerato procedente de la reacción anterior dando 2-fosfoglicerato, la enzima que cataliza esta reacción es la fosfoglicerato mutasa. Lo único que ocurre aquí es el cambio de posición del fosfato del C3 al C2. Son energías similares y por tanto reversibles, con una variación de energía libre cercana a cero.

Fosfoglicerato mutasa

3-Fosfoglicerato 2-Fosfoglicerato

[7]

9° paso: Enolasa

Véase también: Enolasa.

Page 23: Glucólisis y respiración celular

La enzima enolasa propicia la formación de un doble enlace en el 2-fosfoglicerato, eliminando una molécula de agua formada por el hidrógeno del C2 y el OH del C3. El resultado es el fosfoenolpiruvato.

enolasa

2-FosfogliceratoFosfoenolpiruvato

+ H2O

[7]

10° paso: Piruvato quinasa

Véase también: Piruvato quinasa.

Desfosforilación del fosfoenolpiruvato, obteniéndose piruvato y ATP. Reacción irreversible mediada por la piruvato quinasa.

ADP ATP

piruvato quinasa

Fosfoenolpiruvato Piruvato

[7]

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El enzima piruvato quinasa es dependiente de magnesio y potasio. La energía libre es de -31,4 kJ/mol, por lo tanto la reacción es favorable e irreversible.El rendimiento total de la glucólisis de una sola glucosa (6C) es de 2 ATP y no 4 (dos por cada gliceraldehído-3-fosfato (3C)), ya que se consumen 2 ATP en la primera fase, y 2 NADH (que dejarán los electrones Nc en la cadena de transporte de electrones para formar 3 ATP por cada electrón). Con la molécula de piruvato, mediante un paso de oxidación intermedio llamado descarboxilación oxidativa, mediante el cual el piruvato pasa al interior de la mitocondria, perdiendo CO2 y un electrón que oxida el NAD+, que pasa a ser NADH más H+ y ganando un CoA-SH (coenzima A), formándose en acetil-CoA gracias a la enzima piruvato deshidrogenasa, se puede entrar al ciclo de Krebs (que, junto con la cadena de transporte de electrones, se denomina respiración).

[editar] Regulación

[editar] El efecto PasteurArtículo principal: Efecto Pasteur.

El efecto Pasteur es la visualización del poder que posee el O2 en la fermentación mediada por levadura, que fue descubierto por Luis Pasteur al observar la relación entre la tasa de fermentación y la existencia de aire. El determinó que éstas tenían una relación inversa, y además observó que en condiciones aeróbicas, las células de levadura aumentaban y la fermentación disminuía.De esta manera, el efecto Pasteur fue una de las primeras observaciones que alguien realizó al proceso de la glucólisis de manera indirecta, pero observando que el metabolismo primario de glucosa se podía realizar con presencia o ausencia de oxígeno, y que en este último ocurre la fermentación alcohólica.

[editar] Regulación del sustratoVéase también: Transportador de glucosa.

La membrana plasmática de las células es impermeable a la glucosa. Para llevarla dentro de ella utiliza transportadores especiales llamados GLUT, de los cuales hay diferentes tipos y algunos especializados para cada célula.

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[editar] Regulación de la actividad enzimática

Regulación glucolisis

La glucólisis se regula enzimáticamente en los tres puntos irreversibles de esta ruta, esto es, en la primera reacción (G → G-6P), por medio de la hexoquinasa; en la tercera reacción (F-6P → F-1,6-BP) por medio de la PFK1 y en el último paso (PEP → Piruvato) por la piruvato quinasa.

La hexoquinasa es un punto de regulación poco importante, ya que se inhibe cuando hay mucho G-6P en músculo. Es un punto poco importante ya que el G-6P se utiliza para otras vías.

La fosfofructoquinasa-1 es la enzima principal de la regulación de la glucólisis, actúa como una llave de agua, si está activa cataliza muchas reacciones y se obtiene más Fructosa 1,6 bisfosfato, lo que permitirá a las enzimas siguientes transformar mucho piruvato. Si está inhibida, se obtienen bajas concentraciones de producto y por lo tanto se obtiene poco piruvato. Esta enzima es controlada por regulación alostérica mediante: Por un lado se activa gracias a niveles energéticos elevados de ADP y AMP, inhibiendose en abundancia de ATP y citrato, y por otro se activa en presencia de un regulador generado por la PFK2 que es la Fructosa-2,6-Bisfosfato (F-2,6-BP), que no es un metabolito ni de la glucolisis ni de la gluconeogénesis, sino un regulador de ambas vías que refleja el nivel de glucagón en sangre.

La lógica de la inhibición y activación son las siguientes:

ATP: inhibe esta enzima pues si hay una alta concentración de ATP entonces la célula no necesita generar más.

Citrato: Si la concentración de citrato es alta el Ciclo de Krebs va más despacio de lo que el sustrato (acetil-CoA) llega para degradarse, y la concentración de glucosa será más alta. En el Ciclo de Krebs se produce mucho NADH y FADH2, para que

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funcionen se han de reoxidar en la cadena de transporte electrónico creando gradiente de protones, si el gradiente no se gasta los coenzimas no se reoxidan y el Ciclo de Krebs se para.

AMP, ADP: la alta concentración de estas moléculas implica que hay una carencia de ATP, por lo que es necesario realizar glucólisis, para generar piruvato y energía.

La piruvatoquinasa se regula distintamente según el tejido en el que trabaje, pero en hígado se inhibe en presencia de ATP y Acetil Coenzima-A (Acetil-CoA), y se activa gracias de nuevo ante la F-1,6-BP y la concentración de fosfoenolpiruvato.

[editar] Regulación hormonalAl aumentar la glucosa en la sangre, después de una comida, las células beta del páncreas estimulan la producción de insulina, y ésta a su vez aumenta la actividad de la glucocinasa en los hepatocitos.Las concentraciones altas de glucagon y las bajas de insulina disminuyen la concentración intracelular de fructosa 2,6 bisfosfato. Esto trae por consecuencia la disminución de la glucólisis y el aumento de la gluconeogenésis.

[editar] Producción de glucosaArtículo principal: Gluconeogénesis.

La gluconeogénesis es la ruta anabólica por la que tiene lugar la síntesis de nueva glucosa a partir de precursores no glucosídicos (lactato, piruvato, glicerol y algunos aminoácidos). Se lleva a cabo principalmente en el hígado, y en menor medida en la corteza renal. Es estímulada por la hormona glucagón, secretada por las células α (alfa) de los islotes de Langerhans del páncreas y es inhibida por su contrarreguladora, la hormona insulina, secretada por las células β (beta) de los islotes de Langerhans del páncreas, que estímula la ruta catabólica llamada glucogenólisis para degradar el glucógeno almacenado y transformarlo en glucosa y así aumentar la glucemia (azúcar en sangre).Desde el punto de vista enzimático, producir glucosiliosas desde lacticosinidas cuesta más de lo que produjo su degradación fosfórica. La ecuación extrafundamental es:

2 piruvato + 4 ATP + 2 GTP + 9 NADH + 7 H + 3 H2O → Glucosa + 4 ADP + 2 GDP + 6 P + 2 NAD+

[editar] Glucólisis en plantas

biosíntesis de aminoácidos se clasifica en grupos o familias según el intermediario metabólico del cual se originan:

- Familia del 3-fosfoglicerato: serina, glicina, cisteína.

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- Familia de la Ribosa-5-fosfato (ciclo de las pentosas): Histidina- Familia del fosfoenolpiruvato (eritrosa-4-P, ciclo de las pentosas): fenilalanina, triptofano, tirosina.- Familia del piruvato: -alanina, valina, leucina.- Familia del oxalacetato: aspartato, asparagina, lisina, metionina, treonina, cisteína, isoleucina.- Familia del alfa-cetoglutarato: glutamato, arginina, glutamina, prolina.

glucólisis o glicolisis (del griego glycos: azúcar y lysis: ruptura), es la vía metabólica encargada de oxidar o fermentar la glucosa y así obtener energía para la célula. Ésta consiste de diez reacciones enzimáticas que convierten a la glucosa en dos moléculas de piruvato, la cual es capaz de seguir otras vías metabólicas y así continuar entregando energía al organismo.

Es la vía inicial del catabolismo (degradación) de carbohidratos, y tiene tres funciones principales:

1.- La generación de moléculas de alta energía (ATP y NADH) como fuente de energía celular en procesos de respiración aeróbica (presencia de oxígeno) y anaeróbica (ausencia de oxígeno).

2.- La generación de piruvato que pasará al Ciclo de Krebs, como parte de la respiración aeróbica.

3.- La producción de intermediarios de 6 y 3 carbonos que pueden ser ocupados por otros procesos celulares.

