GLOMERULONEFRITA PRIMARĂ LA COPII: ?· Clinica Nefrologie a Departamentului Pediatrie a USMF...

download GLOMERULONEFRITA PRIMARĂ LA COPII: ?· Clinica Nefrologie a Departamentului Pediatrie a USMF „Nicolae…

of 52

  • date post

    11-Jun-2018
  • Category

    Documents

  • view

    212
  • download

    0

Embed Size (px)

Transcript of GLOMERULONEFRITA PRIMARĂ LA COPII: ?· Clinica Nefrologie a Departamentului Pediatrie a USMF...

  • MINISTERUL SNTII AL REPUBLICII MOLDOVA IP UNIVERSITATEA DE STAT DE MEDICIN I FARMACIE NICOLAE TESTEMIANU

    Cu titlu de manuscris CZU: 616.611.-002-053.2

    CIUNTU ANGELA

    GLOMERULONEFRITA PRIMAR LA COPII:

    MECANISME ETIOPATOGENICE, CLINICA, PROGNOSTIC

    322.01 PEDIATRIE I NEONATOLOGIE

    Autoreferatul tezei de doctor habilitat n tiine medicale

    Chiinu, 2017

  • 3

    REPERELE CONCEPTUALE ALE CERCETRII Actualitatea temei. Problema afeciunilor renourinare la copii a depit cu mult limitele de mod general, astfel c n virtutea semnificaiei sociale, ea constituie n planul practico-tiinific un subiect ce se afl n continue dezbatere, fiind i unul dintre cele mai complicate compartimente ale pediatriei. Conform datelor North American Pediatric Renal Transplant Cooperative Study (NAPRTCS) incidena glomerulonefritei (GN) la copii este n continu cretere, constituind o pondere de 14,0% [26]. Cercetrile efectuate la nivel global au raportat, c glomerulonefrita cronic (GNC) evolueaz n 30-60% n boal renal cronic (BRC) [5, 32, 36]. Dup datele registrului ESPN/ERA-EDTA BRC terminal cauzat de GN n Europa constitue 15%, [15], n Japonia 22%[16], Australia i Noua Zeeland dup datele registrului Dialysis and Transplant (ANZDATA) 29% [22], Registrul UK 18% [20], Registrul Italian 5% [6], Registrul Belgian 7% [23]. Studiul PodoNet Consortium efectuat pe un lot de 1655 copii din 67 centre nefrologice din 21 ri a demonstrat c GN ca factor cauzal al BRC constitue 5 29 % n cazul BRC terminale, dintre care 64 % copii au prezentat sindrom nefrotic steroid rezistent (SNSR) n primii 5 ani de via, 6% sindrom nefrotic congenital, iar 17 % copii au avut i modificri extrarenale. Astfel, cea mai frecvent cauz a SNSR este glomeruloscleroza focal segmentar (GSFS) 56%, SN cu schimbri minimale n glomerule (SNSM) 21% i glomerulonefrita mezangioproliferativ (GNMzP) 12% [30]. Descrierea situaiei n domeniul de cercetare i indentificarea problemelor de cercetare. Prevalena nalt a glomerulonefritei ca factor cauzal ale BRC la copii, tendina spre recidivare, asocierea complicaiilor grave, dificultile de diagnostic, lipsa metodelor selective optimale i inofensive de tratament i/sau profilaxie constituie una din multiplele probleme actuale ale nefrologiei clinice contemporane [33]. n ultimele decenii majoritatea cercettorilor au raportat, c rezultatele tratamentului pe termen lung al pacienilor cu GN, rmne incert, multe din problemele practice rmn n dezbatere, n special referitor la dereglrile homeostaziei i rolul ei n evoluia bolii [28, 29]. Cercetrile sporadice, informaiile contradictorii ne-au determinat s efectum un studiu multimodal n GN la copii. n pofida progresului obinut n stabilirea mecanismelor patofiziologice ale GN rmn discutabile problemele de etiopatogenie, factorii de risc, activitatea procesului inflamator, msurile de profilaxie a complicaiilor. Este demonstrat c 50% din recidive sunt declanate de infecii virale ale tractului respirator superior, ca rezultat al eliberrii de citokine [24, 31], iar infeciile tractului urinar (ITU), diareea, peritonita reprezint triggere a recderilor n sindromul nefrotic (SN) la copii [24]. Exist cercetri cu referire la rolul ITU n recidiva SN, precum i cauz a rspunsului slab la terapia cu steroizi [4]. Printre factorii de risc implicai n progresia BRC terminale s-a raportat proteinuria, vrsta mic la debutul bolii, insuficiena renal acut, scleroza focal extins prezent la biopsia renal. Factori de prognostic pe termen lung n sindromul

  • 4

    nefrotic idiopatic (SNI) are drept cauz prezena infeciilor intercurente i rspunsul la tratamentul cu steroizi [17, 27]. Cercetrile efectuate de Studiul Internaional al Bolilor Renale la Copii (ISKDC) au artat c 70%, 44% i 7% de copiii cu GSFS, GNMzP i SNSM au demonstrat rezisten primar la steroizi [18]. Studiile recente relev la rolul diferitor factori (humorali i celulari) asupra proceselor de fibrogenez [8, 13]. Citokinele i factorii de cretere sunt mediatori, care n coroborare cu ali markeri, prin mecanisme paracrine i autocrine contribuie la progresarea leziunilor renale n GN [7, 14, 21]. Progresarea GN este determinat nu numai de mecanismele imune, dar i de cele neimune, dereglri ale homeostaziei, metabolismului, a cascadei de coagulare, etc., care contribuie la evoluia trenant a GN, la asocierea complicaiilor, n special, a BRC [7]. Exist studii sporadice privind corelaiile clinico-patologice i biochimice ale GN la copii [25, 34, 35]. Statisticele contemporane atest, c n GN la copil sunt departe de a fi soluionate problemele de diagnostic complex al modificrilor homeostaziei, a gravitii, activitii procesului inflamator, de profilaxie a complicaiilor, etc. n prezent nu exist studii complexe ce ar permite elaborarea unui algoritm de diagnostic precoce pentru estimarea factorilor de risc nespecifici, markerilor fibrozei renale, progresrii GN, ct i aprecierea rolului lor n evoluia GN n dependen de activitatea procesului patologic, de prognozare imediat i la distan. Scopul studiului: Evaluarea mecanismelor etiopatogenice prin estimarea particularitilor fiziopatologice, clinico-evolutive, de progresare a diferitor variante ale glomerulonefritei pentru optimizarea diagnosticului clinic, prognosticului, i elaborarea algoritmelor difereniate de diagnostic, tratament, profilaxie, reducerea recidivelor i riscului dezvoltrii bolii renale cronice.