Cuando hay ausencia de oxígeno (anoxia o hipoxia), luego que la glucosa ha pasado por este proceso, el piruvato sufre fermentación, una segunda vía de adquisición de energía que, al igual que la glucólisis, es poco eficiente. El tipo de compuesto obtenido de la fermentación suele variar con el tipo de organismo. En los animales, el piruvato fermenta a lactato y en levadura, el piruvato fermenta a etanol.

En eucariotas y procariotas, la glucólisis ocurre en el citosol de la célula. En células vegetales, algunas de las reacciones glucolíticas se encuentran también en el ciclo de Calvin, que ocurre dentro de los cloroplastos.

La amplia conservación de esta vía incluye los organismos filogenéticamente más antiguos, y por esto se considera una de las vías metabólicas más antiguas.

El tipo de glucólisis más común y más conocida es la vía de Embden-Meyerhoff. Glucólisis será usada aquí como sinónimo de la vía de Embden-Meyerhoff.

Las Reacciones Individuales de la GlicólisisLa vía de la glicólisis puede verse como que esta formada de dos fases separadas. La primera es la fase de activación que requiere energía en la forma de ATP, y la segunda es considerada la fase de producción. En la primera fase, se utilizan dos equivalentes de ATP para convertir la glucosa en fructosa 1,6-bifosfato (F1,6BP). En la segunda fase la F1,6BP se degrada a piruvato, con la producción de 4 equivalentes de ATP y dos equivalentes de NADH.

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Vía de la glicólisis de glucosa a piruvato. Los substratos y productos están en azul, las enzimas en verde. Los dos intermediarios de alta energía cuya oxidación se acopla a la síntesis de ATP se indican en rojo (1,3-bifosfoglicerato y fosfoenolpiruvato). Coloque el cursor sobre los nombres de los intermediarios para ver las estructuras químicas.

La reacción de la HexocinasaLa fosforilación de la glucosa dependiente de ATP para formar glucosa 6-fosfato (G6P) es la primera reacción de la glicólisis, y es catalizada por isoenzimas que son específicas de los tejidos que se conocen con el nombre de hexocinasas. La fosforilación logra dos objetivos: Primero, la reacción de la hexocinasa convierte la glucosa no iónica en un anión que es atrapado en la célula, ya que las células carecen de sistemas de transporte para

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azucares fosforilados. Segundo, la glucosa inerte se activa a una forma capaz de ser metabolizada.Se conocen cuatro isozimas de mamíferos para la hexocinasa que se conocen como (Tipos I-IV), la isozima tipo IV se conoce como glucocinasa. La glucocinasa es la forma de la enzima que se encuentra en los hepatocitos y en las células beta del páncreas. El alto Km de la glucocinasa para la glucosa indica que esta enzima se satura solamente a muy altas concentraciones de substrato.

Comparación de las actividades de la hexocinasa y glucocinasa. El Km para la hexocinasa es significativamente más baja (0.1 mM) que para la glucocinasa (10 mM). Esta diferencia asegura que los tejidos no hepáticos (que contienen hexocinasa) atrapen la glucosa en forma rápida y eficiente con sus células al convertirla en glucosa-6-fosfato. Una función importante del hígado es entregar glucosa a la sangre y esto es posible al tener una enzima hepática que fosforila la glucosa (glucocinasa) cuyo Km es lo suficientemente más alto que la concentración normal de glucosa circulante (5 mM).

Esta característica de la glucocinasa hepática permite al hígado amortiguar "buffer" la glucosa sanguínea. Después de las comidas, cuando los niveles postprandiales de la glucosa son altos, la glucocinasa hepática está significativamente activa, lo que hace que el hígado preferentemente atrape y almacene la glucosa circulante. Cuando la glucosa sanguínea cae

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a niveles muy bajos, los tejidos como en el hígado y riñones, que contienen glucocinasa pero que no son altamente dependientes de glucosa, no continúan utilizando la glucosa que esta disponible. Al mismo tiempo, tejidos como en el cerebro, que son críticamente dependientes de glucosa, continúan extrayendo la glucosa sanguínea utilizando sus hexocinasas con bajo Km, y en consecuencia su viabilidad está protegida. Bajo varias condiciones de deficiencia de glucosa, tales como periodos largos entre las comidas, el hígado se estimula para liberar glucosa a la sangre por medio de la vía de gluconeogénesis. Los niveles de glucosa producidos durante la gluconeogénesis son insuficientes para activar la glucocinasa, permitiendo que la glucosa salga de los hepatocitos a la sangre.La regulación de las actividades de la hexocinasa y de la glucocinasa también es diferente. Las hexocinasas I, II, y III son inhibidas alostéricamente por la acumulación del producto (G6P), mientras que la glucocinasa no lo es. Esto último favorece la acumulación de reservas de glucosa en el hígado durante periodos de exceso de glucosa, mientras se favorece la utilización de glucosa en la periferia cuando se requiera glucosa como energía por otros tejidos.

Fosfohexosa isomerasa:La segunda reacción de la glicólisis es una isomerización en la que, la G6P se convierte en fructosa 6-fosfato (F6P). La enzima que cataliza esta reacción es la fosfohexosa isomerasa (también conocida como fosfoglucosa isomerasa). La reacción es reversible a las concentraciones celulares normales de las dos hexosa fosfato y por tanto su actividad está presente tanto en la glicólisis como en la gluconeogénesis.

6-fosfofructo-1-Cinasa (Fosfofructocinasa-1, siglas en Inglés: PFK-1):La siguiente reacción de la glicólisis envuelve la utilización de un segundo ATP para convertir la F6P a fructosa 1,6-bifosfato (F1,6BP). Esta reacción es catalizada por la 6-fosfofructo-1-cinasa, mejor conocida como Fosfofructo-cinasa-1 o PFK-1. Esta reacción no es rápidamente reversible debido a su gran energía libre positiva (ΔG0' = +5.4 kcal/mol) en su dirección reversa. De todas maneras las unidades de fructosa fluyen fácilmente en dirección reversa (gluconeogénesis) debido a la presencia en todas las células de la enzima hidrolítica fructosa-1,6-bisfosfatasa (F-1,6-BFasa).La presencia de estas dos enzimas en el mismo compartimiento celular provee un ejemplo de un ciclo metabólico fútil, que si no es regulado rápidamente podría vaciar el almacenamiento de energía de la célula. Sin embargo, la actividad de estas dos enzimas es tan altamente regulada que la PFK-1 es considerada como la enzima limitante de la glicólisis y la F-1,6-BFasa es considerada la enzima limitante de la gluconeogénesis.

Aldolasa:La aldolasa cataliza la hidrólisis de la F1,6BP en dos productos de tres carbonos: la dihidroxiacetona fosfato (DHAP) y el gliceraldehido 3-fosfato (G3P). La reacción de la aldolasa es reversible y se utiliza tanto en la glicólisis como en la gluconeogénesis.

Triosa fosfato isomerasa:Los dos productos de la reacción de la aldolasa se equilibran fácilmente en una reacción catalizada por la triosa fosfato isomerasa. Las reacciones subsecuentes de la glicólisis

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utilizan el G3P como sustrato; la reacción de la aldolasa se dirige en la dirección de la glicólisis por principios de acción de masa.

Gliceraldehido-3-fosfato deshidrogenasa:La segunda fase del catabolismo de la glucosa esta dada por reacciones que producen energía como ATP y NADH. En la primera de estas reacciones, la gliceraldehido-3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH) cataliza la oxidación de G3P a 1,3-bifosfoglicerato (1,3BPG) que es NAD+ dependiente. La reacción de la GAPDH es reversible, y la misma enzima cataliza la reacción reversa durante la gluconeogénesis.

Fosfoglicerato cinasa:El fosfato de alta energía 1,3BPG es utilizado para formar ATP y 3-fosfoglicerato (3PG) por acción de la enzima fosfoglicerato cinasa. Note que esta es la única reacción de la glicólisis o gluconeogénesis que involucra ATP y aun así es reversible bajo condiciones normales. Asociada con la reacción de la fosfoglicerato cinasa esta una reacción importante en los eritrocitos, la formación del 2,3-bifosfoglicerato, 2,3BPG (ver la figura que sigue) por acción de la enzima 2,3-bifosfoglicerato mutasa. El 2,3BPG es un regulador importante de la afinidad de la hemoglobina para el oxigeno. Note también que la 2,3-bifosfoglicerato fosfatasa degrada al 2,3BPG a 3-fosfoglicerato, un intermediario normal de la glicólisis. El cortocircuito del 2,3BPG por tanto opera con el gasto de 1 equivalente de ATP por triosa que pasa por el. El proceso no es reversible bajo condiciones fisiológicas.

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La vía de síntesis para el 2,3bisfoglicerato (2,3BPG) en eritrocitos. La síntesis del 2,3BPG representa una vía de síntesis importante para el consumo de glucosa en los eritrocitos. La síntesis de 2,3BPG en los eritrocitos es critica para controlar la afinidad de la hemoglobina por el oxigeno. Note que cuando la glucosa se oxida por esta vía el eritrocito pierde su habilidad de ganar 2 moles de ATP que se derivan de la oxidación glucolítica del 1,3-BPG a 3-fosfoglicerato por la reacción de la fosfoglicerato cinasa.

Fosfoglicerato mutasa y Enolasa:Las reacciones restantes de la glicólisis están dirigidas a convertir el fosfoacil-ester de 3PG de baja energía a una forma de alta-energía y obtener el fosfato como ATP. El 3PG es primero cambiado a 2PG por la fosfoglicerato mutasa y la conversión del 2PG a fosfoenolpiruvato (PEP) es catalizada por la enolasa.

Piruvato Cinasa:La reacción final de la glicólisis aerobia es catalizada por la enzima altamente regulada piruvato cinasa (PK). En esta reacción fuertemente exergónicas, el fosfato de alta-energía del PEP se conserva como ATP. La perdida del fosfato por el PEP da lugar a la formación de piruvato en una forma enol que es inestable que espontáneamente se tautomeriza a la forma más estable, ceto del piruvato. Esta reacción contribuye a la gran proporción de energía libre por la hidrólisis del PEP.Hay dos genes distintos de codificación actividad PK. Uno se encuentra en el cromosoma 1 y codifica las proteínas del hígado y PK eritrocitaria (identificados como el gen PKLR) y el otro está situado en el cromosoma 15 y codifica el músculo Proteínas PK (identificado como el gen PKM). El gen PKM músculo dirige el síntesis de las dos isoformas de músculo denominado PK PK-M1 y PK-M2. Las deficiencias en la el gen de la PKLR son la causa de la forma más común de heredado no sperocytic anemia.Regreso al inicio

Glicólisis AnaerobiaBajo condiciones aeróbicas, en la mayoría de células, el piruvato es posteriormente metabolizado vía del ciclo del acido tricarboxílico o ciclo de Krebs. Bajo condiciones anaerobias y en los eritrocitos bajo condiciones aeróbicas, el piruvato es convertido a lactato por la enzima lactato deshidrogenasa (LDH), y el lactato es entonces transportado fuera de la célula a la circulación. La conversión de piruvato a lactato, bajo condiciones anaerobias, da a la célula un mecanismo para la oxidación del NADH (generado durante la reacción de la GAPDH) a NAD+ que ocurre durante la reacción catalizada por la LDH. Esta reducción se requiere ya que el NAD+ es un sustrato necesario para la GAPDH, sin la cual la glicólisis se detendría. Normalmente, durante la glicólisis aerobia los electrones del NADH citoplasmático son transferidos a transportadores mitocondriales de la vía de la fosforilación oxidativa generando así una reserva continua de NAD+ citoplasmático.La glicólisis aerobia genera más ATP por mole de glucosa oxidada que la glicólisis anaerobia. La utilidad de la glicólisis anaerobia, para una célula muscular cuando esta necesita grandes cantidades de energía, se logra por el hecho de que la velocidad de la producción de ATP por la glicólisis es aproximadamente 100 veces más rápida que la

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fosforilación oxidativa. Durante el ejercicio las células musculares no necesitan dar energía para vías de reacción anabólicas. El requerimiento es generar la cantidad máxima de ATP, para la contracción muscular, en el periodo más corto de tiempo. Es por esto que las células musculares obtienen la mayoría del ATP consumido de la glicólisis anaerobia.Regreso al inicio

Regulación de la GlicólisisLas reacciones catalizadas por la hexocinasa, PFK-1 y PK todo proceder a una disminución de energía relativamente grande libre. Se trata de no equilibrio Las reacciones de la glicólisis serían candidatos ideales para la regulación del flujo través de la glucólisis. De hecho, in vitro Los estudios han demostrado que los tres enzimas que se alostéricamente controlada.La regulación de la hexoquinasa, sin embargo, no es el principal punto de control de la glucólisis. Esto es debido al hecho de que grandes cantidades de G6P se derivan de la descomposición de glicógeno (el mecanismo predominante de carbohidratos entrada en la glicólisis en el músculo esquelético) y, por lo tanto, el hexoquinasa reacción no es necesario. La regulación de PK es importante para revertir la glicólisis cuando el ATP es alta con el fin de activar la gluconeogénesis. como como la reacción catalizada por la enzima no es un punto de control importante en la glucólisis. El paso limitante de la glucólisis es la reacción catalizada por la PFK-1.PFK-1 es una enzima tetramérica que existen en dos estados conformacionales denomina R y T que están en equilibrio. ATP es tanto un sustrato y un inhibidor alostérico de la PFK-1. Cada subunidad tiene dos ATP sitios de unión, un sitio del sustrato y un inhibidor de sitio. El sitio de sustrato se une ATP igualmente bien cuando el tetrámero es en cualquiera de conformación. El inhibidor sitio se une ATP esencialmente sólo cuando la enzima se encuentra en el estado T. F6P es el otro sustrato para PFK-1 y también se une preferentemente al estado R enzima. A altas concentraciones de ATP, el sitio de inhibidor se convierte ocupado y desplazando el equilibrio de la PFK-1 conformación a la del estado T disminuyendo la capacidad de la PFK-1 para unirse F6P. La inhibición de la PFK-1 por el ATP es superar por AMP que se une al estado R de la enzima y, por tanto, estabiliza la conformación de la enzima capaz de F6P unión. El más importante regulador alostérico de ambos glucólisis y la gluconeogénesis es la fructosa 2,6-bifosfato, F2,6BP, que no es un intermedio en la glicólisis o en la gluconeogénesis.

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Regulación de la glicólisis y de la gluconeogénesis por la fructosa 2,6-bifosfato (F2,6BP). Los sitios más importantes de la regulación de la glicólisis y de la gluconeogénesis son las reacciones catalizadas por la fosfofructocinaca-1 (PFK-1) y la fructosa 1,6-bifosfatasa (F-1,6BPasa). La enzima regulatoria fosfofructocinasa-2/fructosa-2,6-bifosfatasa tiene dos actividades enzimáticas la actividad de Cinasa dada por la PFK-2 y la actividad de fosfatasa dada por la F-2,6-BPasa. La PKA (PKA) es una cinasa dependiente del AMP cíclico (cAMP) que fosforila la PFK-2/F-2,6-BPasa activando la actividad de fosfatasa. (+ve) y (-ve) se refieren a actividades positivas y negativas, respectivamente.

La Regulación de Flujo Glucolítico por la PFK-2La síntesis de la F2, 6BP es catalizada por la bifuncional enzima phosphofructokinase-2/fructose-2,6-bisfosfatasa (PFK-2/F-2,6-BPasa). PFK-2/F-2,6-BPasa en organismos mamíferos es un homodímero. La PFK-2 quinasa de dominio está relacionada con el dominio catalítico de la adenilato quinasa. El dominio F-2 ,6-BPasa de la