    Obiectivele studiului: 1. Studierea particularitilor clinico-evolutive, factorilor de risc a diferitor variante ale glomerulonefritei primare la copii. 2. Estimarea nivelului moleculelor de semnalizare celular (IL-1, IL-6, IL-8, TNF-, MCP-1, MIP-, SDF-1, CD-40) i a rolului lor n patogenia glomerulonefritei la copii. 3. Stabilirea suportului markerilor biochimici de progresare a nefrosclerozei (VEGF, PDGF-BB, CTGF, FGF-) n glomerulonefrit la copii. 4. Evaluarea rolului stresului oxidativ i a sistemului antioxidant n fiziopatologia glomerulonefritei la copii. 5. Aprecierea informativitii diagnostice a enzimelor plasmatice, proteolitice, lizozomale n fiziopatologia glomerulonefritei la copii. 6. Studiul modificrilor histopatologice i corelarea cu modificrile clinico-paraclinice, biochimice i determinarea variabilelor de prognostic nefavorabil precoce i riscului dezvoltrii bolii renale cronice la copii cu glomerulonefrit. 7. Elaborarea schemei patogenice de lucru ale glomerulonefritei la copii n funcie de evoluia clinico - paraclinic, factorii de risc, modificrile biochimice i histologice.

  • 5

    8. Elaborarea algoritmului de diagnostic, tratament difereniat n aprecierea evoluiei, variabilelor de risc ale injuriei cronice renale n glomerulonefrit la copii. Metodologia cercetrii tiinifice. Studiul retrospectiv-prospectiv a fost realizat n Clinica Nefrologie a Departamentului Pediatrie a USMF Nicolae Testemianu pe un lot de 289 copii cu GN primar. Au fost utilizate: metoda de anchetare, metode clinice, paraclinice, ct i special selectate (interleukine, chemokine, factori de cretere, metode de apreciere a sistemului pro-antioxidant i a sistemelor enzimatice n snge i urin) i metode morfologice. Rezultatele obinute au fost supuse analizei statistice cu aplicarea programelor Statistica 7.0 i Excel i prezentate prin procedee tabelare i grafice. Noutatea i originalitatea tiinific a rezultatelor obinute. A fost realizat un studiu complex clinico-paraclinic, prospectiv cu estimri biochimice, histologice la copii cu diferite variante ale GN n dinamica maladiei cu scopul elucidrii mecanismelor etiopatogenice prin estimarea particularitilor clinico-evolutive, de progresare ale diferitor variante ale maladiei. Studiul dat a furnizat noi dovezi suplimentare n principalele verigi patogenice ale GN i influena lor asupra etapelor clinico-evolutive ale GN. Studiul complex efectuat a relevat particularitile clinico-evolutive ale glomerulonefritei primare (GNP) la copii. n premier n Republica Moldova au fost apreciai biomarkerii serici i urinari n dependen de varianta clinic a maladiei. A fost confirmat rolul chemokinelor (MCP-1, MIP-) i citokinelor inflamatorii (IL-1, IL-6, IL-8, TNF-) markeri senzitivi ai rspunsului imun, severitii, activitii procesului patologic renal. A fost demonstrat importana diagnostic a markerilor injuriei tubulo-interstiiale glutation S-transferaza (GST) i a fibrozei renale (CTGF, FGF-, VEGF, PDGF-BB) la pacienii cu GN n detectarea precoce a BRC. A fost demonstrat rolul biomarkerilor stresului oxidativ (PPOA, AGE, isoprostanul-8, activitatea antioxidant total, glutation peroxidaza, tiolii) n progresia GN. S-a confirmat rolul factorilor nespecifici ai homeostazei enzimatice n serul sangvin i urin n patogenia, diagnosticul, tratamentul complicaiilor GNP la copii. S-a elaborat un program sigur i accesibil de explorri clinico-biochimice, histologice prin care s-a facilitat diagnosticul precoce i diferenial al GNP la copii. Au fost elucidate paralele clinico-evolutive ale diferitor variante ale GN n dependen de stadiu, activitatea procesului patologic n rinichi. S-a stabilit cel mai informativ spectru de enzime n serul sangvin i urin n diagnosticul diferenial i evaluarea complicaiilor GN la copii. De asemenea, originalitatea tiinific const n gsirea unor corelaii ntre valorile serice i urinare i specificul manifestrilor clinice, paraclinice, histologice la copii cu GN. Analiza matematic a factorilor de risc n baza calculelor integrative individualizate a permis aprecierea variabilelor responsabile de probabilitatea maladiei. S-au adus dovezi coerente i originale privind aspectele patogenice ale leziunilor renale, rolul moleculelor de semnalizare celular, factorilor de cretere n susinerea proceselor de njurie renal i a biomarkerilor leziunii renale.