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enzima es estructuralmente una relacionada funcionalmente con la histidina fosfatasa familia de enzimas. En el contexto de la enzima activa homodímero los dominios de la PFK-2 funcionan juntos en una orientación de la cabeza a cabeza, Considerando que los F-2,6-BPasa dominios pueden funcionar como monómeros. La PFK-2 reacción es catalizada en el Mitad N-terminal de la subunidad enzima, mientras que la reacción FBPasa-2 es catalizada en la mitad C-terminal. hay son cuatro PFK-2/F-2,6-BPasa isoenzimas en los mamíferos, cada uno codificado por un gen diferente que expresa varias isoformas de cada isoenzima. Los cuatro diferentes isozimas se expresan en el hígado, el corazón, el cerebro (o la placenta) y los testículos y se diferencia cada uno por las secuencias de sus núcleos catalíticos bifuncionales y su N-terminal secuencias de aminoácidos.Cada uno de los diferentes PFK-2/F-2,6-BPasa genes se ha caracterizado. la PFKFB1 gen, localizado en el cromosoma X (Xp11.21), codifica la isoenzima hepática. El gen se encuentra en PFKFB2 1q31 cromosoma y codifica la isoenzima corazón. la PFKFB3 gen se localiza en el cromosoma 10p15–p14 y codifica el cerebro / la placenta isoforma. El gen PFKFB4 está localizado en el cromosoma 3p21–p22 y codifica el testículo isoenzima. Las secuencias reguladoras presentes en estos cuatro genes han sido identificados que son responsables de su control a largo plazo por las hormonas y tejidos específicos factores de transcripción. Los PFKFB1 y PFKFB2 genes son los más caracterizado de los cuatro. El gen PFKFB1 se compone de 17 exones que abarcan 60 kpb y codifica tres diferentes ARNm como resultado de uso de un promotor alternativo. Estos ARNm, y sus promotores, se llaman L, M y F. Los tres ARNm difieren en sus extremos 5', pero que comparten 12 exones comunes (exones 2-13), seis de los cuales codifican la PFK-2 dominio catalítico y seis de los cuales codifica el F-2 ,6-BPasa dominio catalítico. El exón 1 de tipo L se encuentra el ARNm L y el Tipo M exón 1 se encuentra en el ARNm M. Hay dos F-tipo ARNm que son derivada por el empalme de dos no codificantes exones a una parte del exón 1 de tipo M. Los de L-tipo exón 1 secuencias incluidas en la enzima de tipo L contienen una serina residuo (Ser32) que es el destino de PKA mediada por fosforilación (véase más adelante). El ARNm L se expresa en el hígado y el tejido adiposo blanco, el ARNm M es expresado en el músculo esquelético y tejido adiposo blanco, y es el ARNm F expresado en la proliferación de fibroblastos, células y tejidos fetales.El gen PFKFB2 se compone de 20 exones que abarcan 22 kpb que codifican al menos cuatro ARNm como resultado del uso de promotor alternativo. Los exones 3-14 son muy similares a las del gen PFKFB1 que codifican para el dominio catalítico de núcleo. El exón 15 comprende varios sitios de fosforilación. Cómo las distintas extremos 5' se refieren a los tres mRNAs (H1, H2 y H4) que dan lugar a la isoforma 58 kDa y el ARNm (H3), que codifica el 54 kDa isoforma, es aún desconocido. Además, ninguno de estos ARNm son estrictamente corazón-específico en su patrón de expresión.El gen PFKFB3 está compuesto de al menos 16 exones. Splicing alternativo del exón 15 y posiblemente diferencial uso de un promotor obtiene dos isoformas principales que se diferencian por un corta secuencia C-terminal. Estas dos diferentes isoformas PFKFB3 se hace referencia a como los llamados ubicuo isoforma (uPFK-2, también llamado la forma constitutiva) y la isoforma inducible (iPFK-2). La isoforma inducible se expresa en niveles muy bajos en los tejidos adultos pero su expresión es inducida en líneas de células tumorales y por estímulos proinflamatorios. La isoforma uPFK-2 tiene el más alto de la quinasa / bisfosfatasa relación de la actividad. De importancia clínica potencial es el hecho de que los estudios de iPFK-2 funcionan indican que la enzima tejido adiposo puede jugar un papel en el concepto de obesidad saludable. La gran mayoría de las personas obesas

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desarrollan La diabetes tipo 2 (DT2) y diversas enfermedades cardiovasculares como la aterosclerosis. Sin embargo, siempre ha sido un científico y clínica curiosidad que un pequeño porcentaje de individuos con sobrepeso u obesidad no se desarrollan los mismos síntomas, los obesos sanos llamada. Además, se sabe que ciertos individuos más delgadas pueden desarrollar los tipos de problemas de salud más típico de los asociados con la obesidad. Cuando iPFK-2-expresión es golpeado en ratones hay una reducción en la dieta inducida la obesidad, pero las consecuencias negativas que incluyen una exacerbación de la inflamación del tejido adiposo y una mayor resistencia a la insulina. Esta observación llevó a los investigadores a especular que iPFK-2 expresión puede vincular las respuestas metabólicas e inflamatorias y, por lo tanto, podrían ser la base del concepto obesidad saludable. Los resultados del experimento de converse en efecto, reforzar la idea de iPFK-2 obesidad sano subyacente. Cuando iPFK-2 se sobreexpresa en el tejido adiposo se produce un aumento en la deposición de grasa en el tejido adiposo que se compara con la obesidad. Sin embargo, estos ratones se han suprimido las respuestas inflamatorias, junto con mejora de sensibilidad a la insulina tanto en tejido adiposo y el hígado. Este último se equipara con la obesidad saludable.Rápida, a corto plazo la regulación de la quinasa y actividad de las fosfatasas de PFK-2/F-2,6-BPasa se ejercen por la fosforilación / dephopsphorylation eventos. La isoenzima hígado es fosforilado en el extremo N-terminal en Ser32, adyacente al PFK-2 dominio, por la PKA. Esta mediada por PKA resultados en la inhibición de la fosforilación la actividad PFK-2, mientras que al mismo tiempo que conduce a la activación de la F-2 ,6-BPasa actividad. En contraste, la isoenzima corazón es fosforilado en el extremo C-terminal por proteínas quinasas diferentes en diferentes vías de señalización, lo que resulta en la mejora de la actividad PFK-2. Una de estas quinasas corazón es AMPK y esta actividad permite que el corazón para responder rápidamente a condiciones de estrés que incluyen la isquemia. Acción de la insulina en el corazón también resulta en la fosforilación y la activación de la PFK-2 actividad de la enzima. Este efecto de la insulina mediada es, en parte, el resultado de la activación de PDK1 (PIP3 la proteína quinasa dependiente). Para más información sobre las vías de señalización iniciada por las acciones de la insulina ir a la página Funciones de Insulina.En condiciones donde la PFK-2 es el flujo de activos, la fructosa a través de los PFK-1/F-1,6-BPasa reacciones se lleva a cabo en la glicolítica dirección, con una producción neta de la F1, 6BP. Cuando la enzima bifuncional es fosforilada que la actividad quinasa ya no se exhibe, sino un sitio activo nuevo hidroliza F2, 6BP al fosfato F6P e inorgánicos. El resultado del metabolismo del fosforilación de la enzima bifuncional es que la estimulación de alostérica PFK-1 se detiene, la inhibición alostérica de la F-1 ,6-BPasa se elimina, y el flujo neto de fructosa a través de estas dos enzimas es la gluconeogénesis, la producción de F6P y finalmente

La Regulación de Flujo Glucolítico por PKALa interconversión de la enzima bifuncional es catalizada por la proteína quinasa dependiente de cAMP (PKA), que a su vez está regulada por circulando hormonas peptídicas. Cuando los niveles de glucosa en la sangre caer, de páncreas cae la producción de insulina, la secreción de glucagón se estimula, y circulando glucagón está muy aumentado. Hormonas como el glucagón se unen a la membrana plasmática receptores en las células del hígado, activando la membrana localizada adenilato ciclasa conduce a un incremento en la conversión de ATP a AMPc (ver diagrama más abajo). cAMP se une a las

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subunidades regulatorias de la PKA, lo que lleva a la liberación y activación de las subunidades catalíticas. PKA fosforila numerosas enzimas, incluyendo la bifuncional PFK-2/F-2,6-BPasa. Bajo estas condiciones el hígado deja glucosa consume y se convierte metabólicamente gluconeogénica, glucosa produciendo a restablecer la normoglucemia.

Representación de la vía de activación de la proteincinasa A dependiente de cAMP. En este ejemplo el glucagón se une a su receptor en la superficie de la célula, por tanto activándolo. La activación del receptor esta unida a la activación de la proteína G acoplada al receptor (proteína que se une e hidroliza al GTP) que esta compuesta de 3 subunidades. Luego de su activación, la subunidad alpha se disocia y se une y activa a la enzima adenilatociclasa. La adenilatociclasa entonces convierte al ATP en AMP-cíclico (cAMP). El cAMP así producido se une a las subunidades regulatorias de la PKA dando lugar a la disociación de estas subunidades de las unidades catalíticas de la enzima. Las unidades catalíticas son

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inactivas hasta que se disocian de las subunidades regulatorias. Una vez liberadas las unidades catalíticas de la PKA fosforilan numerosos sustratos utilizando al ATP como donador de fosfatos.

La Regulación de Flujo Glucolítico por Piruvato CinasaRegulación de la glicólisis también se produce en el paso catalizada por la piruvato quinasa, (PK). Existen cuatro isoformas distintas de PK en los tejidos humanos codificados por dos genes diferentes. Se encuentra ubicado en cromosoma 1, identificado como el gen PKLR, y que codifica el hígado (PKL o L-PK) y eritrocitos (PKR o R-PK) las proteínas piruvato kinasa. Expresión de PKL o PKR es dependiente del uso de tejidos específicos de los elementos del promotor en el gen PKLR. El gen de la piruvato quinasa otro está localizado en cromosoma 15 y codifica dos proteínas identificadas como PKM1 y PKM2. El PKM designación refleja que hecho de que la enzima fue originalmente pensado para ser específico del músculo es en expresión. los dos Isoformas PKM resultado del corte y empalme alternativo del gen PKM. Ahora se sabe que la mayoría de los tejidos expresan ya sea la PKM1 de la isoforma PKM2. PKM1 se encuentran en numerosos tejidos diferenciados normales, mientras que, PKM2 se expresa en la mayoría de las células proliferantes. Todos los tipos de cáncer que han sido examinados para la expresión PK patrón de expresión de la isoforma espectáculo PKM2. En efecto, la expresión de PKM2 permite un único vía de oxidación de la glucosa mejorada en lactato en las células cancerosas.El hígado isoforma (PKL o L-PK) ha sido más estudiado in vitro. Esta enzima es inhibida por ATP y acetil-CoA y es activado por F1, 6BP. la inhibición de la PK por ATP es similar al efecto de la ATP en PFK-1. el enlace de ATP para el sitio inhibidor reduce su afinidad por el PEP. La enzima hepática es también controla en el nivel de la síntesis. El aumento de la ingesta de hidratos de carbono induce la síntesis de L-PK que resulta en elevados niveles celulares de la enzima. Reglamento de L-PK es característica de un tejido gluconeogénica siendo regulado través de la fosforilación por la PKA. Considerando que las isoenzimas tipo M no se ven afectados por la PKA. Como consecuencia de estas diferencias, los niveles de glucosa en la sangre y las hormonas asociadas pueden regular el equilibrio de la gluconeogénesis hepática y la glucólisis mientras que para el metabolismo muscular ejemplo, no se ve afectado.En los eritrocitos, la isoenzima PK feto tiene mucho una mayor actividad que la isoenzima adulto, y como resultado, los eritrocitos fetales tienen comparativamente bajas concentraciones de intermediarios glicolíticos. Debido a la baja concentración en estado estacionario del feto 1,3-BPG, la derivación de 2,3-BPG (ver el diagrama supra) se reduce considerablemente en las células fetales y poco 2,3 BPG se forma. Desde 2,3-BPG es un efector negativo de la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno, del feto eritrocitos tienen una afinidad por el oxígeno mayor que los eritrocitos maternos. Por lo tanto, la transferencia de oxígeno de la hemoglobina materna a la hemoglobina fetal es favorecido, asegurando el suministro de oxígeno del feto. En el recién nacido, un eritrocito isoenzimas de la M-tipo con la actividad de PK comparativamente bajo desplaza el feto tipo, lo que resulta en una acumulación de productos intermedios glicolíticas. El aumento 1,3-BPG niveles activar la derivación 2,3-BPG, produciendo 2,3-BPG necesaria para regular la unión del oxígeno a la hemoglobina.

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Las enfermedades genéticas de la PK eritrocitaria de adultos son conocidos en que la quinasa es prácticamente inactivo. Los eritrocitos de los afectados los individuos tienen una capacidad muy reducida para producir ATP y por lo tanto no tienen suficiente ATP para llevar a cabo actividades tales como el bombeo de iones y mantener el equilibrio osmótico. Estos eritrocitos tienen una vida media corta, debido a la lisis fácil. Piruvato cinasa La deficiencia es la causa hereditaria más común de esferocítica hemolítico la anemia. La isoenzima PK hígado está regulada por la fosforilación, efectores alostéricos y la modulación de la expresión génica. El alostérico importante efectores son F1, 6BP, que estimula la actividad de PK al disminuir sus KM de PEP, y por la negativa ATP efector. La expresión del gen PK hígado es fuertemente influenciada por la cantidad de carbohidratos en la dieta, con dietas altas en carbohidratos inducir hasta 10 veces el aumento en la concentración de PK como comparación con las dietas bajas en carbohidratos. PK hepática es fosforilada e inhibida por la PKA, y por lo tanto, está bajo control hormonal similar a la descrita anteriormente de la PFK-2.Músculo PK (PKM1) no está regulado por el mismo mecanismos como la enzima del hígado. Condiciones extracelulares que conducen a la fosforilación y la inhibición de la PK hígado, tales como la glucosa en sangre baja y alta los niveles circulantes de glucagón, no inhiben la enzima muscular. El resultado de esta regulación diferencial es que las hormonas como el glucagón y la epinefrina favorecer la gluconeogénesis hepática por la glicólisis hígado inhibiendo, mientras que al mismo el tiempo, la glucólisis muscular puede proceder de acuerdo con las necesidades de las indicaciones de condiciones intracelulares. Regreso al inicio

Metabolismo de Glucosa en Cáncer: El Efecto WarburgSe ha sabido durante más de 75 años que las células cancerosas metabolizan glucosa diferente que las células diferenciadas. En 1924, Otto Warburg hizo una observación que células cancerosas se comprometió metabolismo de la glucosa de una manera que es distinta de la proceso glucolítico de células en tejidos normales. Warburg descubrió que, a diferencia de la mayoría tejidos normales, las células cancerosas tienden a "fermentar" glucosa en lactato incluso en presencia de oxígeno suficiente para sustentar la fosforilación oxidativa mitocondrial. Esta obseration se conocía como el Efecto Warburg.En presencia de oxígeno, las células más diferenciadas principalmente metabolizar la glucosa a CO2 y H2O por oxidación de piruvato glucolítico en el ciclo de ácido tricarboxílico mitocondrial (siglas en Inglés: TCA). Originalmente postulado que es el resultado de la disfunción mitocondrial en las células del cáncer, se ha demostrado posteriormente que no era la razón atenuante para la fermentación de glucosa en las células cancerosas. Puede parecer contradictorio que muy células proliferativas, tales como es característico de los cánceres, sería evitar la oxidación de la glucosa en la mitocondria ya que este es el orgánulo donde la gran mayoría de la ATP de la glucólisis se genera. Sin embargo, se ha demostrado que las mutaciones oncogénicas pueden resultar en la absorción de nutrientes, particularmente glucosa, que cumplen o exceden las demandas bioenergéticos de la célula crecimiento y proliferación. Las células en crecimiento, incluyendo las células del cáncer, requieren la alteración del metabolismo de eficientemente incorporar nutrientes

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tales como la glucosa en biomasa. El destino final de la glucosa depende no sólo en el estado de proliferación de la célula, sino también sobre las actividades de la específicos de las enzimas glicolíticas que se expresan. Esto es particularmente cierto para la piruvato quinasa, la enzima terminal en la glucólisis.En los mamíferos, dos genes codifican un total de cuatro piruvato quinasa (siglas en Inglés: PK) isoformas. El gen codifica PKLR el hígado (L-PK o PKL) y los eritrocitos (R-PK o PKR) isoformas de la piruvato quinasa a través de un proceso de alternativa promotor useage. El gen PKM, llamado originalmente debido a la caracterización inicial en los tejidos musculares, codifica los PKM1 y PKM1 isoformas. PKM1 y PKM2 se derivan a través de splicing alternativo de la Gen PKM codificada ARNm. Esto da lugar a la exclusión mutua de un solo exón que codifica conservadas 56 aminoácidos. La mayoría de los tejidos expresan tanto la PKM1 o PKM2. PKM1 se encuentra en muchos tejidos diferenciados normales, mientras PKM2 se expresa en la mayoría de las células en proliferación, incluido en todas las líneas celulares de cáncer y tumores probados hasta la fecha. Aunque PKM1 y PKM2 son muy similares en aminoácidos secuencia que tienen diferentes propiedades catalíticas y normativos. PKM1 tiene alta actividad enzimática constitutiva. En contraste, PKM2 es mucho menos activa, pero es alostéricamente activado por la corriente arriba fructosa glicolítica metabolito 1,6-bisfosfato (siglas en Inglés: FBP). PKM2 es también única en que, a diferencia de otras isoformas de PK, que puede interactuar con fosfotirosina en tirosina proteínas fosforiladas tales como las que resultan de la estimulación del factor de crecimiento de las células. La interacción de PKM2 con tirosina resultados proteínas fosforiladas en la liberación de FBP que conduce a una menor actividad de la enzima. Actividad PKM2 bajo, en relación con el aumento de la captación de glucosa, facilita la desviación de carbonos de glucosa en las vías anabólicas que se derivan de la glucólisis. PKM2 también es inhibida por la oxidación directa de los un residuo de cisteína (Cys358) como una respuesta adaptativa al aumento de reactivo intracelular especies de oxígeno (siglas en Inglés: ROS). Esta inhibición no se produce en PKM1. En células en cultivo, la sustitución de PKM2 con PKM1 (la isoforma constitutivamente activa) resulta en la producción de lactato reducida y oxígeno mejorada consumo. Una observación adicional de que se ha hecho en las células que expresan PKM2 hay una mayor fosforilación de una histidina del sitio activo (His11) en la fosfoglicerato enzima glicolítica aguas arriba mutasa (siglas en Inglés: PGAM1). His11 fosforilación de PGAM1 aumenta su actividad mutasa. La fosforilación de PGAM1 no se observa en células que expresan PKM1. Resulta que el donante de fosfato para His11 fosforilación de PGAM1 es fosfoenolpiruvato (siglas en Inglés: PEP), que es el sustrato para las quinasas de piruvato. Fosfato de transferencia de PEP a PGAM1 piruvato rendimientos sin concomitante generación de ATP. Esta reacción se produce a concentraciones fisiológicas de PEP y produce piruvato en la ausencia de PKM2 actividad. Por lo tanto, la fosforilación dependiente de PEP-histidina de PGAM1 puede proporcionar una vía glucolítica alternativo que desacopla la producción de ATP a partir de piruvato quinasa mediada normales phosphotransfer de PEP. Esta vía alternativa permite una alta tasa de glucólisis que se necesita para apoyar el metabolismo anabólico observado en muchas células proliferantes.

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El metabolismo energético es responsable del mantener un constante abastecimiento de ATP a todos los diferentes tejidos. Algunos tejidos, como globulos rojos y cerebro, requieren de glucosa para la producción de ATP, por lo tanto, el mantenimiento de los niveles de ATP en todos los tejidos require tambien mantener la disponibilidad de glucosa. De aquí que el propósito de todas las rutas metabólicas es la de mantener los abastecimientos de ATP y glucosa. Estas rutas son: glucólisis, gluconeogénesis, síntesis de acidos grasos, oxidación beta de ácidos grasos, glucogénesis y glucogenólisis.,

El metabolismo energético matiene los abastecimientos de ATP y glucosa de dos formas:1-cuando hay alimentos disponible, por medio de la formación de moléculas de almacenaje (glucógeno, grasas, proteínas)

2- por la recuperación de glucosa y ATP de este almacen cuando es requerido por el organismo.

La necesidad de glucosa o ATP puede constituir una demanda por cantidades masivas e inmediatas de energía o simplemente para mantener los niveles de energía y glucosa entre comidas.

INTEGRANDO LAS RUTAS METABOLICASComo ningún tejido puede sobrevivir metabolicamente sin la interacción con lo demás tejidos, este metabolismo energético es regulado por una extensa cooperación entre los diferentes órganos, pero siempre con esta función central: mantener los niveles adecuados de ATP y glucosa. Los cuatro tipos primordiales de tejidos, cada uno con su función metabólica especializada, son: hígado, músculos, adiposo y cerebro.

ATPLa hidrólisis de ATP es la fuente inmediata de energía para los procesos celulares. La principal fuente de ATP es la cadena de transporte electrónico (CTE), que ocurre en el mitocondrio, y que es alimentado por el ciclo de ácido cítrico (CAC), también conocido como ciclo de Krebs. Como la CTE requiere oxígeno, mucha de la producción de ATP está directamente relacionada con el suministro de oxígeno.

Como no tienen mitocondrio, los glóbulos rojos descansan totalmente en la glucólisis anaeróbica para obtener energía. Los músculos, por su parte, pueden ser forzados a descansar únicamente en la glucólisis anaeróbica cuando el ejercicio extenuante consume más oxígeno que el que puede se dispensado al músculo.

GLUCOSALos metabolitos que se producen de la degradación de glucosa son esenciales para la función del CAC. Para que esta ciclo continue funcionando es necesario mantener a un nivel razonable sus intermediarios. Hay que recordar que estos intermediarios se usan para la síntesis de otros compuestos ajenos al CAC, por ello hay que estar

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constantemente remplazándolos.

Piruvato se obtiene sólo de glucosa o de ciertos amino ácido. Las reacciones que convierten el piruvato en intermediarios del CAC se conocen como reacciones anapleróticas:

Piruvato ------> oxaloacetato Reacción catalizada por carboxilasa de piruvato (carboxilasa dependiente de biotina)

Piruvato ------> malato Racción catalizada por la enzima málica

El resultado de estas reacciones es la síntesis neta de todos los intermediarios del CAC, que son necesarios para remplazar a los intermediarios que son retirados del ciclo para la síntesis de otros compuestos.

Las células que no tienen mitocondrio (globulos rojos) tienen que usar glucosa para producir energía ya que no tienen ciclo de Krebs ni tampoco fosforilación oxidativa. Sin un constante suministro de glucosa estas células moririan. Otros tejidos, como el cerebro, dependen tambien del metabilosmo de glucosa para obtener la energia, sin embargo, el cerebro puede usar fuentes alternas de energía en caso de que la glucosa no esté disponible.

MOLECULAS DE ALMACENAMIENTOLo que pretende el metabolismo energético es el almacenamiento de glucosa y energía. Glucógeno, el polímero ramificado de glucosa que se acumula en el hígado, riñones y músculos, es un abastecedor, a corto plazo, de glucosa.

Por su gran cantidad y en términos de masa los mayores depósitos de glucógeno están en los músculos. Si embargo, los músculos almacenan glucógeno sólo para suplir sus propias necesidades. Como los músculos carecen de la enzima glucosa-6-fosfatasa, no pueden convertir glucógeno (o cualquier otro metabolito) en glucosa. El hígado y los riñones tiene esa actividad enzimática y comparten su depósitos de glucógeno para ayudar a mantener los niveles de glucosa en el cuerpo.

La energía se almacena primordialmente en forma de grasas. Las grasas se almacenan principalmente en el tejido adiposo, practicamente en cantidades ilimitadas. Se

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metabolizan por la oxidación Beta a acetil-CoA y luego, por el CAC, se queman completamente a CO2 para producir ATP.

Las grasas no se pueden usar para producir glucosa porque el acetil-CoA no puede convertirse directamente en los precursores de glucosa sin antes perder sus carbonos.

Las proteínas determinan los elementos estructurales y funcionales de las células, pero también se pueden usar para proveer energía. Las proteínas llevan a cabo un ciclo constante de síntesis y degradación. En tiempos de necesidad, la masa proteínica del cuerpo se puede usar para generar tanto glucosa como energía. Los amino ácidos derivados del desdoblamiento de las proteínas se pueden usar para producir energía o equivalentes de glucosa. Por ello, las proteínas son almacenes tanto de glucosa como de ATP.

ESTADOS METABOLICOS Y SUS SEÑALESConsideremos estos tres estados metabólicos: alimentación, ayuno y estímulo o excitación, y tres principales señales metabólicos: insulina, glucagón y epinefrina.

Alimentación: luego de cada comida los precursores de las moléculas de almacenamiento estan en cantidades abundantes; esto se conoce como estado postpandrial. Algo de este alimento se quema para suplir la energía inmediata, pero, por la acción de la insulina, la mayor cantidad se usa para el almacenamiento de ese alimento en forma de glucógeno, grasas y proteínas para uso posterior.

Ayuno: en este estado, parte de los depósitos de energía son reclamados por el sistema. Según disminuyen los niveles de glucosa, los niveles de insulina decaen y los de glucagón, la hormona que señala bajos niveles de glucosa en la sangre, aumentan. Glucagón promueve la recuperación de energía de todas sus formas de almacenaje.

Estímulo: es el ímpetu de una inmediata necesidad de energía. Como respuesta a esta señal de excitación, la médula adrenal secreta epinefrina a la circulación.

INSULINA Luego de ingerir alimentos los niveles de glucosa aumentan y el páncreas secreta insulina. Como esta señal implica altos niveles de glucosa en la sangre, la insulina promueve la entrada de glucosa en las células sensitivas a insulina. Esta hormona, secretada por las células beta del páncreas, se une a un receptor específico en la superficie de la célula para ejercer su efecto metabólico. A la vez que inhibe las rutas degradativas (degradación de glucógeno, grasas y proteínas), la insulina estimula el proceso de almacenaje: síntesis de glucógeno, grasas y proteínas.

GLUCAGONHormona que es la antítesis de la insulina, es producida por la células alfa del páncreas.

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Señal que indica bajos niveles de glucosa sanguínea, estímula el desdoblamiento de glucagón, grasas y proteínas e inhibe su síntesis.Glucagón aumenta la actividad de una específicas cinasas de proteínas celulares.Estas enzimas son las que usan ATP para fosforilar un residuo de serina, treonina y, ocasionalmente, tirosina de algunas proteínas específicas.

Cuando hay altos niveles de glucagón, unas proteínas específicas se fosforilizan. La fosforilación activa una enzimas específicas que tienen que activarse cuando las reservas de glucosa y energía son bajas y desactiva la enzimas responsables del alamcenamiento de energía.

Glucagón se une a un receptor en la superficie celular. Una vez ocupdo, el receptor, por la intercesión de una proteína de acoplamineto (una proteína G), activa la ciclasa de adenilato. Esta enzima toma ATP y forma AMP cíclico (cAMP) y fosfáto inorgánico, Pi. Al unirse el cAMP a la inactiva cinasa de proteína dependiente de cAMP se libera una subunidad inhibitoria y la enzima se activa. La activa cinasa de proteína comienza catalizar la fosforilación de otras proteínas, algunas de ellas cinasas también. El resultado neto es una gran amplificación de la señal original (cinasas activando cinasas que a su vez activan otras cinasas) y un incremento en la fosforilación de proteínas celulares

La proteina G sirve com un cronómetro. Esta proteína atrapa GTP y, con el GTP unido, puede acoplar el receptor y activar la ciclasa de adenilato. La proteína G hidroliza lentamente el GTP a GDP y Pi; caundo esto ocurre, todo el complejo se desploma y la ciclasa de adenilato se inactiva.

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Cuando decienden los niveles de glucagón la enzima fosfodiesterasa de cAMP destruye el cAMP acumulado y unas específicas fosfatasas de proteína remueven el fosfáto de las fosfoproteínas. Usualmente, estas mismas fosfatasas son reguladas por la fosforilación. [Hay cinasas de fosfatasas (fosforilizan las fosfatasas) y fosfatasas de fosfatasa (desfosforilizan las fosfatasas]

En resúmen: aumento en los niveles de glucagón llevan a un incremento en la fosforilación de proteínas y disminución en los niveles de glucagón a un decenso en la fosforilación de proteínas.

EPINEFRINAHormona producida por la médula adrenal y sistema nervioso simpatético, impulsa a una rápida mobilización de energía y glucosa. Como el glucagón, epinefrina se une a un ceceptor celular específico y activa la ciclasa de adenilato. De aquí que su efecto sea similar al del glucagón: estímula el desdoblamiento de glucagón, grasas y proteínas e inhibe su síntesis.

SEÑALES SECUNDARIASLas señales hormonales primarias sirven como señales extracelulares que son interpretadas por un aparato de transducción de señal que las convierte en señales intracelulares o mensajeros secundarios que, a su vez, "avisan" a enzimas individuales dentro de la célula de lo que ocurre fuera de ésta. Estos mensajeros secundarios se pueden agrupar en cuatro categorías: Señales de alta energía = ATP, citrato, ácidos grasos, NADH, acetil-CoA Señales de baja enrgía = cAMP, AMP, ADP, PiSeñales de alta glucosa = Fructosa-2,6-biP, glucosa-6-P Señales de baja glucosa = cAMP

No todas estas moléculas afectan todas las enzimas y/o las rutas metabólicas, sino que, de tener algún efecto, será en la dirección indicada por el tipo de señal. Por ejemplo, fructosa-2,6-biP es señal de altos niveles de glucosa. Por ello, es de esperar que una alta concentración de fructosa-2,6-biP aumente el metabolismo de glucosa a través de glucólisis, aumente la síntesis de ácidos grasos, y aumente el almacenamiento de glucógeno y proteínas. Sin embargo todo lo que hace la fructosa-2,6-biP es aumentar la actividad de glucólisis (activando la fosfofructocinasa), y disminuir la gluconeogénesis (inhibiendo la fructosa-1,6-bifosfatasa), pero no afecta directamente la actividad de otras enzimas.

GENERALIDADES DEL METABOLISMO

1- LOS NIVELES DE ATP Y GLUCOSA DEBEN SER RAZONABLEMENTE CONSTANTES

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2- SE REQUIRE GLUCOSA PARA METABOLIZAR LAS GRASAS Y PRODUCIR ENERGIALas grasas producen mucho ATP, pero éstas no se pueden metabolizar sin la presencia de carbohidrátos. Glucosa, o los intermediarios del CAC, no pueden sintetizarse a partir de acetil-CoA. La única forma de obtener intermediarios del CAC es de glucosa o de amino ácidos (proteínas). Como los intermediarios del CAC se usan para la generación de otros compuestos, están constantemenmte consumiéndose y tienen que ser contínuamente repuestos para mantener corriendo el ciclo. Si hay suficiente glucosa (o glucógeno), los intermediarios del CAC oxaloacetato y malato se pueden producir direactamente de piruvato (reacciones anapleróticas). Pero si no hay suficiente glucosa, los derivados del CAC deben obtenerse de la degradación de amino ácidos (proteínas). Por lo tanto, sin glucosa no hay catabolismo de grasas para producir energía.

3- GLUCOSA NO SE SINTETIZA PARTIENDO DE GRASASEl producto final del metabolismo de grasas es acetil-CoA, y éste no se puede usar para generar glucosa porque para ello hace falta oxaloacetato, que sólo se puede producir a partir de acetil-CoA por el CAC con oxaloacetato.Si no hay glucosa de la dieta ésta se obtiene de las proteínas y del glicerol de la degradación de triacilgliceroles.

4- SINTESIS Y DEGRADACION NO PUEDEN OCURRIR SIMULTANEAMENTE

5- BAJOS NIVELES DE ENERGIA ACTIVAN LA GLUCOLISIS Y LA LIPOLISISEl CAC acoplado a la fosforilación oxidativa mitocondrial es la forma primaria de producir ATP. El acetil-CoA destinado al CAC se puede obtener del metabolismo de glucosa (glucólisis) o por la degradación de grasas (oxidación beta). Por lo tanto, bajos niveles de energía mobilizan los depósitos de glucógeno y lípidos.

6- BAJOS NIVELES DE GLUCOSA ACTIVAN LA GLUCONEOGENESIS Y LA DEGRADACION DE PROTEINASPara mantener los nivéles sanguíneos de glucosa hay que degradar glucógeno o sintetizar glucosa a partir de piruvato (gluconeogénesis). El glucógeno se almacena en el hígado y los músculos. La gluconeogénesis ocurre primordialmente en el hígado y los riñones. Si los niveles de glucosa sanguíneo son bajos, el hígado y los riñones suplen gucosa a la sangre por glucogenólisis y por gluconeogénesis. El glucógeno tiene diferentes funciones en diferentes tejidos. En hígado y riñones se degrada para suplir glucosa al resto del cuerpo o se puede usar para energía. En los músculos el glucógeno sólo se usa localmente para generar energía via glucólisis. Los músculos esquelatales no producen glucosa a partir de glucógeno porque carecen de la enzima glucosa-6- fosfatasa.

7- LA FOSFORILACION DE PROTEINAS COMO RESPUESTA AL AUMENTO EN LOS NIVELES DE cAMP ACTIVAN ENZIMAS QUE MANTIENEN LOS NIVELES DE GLUCOSA Y RECUPERAN

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ENERGIA E INACTIVAN LA ENZIMAS QUE ALMACENAN GLUCOSA, GRASAS Y PROTEINAS.Bajos niveles de energía y glucosa están asociados al incremento en la actividad de cinasas de proteínas dependiantes de cAMP y a un aumento en la fosforilación de proteínas.

La fosforilación -desfosforilación en los residuos de serina o treonina es uno de los medios promordiales para controlar la actividad enzimática. La fosforilación de proteínas es una reacción dependiente de ATP y esta catalizada por numerosas cinasas:

Proteína-OH + ATP -----> Proteína-O-P + ADP

Esta modificación no es directamente reversible, pero el grupo fosfáto se puede remover de la proteína por la acción de una fosfatasa.

Proteína-O-P + ADP -----> Proteína-OH + Pi

La fosforilación activa algunas proteínas y desactiva otras. La actual fosforilación de una proteína regulada casi siempre está catalizada por una cinasa de proteína que es específica para sólo una o sólo unas pocas proteínas. Por otro lado, las mismas cinasas son comunmente reguladas por mecanismo de fosforilación-desfosforilación.

En el metabolismo energético lo que inicia todo el proceso de fosforilación es la cinasa de proteína dependiente de cAMP. Esta enzima es activada por un aumento en los niveles de cAMP, un mensajero secundario de baja energía y bajos niveles de glucosa. La activación de la cinasa de proteína dependiente de cAMP es la que lleva a un aumento en la fosforilación de proteínas.

Como regla general, las enzimas requeridas sólo durante condiciones de baja energía y baja glucosa se activan por fosforilación y las enzimas requeridas para el proceso contrario (condiciones de alta energía y alta glucosa) se desactivan por fosforilación.

Ejemplo : la fosforilación de fosforilasa de glucógeno activa la enzima, que es la responsable de degradar glucógeno a glucosa-1-P. La degradación de glucógeno en hígado y músculos es requerida bajo condiciones de baja glucosa o baja energía, condiciones asociadas con un aumento en la fosforilación de proteínas. Como contraste, la enzima responsable de la síntesis glucógeno y que debe estar inactiva bajo condiciones de bajos niveles de glucosa, la sintasa de glucógeno, es inactivada por fosforilación.

Ahora bien, la fosforilación para activar o inactivar enzimas tambien depende del tejido en el que esta ocurriendo la ruta metabólica. Por ejemplo, en el hígado cAMP activa gluconeogénesis pero en el músculo activa glucólisis.

Veamos el proceso desde el punto de vista de la fosfofructocinasa-2 (PFK-2), la enzima

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que cataliza la síntesis de fructosa-2,6-bifosfáto a partir de fructosa-6-fosfáto:

Fructosa-6-P --(PFK-2)--> Fructosa-2,6-biP.

La reacción inversa está catalizada por fructosa bifosfatasa-2 (FBPasa-2):

Fructosa-2,6-biP --(FBPasa-2)--> Fructosa-6-biP.

La actividad enzimática de la PFK-2 y la FBPasa-2 está localizada en diferentes dominios de una misma proteína (proteína bifuncional).

Alta conecentración de Fructosa-2,6-biP estimula glucólisis por la activación alostérica de fosfofructocinasa-1(PFK-1) que es la enzima que cataliza la reacción glucolítica:

Fructosa-6-P --(PFK-1)--> Fructosa-1,6-biP.

La reacción inversa está catalizada por fructosabifosfatasa-1 (FBPasa-1):

Fructosa-1,6-biP --(FBPasa-1)--> Fructosa-6-P.

Baja concentración de Fructosa-2,6-biP estimula gluconeogénesis por la activación alostérica de fructosabifosfatasa-1 (FBPasa-1) que es la enzima que cataliza la reacción gluconeogénica.

En el hígado, si los niveles de cAMP son altos entonces ocurre la fosforilación de PFK-2 para desactivarla y la desfosforilación de FBPasa-2, para activarla. El resultado neto es la diminución de los niveles de fructosa-2,6-biP, lo que hace que la glucólisis se desactive y se dé la gluconeogénesis.

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En el músculo, si los niveles de cAMP son altos entonces ocurre la fosforilación de PFK-2 para activarla y la desfosforilación de FBPasa-2, para desactivarla. El resultado neto es un aumento de los niveles de fructosa-2,6-biP, lo que hace que la glucólisis se active (En los músculos no se dá la gluconeogénesis).

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MOVIMIENTOS METABOLICOS DE GLUCOGENO

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GRASASProveen una forma de almacenamiento de energía (ATP) a largo plazo.

Hígado = síntesis de grasas para exportar a otros tejidos.

Músculo = en receso prefiere ácidos grasos como fuente de energía. Glucosa es la fuente de energía inmediata.

Tejido Adiposo = principal depósito de grasas. Una lipasa sensitiva a hormona mobiliza los triacilgliceroles (triglicéridos) y los hidroliza a ácidos grasos libres y glicerol.

Cerebro = no usa las grasas como fuente energía, pero en caso de inanición usa los cuerpos cetónicos como combustible.

MOVIMIENTOS METABOLICOS DE LAS GRASAS

METABOLISMO DE GRASAS

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PROTEINASReserva a largo plazo de glucosa y energía. Tambien son importantes componentes estructurales de las células. Uso prolongado de proteínas para generar energía y glucosa merman la masa muscular.

Hígado = depósito menor de proteínas pero ayuda al músculo a metabolizar las proteínas.

Músculo = principal depósito de proteínas para las necesidades metabólicas.

Tejido Adiposo = no es un depósito significativo de proteínas.

Cerebro = no es un depósito significativo de proteínas.

MOVIMIENTO METABOLICO DE PROTEINAS

METABOLISMO DE PROTEINAS

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Las proteínas no son únicamente un embalse para el almacenamiento de energía y glucosa, sino que son componentes estructurales esenciales y funcionales de las células. No hay una degradación rampante y no específica de proteínas: el proceso es selectivo. Algunas proteínas se degradan rápidamente aún bajo condiciones normales. Este tipo de sistema de síntesis-degradación se usa como un mecanismo para controlar las rutas metabólicas que usan las proteínas como enzimas. El sistema cíclico de síntesis-degradación no provee de una cantidad significativa de amino ácidos para atender las demandas metabólicas; las proteínas se degradan para proveer para estas necesidades sólo como último recurso.

El cuerpo tiene que generar una fuente de equivalentes de glucosa para su uso. Los equivalentes de glucosa son esenciales. Las grasas no proveen equivalentes de glucosa. Cuando hay una ingestión limitada de glucosa (ayuno) o una capacidad limitada para utilizarla (diabetes), las proteínas se degradan para proveer ese esencial abastecimiento de glucosa.

Cada amino ácido tiene su propia ruta degradativa. Algunos se degradan a piruvato o a algún intermediario del CAC, y se conocen como amino ácidos glucogénicos. De éstos es que se obtiene glucosa cuando no está disponible.Dos de los amino ácidos (Leucina y Licina) son

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cetogénicos: se degradan sólo a acetil-CoA. Estos no se usan para la generación de glucosa. Algunos amino ácidos son tanto glucogénicos como cetogénicos.

Las proteínas se pueden degradar a amino ácidos no-esenciales los cuales se degradan para suplir amino ácidos esenciales para la síntesis de proteínas. Esto ocurre en casos de deficiencia de amino ácidos esenciales en la dieta. Este proceso lleva a una gran degradación de proteínas y a una sobreabundancia de amino ácidos no-esenciales y sus metabolitos (balance negativo de nitrógeno). El exceso de aminacidos debe degradarse; el nitrógeno liberado se elimina como amoniaco y urea.

La localización primaria de depósitos de proteínas metabólicamente útiles son los músculos. Mientras haya suficiente glucosa las proteínas no son degradadas. No obstante, normalmente las proteínas están en un constante proceso balanceado de síntesis y degradación (balance de nitrógeno = 0).

CICLOS INTERORGANOS

Ciclo de Cori = músculos usan glucosa proveniente del hígado para hacer lactato (condiciones anaeróbicas). El hígado usa el lactato de los músculos para hacer glucosa.

Ciclo de Alanina = hígado toma esqueletos de carbono y deshechos de nitrógeno del músculo (alanina), dispone del nitrógeno (ciclo de urea) y recicla el carbono en glucosa.

Cuerpos Cetónicos = acetoacetato y B-hidroxibutirato. Se forman en el hígado (de la oxidación beta) para liberar CoA. Se metabolizan en otros tejidos como fuente de energía. El cerebro, bajo condiciones de inanición o diabetes, induce la enzimas a uasarlas como fuentes de energía.21.- Gluconeogénesis

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Biosíntesis de glucosa: Precursores y reacciones.

Algunos tejidos animales pueden sintetizar glucosa, según una ruta anabólica llamada gluconeogénesis, a partir de ciertos precursores, metabolitos intermediarios.

Considerar con detenimiento las cuatro reacciones irreversibles de esta ruta; el resto son las mismas 7 reacciones reversibles estudiadas en la glucolisis.

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La gluconeogénesis se ve favorecida cuando abundan las moléculas oxidables, a partir de las cuales se puede iniciar la síntesis de glucosa (piruvato, oxalacetato, etc.) y la energía necesaria (ATP, NADH).

Ciclos fútiles y regulación de la gluconeogénesis

Los ciclos de sustrato, sirven para amplificar las señales metabólicas y para producir calor. Inicialmente se denominaban ciclos fútiles, pues, si actúan sin más funciones, aparentan conseguir simplemente la hidrólisis de ATP.

LA REGULACIÓN DE LA GLUCONEOGÉNESIS se realiza mediante:

- el nivel de algunos metabolitos que actúan sobre la piruvato carboxilasa y la Fructosa-2, 6-bisfosfatasa

El AMP y la F-2,6-BP son los metabolitos que regulan conjuntamente la gluconeogénesis y la glucolisis, actuando sobre la Fructosa-2, 6-bisfosfatasa y de la PFK1.

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- por la acción de algunas hormonas que activan la fosforilación (adrenalina, glucagon) o la defosforilación (insulina) de la enzima bifuncional: PFK2 es activa en la forma defosforilada y F-2,6-BPasa es activa en la forma fosforilada.

Ciclo de Cori

El músculo obtiene ATP a partir de la glucolisis. Cuando las condiciones del ejercicio son anaeróbicas la glucosa se degrada a lactato. El lactato es exportado a la circulación y es captado por el hígado. El hígado sintetiza glucosa de nuevo a partir de lactato por la ruta gluconeogénica.

Estas dos vías metabólicas que permiten el acoplamiento de la función de dos tejidos es lo que se conoce como el ciclo de Cori. El coste energético es de 4 enlaces P / cada glucosa que recorre ambas vías glicolítica-gluconeogénica.

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Una reacción exergónica es una reacción química donde la variación de la energía libre de Gibbs es negativa.[1] Esto nos indica la dirección que la reacción seguirá. A temperatura y presión constantes una reacción exergónica se define con la condición:

Que describe una reacción química que libera energía en forma de calor, luz, etc. Las reacciones exergónicas son una forma de procesos exergónicos en general o procesos espontáneos y son lo contrario de las reacciones endergónicas. Se dijo que las reacciones exergónicas transcurren espontáneamente pero esto no significa que la reacción transcurrirá sin ninguna limitación o problema. Por ejemplo la velocidad de reacción entre hidrógeno y oxigeno es muy lenta y no se observa en ausencia de un catalizador adecuado.